File

UIC I
Génétique - Cours 3
LA STRUCTURE ET
LA FONCTION DES GENES
11
I - LE GENE
A/ UNITE DE STRUCTURE DU MATERIEL GENETIQUE
 GENE = un segment de chromosome,
delimité précis,
continu (indivisible),
qui occupe une position fixe,
nommé locus*
et détermine un caractère
--------------------------* Pluriel = loci
GENE X
CARACTER
locus
X
Chromosome
2
Poliallelie
U.M.F IAŞI
1/ GENES ALLELES
POLIALLELIE
GENE
un gène (A) → plusieurs mutations
→ des allèles multiples (A1, A2, A3…),
avec effets phénotypiques (N ou An)
Cromozom
sur même caractère.
PROTEINE
mutation 1
CARACTERE
Locusul ABO :
alele A1, A2, B şi O
mutation 2
La couleur des yeux
(yeux noirs)
Gènes allèles
M1
Variante / allèle
normal
Des yeux bleus
 un gene normal peut
souffrir une mutation qui
produit une variante du
gène → allèle.
 ALLELE - forme alternative
du gène.
- occupe le même locus,
- produit le même caractère
M2
Variante / allèle
anormal
ALBINISME
OCULAIRE
3
U.M.F IAŞI
1/ GENES ALLELES
POLIALLELIE
 Un caractère (phénotype) est determiné
par une paire de gènes allèles (génotype)
située à la même position (locus) sur les
chromosomes homologues.
 Les gènes allèles ségreguent en méiose:
 Les gamétes (haploïdes) sont “pures
génétiques” (possèdent un seul allèle);
 Les gènes allèles situés sur une paire
des de chrs. homologues (ex., Dd)
ségreguent (en méiose)
indépendement des gènes allèles
situés sur autre paire (ex., Mm) →
gamètes avec des combinaisons
géniques differentes.
4
2/ HOMOZYGOTE. HETEROZYGOTE. HEMIZYGOTE
 Les gènes allèles (N ou A), qui occupent un loci homologues,
peuvent être:
 identiques (NN ou AA) → HOMOZYGOTE
 différents (Na ou An) → HETEROZYGOTE
( A1A2 ) → HETEROZYGOTE COMPOSE
 Chez homme XY un gène “autosomale” situé sur chrs X n’a pas un équivalent sur
chrs Y → HEMIZYGOTE (XaY)
5
3/ DOMINANTE. RECESSIVE. CODOMINANTE
• Chez hétérozygotes, les gènes allèles
différents peuvent avoir des
manifestations phénotypiques
différentes.
• Le gène et le caractère qui se
Génotype→Phénotype
manifestent chez hétérozygotes sont
A1A1 → A1
nommés dominants.
A1A2 → A1
Na → caractère N
Ex., les genes
A1 o → A1
An → caractère A
ABO
B B →B
• Le gène (a ou n) qui NE se manifeste[(A1>A2)=B]>0
B o → B
pas chez hétérozygotes est nommé
récessif;
A1B → A1B
il est exprimé seulement chez
A2B → A2B
homozygotes (aa ou nn).
• Si les deux gènes allèles se manifestent
dans phénotypique chez hétérozygotes
→ codominants
6
 Le GENE = un ensemble linéaire des séquences nucléotidiques de
l’ADN nécessaire pour générer un produit fonctionnel : un
polypeptide ou une molécule d’ARN
 Le gène est une unité de transcription.
 Les gènes:
 segments d’ADN,
 Délimitations imprécises
 divisibles = structure discontinue
 Qui occupent un locus distinct
7
B/ LA STRUCTURE DU GENE
 présente une région centrale, transcrite intégralement dans le transcrit
primaire, nommée "cadre de lecture" de l’information génétique →
nécessaire pour la synthèse de la protéine;
 flanquée par deux parties latérales, qui ne sont pas transcrites, avec
un rôle de régulateur
8
U.M.F IAŞI
Site
d’initiation
transcription
LA REGION CENTRALE
 est transcrite intégralement
dans le transcrit primaire;
 une alternance des
séquences codantes = exons
et non codantes = introns
 débute par:
- le site d’initialisation de la
transcription et
- la region non traduite
5’UTR qui contient le codon
d’initialisation ATG
codon
initiateur
9
C/ LA REGION CENTRALE DU GENE
Les EXONS
 Des séquences presentes dans
le transcrit primaire et gardées
dans l’ARNm mature.
