cerveau et inflammation
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INFLAMMATION ET CERVEAU Alain LEON, Claire LEPOUSE Département d’Anesthésie Réanimation Hôpital Robert Debré 51092 Reims cedex Téléphone : 03 26 78 70 30 Fax :03 26 78 46 69 [email protected] 1 INFLAMMATION ET CERVEAU Alain LEON, Claire LEPOUSE En neuropathologie, la réponse inflammatoire est caractérisée par une cascade d’événements consécutifs à l’activation leucocytaire et gliale, la libération de cytokines et de chemokines, de facteurs du complément, et de la modification de la régulation des molécules de l’adhésion, ayant pour conséquence la migration cellulaire, la prolifération et la phagocytose. Le système nerveux central (SNC) a longtemps été considéré comme un « site immunitaire privilégié » en raison de son isolement de la circulation périphérique par la barrière hémato-méningée. Cependant, de nombreux arguments indiquent que, même à l’état physiologique, cette séparation est loin d’être absolue et que des éléments cellulaires constitutifs du SNC, ont la capacité d’initier une réaction d’ordre immunologique en sécrétant des médiateurs, en exprimant des récepteurs et en séquestrant dans le compartiment intra-crânien des dérivés sanguins immuns. L’abondance des données issues de la recherche dans le domaine des processus immunologiques mis en jeu au cours des lésions neurologiques aiguës ou chroniques a montré, que bien que chacune des pathologies ayant sa propre étiologie, toutes connaissaient au cours du processus évolutif, à un moment donné, un événement d’ordre immunologique conduisant au processus de neuroinflammation. LA NEUROINFLAMMATION L’inflammation constitue la réponse des tissus vivants à l’agression. Les quatre signes cardinaux : rougeur, chaleur, œdème et douleur démontrent la mobilisation des défenses de l’hôte. Celles-ci ont pour conséquence l’acheminement au site de l’agression ou de l’infection de polynucléaires neutrophiles ou de monocytes. Les polynucléaires tuent les pathogènes et débarrassent le site des débris ; les monocytes exercent le même rôle, mais en plus participent à la réparation du site. Si l’agression persiste, ou l’infection, le système immunitaire est sollicité pour poursuivre la lutte. La nature de cette réponse immunitaire doit être minutieusement régulée, sous peine de voir des lésions tissulaires supplémentaires s’installer, en cas de d’insuffisance ou d’hyperactivité. Longtemps, l’inflammation dans le SNC a été restreinte aux pathologies d’origine immunitaire comme la sclérose en plaque (SEP) et aux modèles animaux. La participation possible d’une composante inflammatoire aux lésions rencontrées dans des situations comme les lésions traumatiques (1,2), les lésions ischémiques (3,4), la démence du SIDA (5) et les pathologies dégénératives comme la maladie d’Alzheimer (6), démontre l’intérêt qu’il y a comprendre comment la réponse inflammatoire contribue à réparer le SNC ou aggraver les lésions. La discipline fait une distinction fondamentale entre l’inflammation aiguë et l’inflammation chronique. L’inflammation aiguë comprend la réponse immédiate et précoce à l’agression. Il s’agit avant tout d’une réaction défensive qui malgré tout prépare la réparation. L’inflammation chronique persiste lorsque le facteur déclenchant ou la stimulation persiste. En périphérie, l’inflammation est caractérisée dans sa forme aiguë essentiellement par une infiltration leucocytaire, en particulier par des polynucléaires neutrophiles ; dans sa forme chronique par une infiltration monocytaire, en particulier par des macrophages et des lymphocytes. La neuroinflammation aiguë : avant d’être appelée neuroinflammation, le terme « gliose aigue » faisait référence à la réponse endogène du tissu cérébral à l’agression. La gliose réactive correspond d’une part à l’accumulation de cellules gliales, passive, notamment de la 2 microglie et d’astrocytes, immédiatement après l’agression. L’activation gliale correspond à la libération par les cellules gliales de facteurs qui vont agir sur des cellules cibles de la même façon que la réponse cellulaire immune périphérique. A la périphérie, l’activation cellulaire d’origine immune aboutit normalement à l’infiltration leucocytaire des tissus agressés. Au niveau cérébral cette infiltration est absente, sauf si la barrière hémato-encéphalique est lésée ou détruite (7,8). Dans ce cas, la suite du scénario est identique à celle qui est connue pour la réponse inflammatoire périphérique. En l’absence de rupture de la barrière hématoencéphalique, pour une agression limitée, il existe une réaction du système immun cérébral