 Des régions codantes pour des
parties de la protéine →
domaines.
10
C/ LA REGION CENTRALE DU GENE
LES INTRONS
 Des séquences non codantes
 Sont présents dans le transcrit
primaire mais après sont
decoupés précisement et
eliminés de la structure d’ARNm
mature, formé par le
raccordement des exons
(“épissage”)
 Débutent avec 5’ GT et finissent
avec AG 3’ – des signaux pour
l’épissage.
11
C/ LA REGION CENTRALE DU GENE
 La région centrale se finit avec la
séquence 3’UTR non codante qui
contient:
 Un codon stop (TAA; TAG,
TGA)
 Le site de terminaison de la
transcription (AATAAA)
 Le site de polyadénylation – le
lieu du détachement de la
molécule d’ARNm synthetisée
a qui est ajoutée à un segment
polyadénylique (rôle de stabilité
et de transport d’ARNm
jusqu’au cytoplasme)
12
C/ LA REGION LATERALES
 Flanquent la
région centrale
 Ils sont non
transcrits
 Rôle de réglage
de la
transcription
13
C/ LA REGION LATERALES
la région laterale 5'
 3 sites:
 PROMOTEUR
 Le site de spécificité tissulaire
 Le site de la modulation de
l’activité génique
 Elle assure:
– Le début de la transcription
(fixe l’ARN polymerase dans
le complexe de transcription)
– Le réglage de certains gènes
dans certains tissus (la
spécificité tissulaire), dans
certaines étapes du
développement (la spécificité
temporale)
– La réglage de l’intensité de la
transcription
14
C/ LA REGION LATERALE 3’
 est située en aval du cadre de lecture du gène.
 Contient une séquence non transcrite, imprécise delimitée,
 Possible rôle structurel et fonctionnel.
15
II - LA FONCTION DU GENE
• La relation “un gène → un caractère”
UN GENE
UN CARACTERE PHENOTYPIQUE
MALADIE
LA FONCTION GENIQUE
• Des exception :
– La polygénie;
– La pléiotropie;
– Les intéractions géniques;
– L’hétérogéité génétique
161
A/ LA POLYGENIE
• quelques caractères sont déterminés par l’action conjuguée de
plusieures paires du gènes allèles, car occupent des loci
différents;
• Chaque paire de gènes a des effets quantitatifs petits
PLUSIEURS
GENES
UN CARACTERE
PHENOTYPIQUE
• La déviation de la règle “un gene → un caractère" est apparent
parce que chaque gène détermine une partie du caractère
17
A/ LA POLYGENIE
• La distribution du caractère dans la population a l’aspect d’un cloche
de Gauss (une distribution continue)
• Les gènes impliqués s’actionnent indépendement, mais leur
expression est influencée par l’environemment → des caractères
multifactoriels normaux (la taille, la tension artérielle, la couleur de la
peau, l’intelligence) ou anormaux (les maladies communes des
adultes, les malformations congénitales isolées, le cancer)
18
A/ LA POLYGENIE
70
80
90
100 110
120 130 140 150 160
La distribution des valeurs normales de la tension arterielle
systolique dans une population
19
B/ LA PLEIOTROPIE
• Des effects phénotypiques multiples determinés par un seul gène
mutant (dominant) ou une paire de gènes mutants (récessifs);
• Deux types:
– La pleiotropie relationnelle
– La pleiotropie non relationnelle
20
B/ LA PLEIOTROPIE
Relationnelle
• Une corrélation pathogénique entre la mutation génique ↔ des
effets phénotypiques
– exemples:
• Le syndrome de Marfan,
• osteogenesis imperfecta,
• La fibrose cystique
• L’albinisme
21
• Le syndrome de Marfan
•
•
•
•
Incidence – 1/10.000 des nouveaux-nés
Type de transmission – dominante autosomale
Génétique – la mutation du gène de la fibriline
Pathogénie – la fibriline anormale → anomalies du tissu conjonctif
du système ostéoarticulaire, des parois vasculaires et des yeux.
• Diagnostique clinique – des signes:
– occulaires – la myopie, l’ectopie cristalinienne;
– squelettiques – des membres longs et filiformes
(dolicosténomelie) des déformations sternales (pectus
excavatum, carinatum) la scoliose, des doigts longs et filiformes
(arachnodactylie) et hypermobilitée articulaire (des luxations
fréquentes);
– cardio-vasculaires –le prolapse de valve mitrale (la régurgitation
du sang dans l’auricule gauche) et des dilatations de la paroi
aortique (des anévrismes) → la mort par hémorragie thoracique.
22
B/ LA PLEIOTROPIE
Non Relationnelle
• Il n’y a pas une corrélation pathogénique mutation génique ↔ des
effets phénotypiques
– exemple:
• Le syndrome Moon - Bardet – Biedl:
– polidactylie
– obésité,
– surdité,
– hypogonadisme,
– rétinite pigmentaire
– retard mental
23
III - LES INTERACTIONS GENIQUES
A/ Intéractions alléliques
B/ Intéractions non-alléliques
C/ Intéractions avec l’environemment
24
A/ Intéractions alléliques
• Dominance-récessivité.
– A1>0 ou B > 0
A1 > 0
Génotype
Phénotype
Antigène
Anticorps
Groupe
sangui
n
A1A1
A10
A1
β et anti-H
A1
00
H
α et β
0
25
A/ Intéractions alléliques
• Codominance.
– A1 = B
A1 = B
Génotyp
e
Phénotype
Antigène
Anticorps
Groupe sanguin
A1A1
A1
β et anti-H
A1
A1B
A1 et B
anti-H
A1B
BB
B
α et anti-H
B
26
B/ Intéractions non-alléliques
• épistasie.
– L’expression phénotypique d’une paire de gènes allèles peut
être influencée par l’action des autres paires de gènes allèles,
qui occupent des loci differents
C/ Intéractions avec l’environemment
• Le changement de l’action d’un gène par les facteurs de
l’environemment.
– L’expressivité variable
– La pénétrance incomplète
27
C/ Intéractions avec l’environemment
• L’expréssivité variable
– La manifestation différente de la même maladie aux malades de
la même famille ou à des familles différentes;
– L’expressivité variable peut intéresser:
• Le spectre des signes cliniques,
• La séverité de la maladie,
• L’âge du début de la maladie
28
PENETRANCE INCOMPLETE
•
•
Pénétrance - notion quantitative valable en maladies dominantes
Le rapport multiplié par 100 entre le numéro de malades et le numero de gens qui
portent le gène mutant A
•
Pénétrance - complète → tous les hétérozygotes = malades → p = 1; ex.
achondroplasie
Pénétrance – incomplète → quelque hétérozygotes = sains → p < 1
– Exemples :
• exostosis multipla → p = 60%,
• otosclérose → p = 50%,
• rétinoblastome → p= 80%
• osteogenesis imperfecta → p = 90%.
•
B
p=
 100
AA + An
III.1
L’HETEROGENITE GENETIQUE
• Des phénotypes identiques (ressemblent) ← mutations géniques
differentes
• Types:
– L’hétérogenité de locus ou non allélique,
– L’hétérogenité allélique
– L’hétérogenité clinique;
30
Maladie
L’HETEROGENITE
GENETIQUE
L’hétérogénéité de locus
Des phénotypes identiques
(ressemblent) ← des
mutations differentes dans
génes différents
Des caractéristiques cliniques
Loci
Rétinite pigmentaire
Rétinopatie progressive avec cécité
20 loci
Osteogenesis
imperfecta
Des
fractures
osseuses
traumatismes minores, surdité
7, 17
La maladie CharcotMarie-Tooth
Neuropatie périphérique
1, 5, 8,
11, 17,
X
La
Alzheimer
Démence senile progressive
1,
14,
19, 21
Des tumeurs malignes derives des
melanocites
1, 9
L’hemofilie
Des troubles de coagulation, des
hemorragie massives externes, internes
et intraarticulaires
X
Le cancer colorectal
nonpoliposique
hereditaire
Cancer colorectal avec transmission
dominant autosomale
2p, 2q,
3, 7
Cancer du sein
Cancer du sein/ovarienne avec debut
precoce
13, 17
La
tubereuse
sclerose
Des crises epileptiques, angiofibromes
faciales, des taches hypopigmentes
tegumentaires, retard mental
9, 16
La
maladie
polycystique renale
Des cystes renales → insuffisance
renale cronique
4, 16
Le
familial
maladie
melanome
après
31
L’hétérogénéité allélique
• Des mutations géniques différentes dans le même gène → des
maladies différentes
• exemple → mutations dans le gène de la dystrophine:
– La dystrophie musculaire Duchenne;
– La dystrophie musculaire Becker
Des maladies récessives liées au chrs. X produites par mutations dans le gène de dystrophine
Dystrophie Duchenne
Dystrophie Becker
•L’absence de la dystrophine;
•Une quantité réduite de dystrophine;
•Début à l’âge de 4-5 ans par asthenie •Début a l’âge de 40-50 ans
•Des paralysies musculaires
progressives;
•Des paralysies musculaires aux
extrémités des membres;
•Décés a l’âge de 20-25 ans par
insuffisance respiratoire
•Le décés à l’âge de 60-75 ans par
vieillissement
32
L’hétérogénéité clinique
• Des mutations géniques différentes dans le même géne → des
manifestations cliniques avec sévérité différente
• exemple → mutations dans le gène de α-L-iduronidase:
– Syndrome Hurler;
– Syndrome Scheie
33
III - LA CONCEPTION ACTUEL CONCERNANT
LA FONCTION DU GENE
Les gènes contrôlent la synthèse des protéines
• Génétique classique:
– Un gène → un caractère phénotypique
• La decouvertes des maladies héréditaires du métabolisme :
– un gène → une protéine
– un gène → un polypeptide
• Les techniques de génétique moléculaire:
– un gène → un produit fonctionnel
34
LE GENE EST LE SEGMENT DE L’ADN QUI CONTIENT
L’INFORMATION GENETIQUE NECESSAIRE POUR LA
SYNTHESE D’UN PRODUIT FONCTIONNEL.