intrinsèque et en particulier une activation des cellules gliales. Cette forme de réponse gliale pure survient dans les lésions neuronales, soit par perte des afférences ou par perte des efférences (9,10). La neuroinflammation chronique : le concept est plus adapté dans le contexte de la compréhension des pathologies cérébrales qui impliquent un certain degré de chronicité. Le terme pathologie cérébrale est intimement lié au terme « chronicité ». La sclérose en plaques, en anglais « chronic multiple sclerosis » en est le meilleur exemple. Même si la cause sousjacente n’est pas connue, il est permis de penser que la persistance de l’agression à minima conduit à la neuroinflammation. Dans le cas particulier de la sclérose en plaques, une protéine liée à la myéline n’est plus tolérée et devient immunogène. La persistance de cette protéine immunogène aboutit à l’accumulation de cellules mononuclées comme dans d’autres pathologies inflammatoires. La polyarthrite rhumatoïde en est un exemple. Un certain nombre d’infections sont classiquement reconnues comme des pathologies par nature inflammatoire touchant les méninges, les espaces péri-vasculaires et accompagnées par des infiltrations leucocytaires d’origine périphérique. Il existe cependant des exceptions. Par exemple, au cours de la rage, la réponse immune périphérique est lente et inadaptée et la réponse inflammatoire pratiquement inexistante par rapport aux autres encéphalites. Pourtant il a été décrit au cours de la rage une activation de la microglie (11). Ceci a pu être démontré ultérieurement dans d’autres infections cérébrales d’origine virale. A l’heure actuelle, le virus de l’immunodéficience humaine est le meilleur exemple de cause d’infection cérébrale chronique. On retrouve au niveau cérébral les mêmes nodules de microglie activée (12). Les infections à prion représentent une autre cause d’infection chronique du SNC. Dans ce cas, il n’y a pas d’infiltration leucocytaire mais on observe essentiellement une activation microgliale (13). Comme pour la rage, les prions échappent au système immunitaire périphérique. Ceci pourrait expliquer l’aspect particulier des infiltrations cellulaires atypiques et le profil cytokinique particulier (14). LA REPONSE IMMUNITAIRE INNEE DANS LE CERVEAU Le cerveau a longtemps été considéré comme un organe privilégié d’un point de vue immunologique, puisque la barrière hémato-encéphalique (BHE) et ses jonctions serrées empêchent la transmigration des cellules du système immunitaire périphérique. Toutefois, le cerveau possède son propre système de défense. Celui-ci peut se mettre rapidement en état d’alerte et à la moindre infection systémique. La réaction cérébrale s’amorce à partir des organes périventriculaires (OPV) où les vaisseaux sanguins n’ont pas de jonction serrées semblables à celles qui caractérisent la barrière hémato-encéphalique du tissu nerveux. Les bactéries et les éléments de reconnaissance spécifiques (PAMP : pathogen-associated molecular patterns) de celles-ci peuvent diffuser librement au travers de ces organes. Plusieurs récepteurs des PAMP sont exprimés de façon constitutive dans les OPV. A la suite d’une simple injection systémique de LPS, la transcription des cytokines pro-inflammatoires est d’abord activée dans ces structures dépourvues de BHE. Le LPS circulant entraîne lui aussi une forte augmentation de l’expression des gènes codant pour le CD14, le TLR2, plusieurs 3 cytokines et chemokines ainsi que les protéines du système du complément dans les OPV et progressivement dans l’ensemble du cerveau (15, 16). Cette vague inflammatoire via des cellules microgliales du SNC se fait par le biais de molécules solubles qui prennent le relais afin d’activer la population de cellules immunitaires du cerveau. Le TNF-α est responsable de cette action et active la microglie du parenchyme cérébral. Injecté dans le ventricule latéral, il stimule l’activité transcriptionnelle des gènes inflammatoires dans les cellules microgliales du parenchyme cérébral (17). L’inhibition du TNF abolirait les effets du LPS systémique sur la réponse immunitaire intra-cérébrale. Les récepteurs transmembranaires CD14 et TLR4 de la surfacesdes cellules monocytaires, installées dans les régions non protégées par la BHE, forment un complexe avec le LPS et une protéine My88 qui amorce la signalisation proinflammatoire et l’activité transcriptionnelle dont le TNF-α. Ce dernier active en retour la signalisation NF-κβ et la transcription de gènes dans les cellules microgliales adjacentes. La production cérébrale de TNF-α est essentielle à l’activation des cellules microgliales du parenchyme lors d’une endotoxinémie sévère. Cette réaction organisée et coordonnée des cellules phagocytaires propres au cerveau pourrait être déterminante dans la protection des différents éléments neuronaux au cours de l’infection. LA DOUBLE REPONSE IMMUNITAIRE DANS LE CERVEAU L’expression constitutive dans le cerveau du CD14 et du TLR2 dans les OPV et leur forte induction dans le parenchyme cérébral après une injection systémique de LPS tendraient à prouver que ces molécules jouent un rôle dans la protection des cellules neuronales contre les PAMP. Les macrophages et la microglie sont positionnés de façon stratégique pour répondre rapidement à l’endotoxine circulante ou aux bactéries. L’altération de la BHE durant les infections sévères et les traumatismes cérébraux permet la diffusion de molécules qui normalement n’auraient pas accès aux éléments du parenchyme cérébral. L’activation de la microglie peur mener rapidement à l’élimination des PAMP, mais une activité soutenue des cellules de la microglie peut avoir des effets néfastes pour certains éléments du cerveau. C’est ce qui a été observé dans un modèle expérimental d’encéphalomyélite autoimmune chez la souris où l’on observe une forte expression des gènes codant pour le CD14 et le TLR2 (18). Cette maladie démyélinisante, modèle de sclérose en plaques, d’origine immunologique, serait associée à une stimulation chronique en rapport avec la production de molécules inflammatoires. Une induction de TLR2 a aussi été retrouvée après une lésion du cortex cérébral, une méningite virale et au cours de la sclérose latérale amyotrophique (19). Les gènes codant pour les protéines du système immunitaire ne sont pas seulement induits par les PAMP, mais aussi par une lésion du cerveau ou bien par une maladie neurodégénérative. L’expression des gènes immunitaires ne précède pas nécessairement les phénomènes de dégénérescence mais pourrait faire suite à un traumatisme ou à la mort cellulaire. Les effets neurotoxiques du LPS ont été rapportés dans certaines études (20). Cependant tous les neurones n’ont vraisemblablement pas la même sensibilité (21). Il est possible que des populations particulières de neurones soient plus sensibles aux molécules inflammatoires et que les cellules microgliales et les facteurs qu’elles sécrètent soient néfastes pour certains neurones. Ceci est particulièrement vrai lorsque le tissu cérébral est exposé à de fortes concentrations de LPS comme au cours des méningites chez l’enfant. La réponse inflammatoire et son expression est souvent très importante et le cerveau plus vulnérable à l’agression. Ainsi, en présence de LPS, le cerveau de jeunes rats est plus vulnérable à de courtes périodes d’hypoxie/ischémie, qui normalement n’entraînent pas de dommages cérébraux (22). Après une lésion du tissu nerveux, les cytokines sont produites très rapidement par les cellules microgliales. Le TNF-α et l’IL-1β sont les deux principales cytokines produites par la 4 microglie du parenchyme adjacent au site lésionnel. La sécrétion d’ IL-1β par la microglie a pour effet de stimuler les astrocytes qui, en retour produisent des facteurs neurotrophiques : NGF (nerve growth factor), CNTF (ciliary neurothrophic factor) et IGF-1 (insulin-like growth factor 1) (23,24,25). Ces facteurs neurotrophiques interviennent dans le processus de remyélinisation en facilitant la maturation des cellules souches du cerveau jusqu’au stade d’oligodendrocyte. Le TNF-α n’interviendrait pas pour participer à la stimulation de la sécrétion de tous les facteurs neurotrophiques. Celui-ci agirait sur la microglie de manière autocrine et paracrine. Par ailleurs, il pourrait jouer un rôle néfaste en favorisant l’apoptose des oligodendrocytes et en empêchant la remyélinisation. Cependant, des résultats contradictoires montreraient que le TNF-α, s’il entraîne un important retard de remyélinisation, exerce aussi des effets réparateurs par son action sur son récepteur TNFR2 (26). Ainsi, les effets des cytokines dans les processus de demyélinisation et de remyélinisation apparaissent complexes. Par exemple, dans un modèle de sclérose en plaques, le TNF agirait en synergie avec d’autres cytokines, comme l’interféron γ, pour léser les neurones et d’autres cellules (27). LA MICROGLIE La principale caractéristique des cellules de la microglie est la rapidité de leur activation en réponse aux événements pathologiques mineurs intra-cérébraux (28). L’activation de la microglie est un facteur clé dans le système de défense du parenchyme cérébral contre l’infection, l’inflammation, les traumatismes, l’ischémie, les tumeurs et les pathologies