Les gènes qui codifient pour protéines sont
considérés gènes structuraux
35
LA RELATION UN GENE → UNE PROTEINE
A été découverte par l’étude des effets des mutations
Exemple: la drépanocytose (l’anémie avec des hématies en forme de
“faucille”)
36
LA RELATION UN GENE → UNE PROTEINE
LA DREPANOCYTOSE
•Transmission récessive autosomale.
• l’incidence - 1/400 – 1/600 nouveaux-nés dans la population originaire
en régions endemique pour paludisme (Afrique, les zones
méditerranéennes, Asie).
– Incidence grande ← avantage séléctif pour les hétérozygotes Na
= immunité naturelle au paludisme.
37
LA RELATION UN GENE → UNE PROTEINE
LA DREPANOCYTOSE
•se manifeste chez homozygotes aa
•anémie hémolitique sévère.
•douleurs (mains, pieds, abdomen – rate, mésentere, foie, pancréas) ← des
petits infarctus ← l’obstruction des capillaires.
•hémolyse chronique → splénomégalie → ↓ de la fonction immunitaire de la rate
→ susceptibilité ↑ aux infections bactériennes → la cause principale de décés.
• Mécanisme pathogénique:
– 1949 - Pauling – l’hémoglobine S (migration électrophorétique différente
de HbA).
– 1956 - Ingram - HbS - le chaîne β de la globine (la position 6) acide
glutamique ≠ valine
– HbS affinité N pour O2 en condition normale
– en hypoxie (microcirculation capillaire) →↓ 50% affinité pour O2 →
↓ solubilité Hb → précipitation → batonnements →“hématies en faucille”
38
LA RELATION UN GENE → UNE PROTEINE
LA DREPANOCYTOSE
•Mécanisme pathogénique:
– Hématies en “faucille” → la lésion de la membrane érythrocytaire
(dans les capillaires) + le blocage de la microcirculation (des
petits caillots de sang).
• La lésion de la membrane → l’altérations des hématies →
anémie hémolytique
• Les microthromboses → douleurs chroniques
– 1975 – le séquencage du gène de β-globine.
• La drépanocytose - mutation ponctuelle = la substitution de
l’adénine avec thymine dans le codon 6 de la chaîne de βglobine → GAA→GTT ↔ acide glutamique → valine
39
LA RELATION UN GENE → UNE PROTEINE
LA DREPANOCYTOSE
•Conclusions:
– Les gènes = séquences de nucléotides → l’information génétique
pour l’assemblage spécifique des acides aminés.
– Les mutations géniques → le changement de la séquence des
nucléotides → la synthèse des protéines anormales → maladie
moléculaire
– Le gène a trois catégories d’effets:
• L’effet primaire au niveau moléculaire – en drépanocytose la
substition de l’acide glutamique avec valine en position 6 de
β-globine → HbS;
• L’effet secondaire au niveau cellulaire – en drépanocytose la
modification de la forme d’hématie (faucille)
• L’effet tertiare au niveau d’organe ou organisme (signes) – en
drépanocytose: anémie hémolytique chronique, douleurs par
infarctus, des infections recurrentes.
40