neurodégénératives. Son activation peut intervenir très précocement après une agression et précéder toutes autres réactions cérébrales (29). In vivo, l’activation de la microglie se fait par étapes successives. La section extra-crânienne du nerf facial, expérimentalement, active la microglie sans activer les astrocytes (30). La microglie prolifère et exprime plusieurs marqueurs moléculaires : des marqueurs moléculaires d’origine macrophagique comme le récepteur C3 du complément, du TNF-α et des molécules d’adhésion (31). Elle exprime aussi le précurseur de la protéine amyloïde (APP), suggérant son rôle dans les processus de neurodégénérescence (32). Par ailleurs, celle-ci est capable d’exprimer du mRNA pour le TGF-β1, cytokine qui joue un rôle dans les processus de réparation cellulaire (32). Dans un deuxième temps, la microglie se transforme en cellules phagocytaires, cellules appelées macrophages cérébraux dérivés de la microglie, potentiellement cytotoxiques (33). Cet effet, cytotoxique vis-à-vis des neurones sains ou en cours de régénération n’est pas démontré in vivo. La transformation de la microglie en cellules potentiellement cytotoxiques est contrôlée et intervient principalement en réponse à la dégénérescence neuronale et/ou terminale. Un certain nombre de facteurs mitogènes de la microglie ont été identifiés : multi-CSF (IL3), granulocyte-macrophage CSF (GM-CSF) et macrophage-CSF (M-CSF) qui peuvent influencer la prolifération, la morphologie et la différenciation fonctionnelle (34). Les facteurs intervenant comme signal inter-cellulaire ne sont pas connus précisément connus. Cependant, le facteur de transcription NF-κβ intervient dans l’orientation de la transformation microgliemacrophage au cours de l’encéphalite allergique (35). Les cellules activées de la microglie ont pour principal but le nettoyage, mais elles jouent aussi un rôle fondamental dans les processus de réparation et régénération neuronaux. La microglie activée est capable de détruire les microorganismes, détruire les débris potentiellement délétères, promouvoir la réparation cellulaire en sécrétant des facteurs de croissance et faciliter le retour à l’homéostasie. La microglie activée est capable de sécréter des substances cytotoxiques comme du NO, des radicaux libres de l’oxygène, des protéases, 5 des dérivés de l’acide arachidonique, des acides aminés excitateurs et des cytokines (36, 37, 38, 39). Ces propriétés cytotoxiques peuvent cependant être modulées par les cytokines et les neurotransmetteurs (40). A côté de ce rôle cytotoxique, la microglie peut avoir un rôle protecteur. Elle peut par exemple intervenir dans les processus protéolytique du remodelage tissulaire. Elle est capable par exemple de produire un activateur du plasminogène (41). Elle est aussi capable de sécréter du TGF-Bβ1 qui intervient dans la réparation tissulaire directement ou indirectement en limitant la cicatrice d’origine astrocytaire. L’absence de l’expression des molécules majeures du complexe d’histocompatibilité (MHC) qui sont décisives pour la présentation des antigènes a conduit au concept que le cerveau était un organe privilégié au point de vue immunologique. L’expression des antigènes MHC de classe I est pratiquement nulle dans le cerveau sain et confiné uniquement au secteur vasculaire. Les antigènes MHC de classe II sont exprimés ensembles avec les antigènes et des molécules co-stimulatrices comme la molécule B7. Ceci est nécessaire à la présentation des antigènes qui aboutit à la stimulation des T-lymphocytes antigène spécifique. In vivo, les antigènes MHC de classe II peuvent rapidement être promus dans la population résidente de la microglie après l’administration intra-thécale de cytokines anti-inflammatoires, TNF-α et INF-γ, alors que l’expression est inexistante dans les cellules endothéliales (42). Au cours de l’inflammation, l’induction des antigènes MHC de classe II est très importante. Par exemple, chez le rat, au cours de l’herpès, les cellules résidentes de la microglie deviennent MHC classe II positives (43) alors que dans les lésions neuronales périphériques, seules les cellules résidentes de l’aire de projection deviennent positives (44). Dans le cerveau humain, l’antigène leucocytaire HLA-DR, correspond à l’antigène MHC de classe 2. Celui-ci est exprimé dans la microglie de la matière blanche alors que son expression est restreinte aux espaces péri-vasculaires dans la substance grise (45). Cependant, les cellules péri-vasculaires jouent un rôle important dans la surveillance immunitaire du SNC. Ces cellules sont en dehors du SNC et elles sont renouvelées à partir de cellules précurseurs de la moelle sanguine. Ces cellules sont capables d’exprimer, chez l’homme constitutivement les antigènes MHC de classe II et capables de synthétiser des molécules co-stimulant les lymphocytes T comme la B7 (46). La microglie forme un réseau d’alerte immun de macrophages avec des capacités imunologiques de surveillance et de contrôle. Les relations entre microglie, astrocytes et neurones sont médiées par un certain nombre de cytokines. La compréhension des relations inter-cellulaires au sein de la microglie, des systèmes de contrôle de l’activation et de prolifération pourrait constituer la base d’interventions thérapeutiques rationnelles en neuropathologie. LES CYTOKINES Les cytokines peuvent agir au niveau du SNC comme des immuno-régulateurs ou bien comme des immuno-modulateurs, aussi bien à l’état normal qu’en pathologie. Ce sont des glycoprotéines qui agissent comme signal inter-cellulaire. Elles agissent sur le mode intracrine, autocrine et/ou paracrine mais aussi comme signal endocrine. Au niveau du SNC, l’action directe des cytokines sur les neurones augmente ou diminue leur activité ; alors que leur action sur les astrocytes, la microglie, les macrophages et les cellules endothéliales cérébro-vasculaires active leur capacité immuno-inflammatoire. Dans certaines conditions physiopathologiques, l’action des cytokines peut aboutir à des lésions neurotoxiques et neurodégénératives (47). Les cytokines activent les cellules gliales et les cellules gliales produisent des cytokines en réponse aux stimulation in vitro (48, 49, 50, 51). Il existe une relation étroite entre 6 l’inflammation, la production de cytokines et la gliose. En effets, des données expérimentales montrent que la gliose peut être induite seulement après l’application corticale directe de TNFα, d’IL-β et d’INF-α chez la souris (52). Bien que de nombreuses cellules du SNC : microglie, astrocytes et neurones soient capables de sécréter des cytokines, il semble bien que de nombreuses cellules d’origine périphérique soient capables de sécréter des cytokines, en particulier lorsque il existe une rupture de la BHE. C’est le cas des lymphocytes de type T et des polynucléaires, en particulier après une lésion cérébrale. Le TNFα, l’IL-β, l’INF-α et des molécules d’adhésion (CD11/CD18 intégrines, ICAM I et ELAM-I, P-sélectine) qui favorisent le recrutement de cellules inflammatoires, leur adhérence aux cellules endothéliales cérébrales, augmenteraient la perméabilité de la BHE et activeraient la réaction inflammatoire. Le TNFα, cytokine pluripotente, sécrété par de nombreuses cellules lorsqu’elles sont stimulées de façon appropriée, exerce un certain nombre d’activités biologiques : stimulation de la phase aiguë de la sécrétion protéique, augmentation de la perméabilité vasculaire et activation des cellules inflammatoires. S’il joue un rôle pivot important au niveau périphérique, comme au cours du choc septique, sa présence et la présence de son récepteur a été démontrée au niveau du SNC (53, 54). Ses taux ont été retrouvés élevés au cours de processus infectieux : encéphalite HIV(55), malaria cérébrale (56) et méningites (57) comme au décours des traumatismes crâniens sévères (58). Comme pour d’autres cytokines, l’expression du TNFα est élevé au cours de processus dégénératif comme la maladie d’Alzheimer, la sclérose en plaques ou bien la maladie de Parkinson (59, 60, 61). Au cours des processus ischémiques intra-cérébraux, les taux de TNFα sont élevés dans la zone infarcie (62). Des preuves évidentes démontrent que l’IL-1β est produit dans le SNC par une grande variété d’éléments cellulaires comme la microglie, les astrocytes, les neurones et les cellules endothéliales. Comme pour le TNFα, l’ IL-1β possède de nombreuses propriétés antiinflammatoires et des récepteurs de cette cytokines ont été mis en évidence dans le SNC. Son expression est augmentée dans plusieurs types d’agression cérébrale : ischémie, excitotoxicité induite par l’acide kainique, injection de LPS et même implantation de cathéter de microdialyse (63,64,65,66). Au cours du processus ischémique, l’ IL-1β aurait des propriétés protectrices (67). D’autres cytokines sont connues pour leur rôle au cours des processus inflammatoires. C’est le cas d’IL 6 qui possède à la fois des propriétés inflammatoires et des propriétés antiinflammatoires (68). C’est aussi le cas des molécules d’adhésion / ICAM-1, ELAM-1, E et Pselectine, CD11/CD18, MAC-1, LFA-1…(69, 70). En accord avec ces observations, plusieurs études ont montré des effets bénéfiques, dans les modèles expérimentaux, notamment d’ischémie, des molécules anti-adhésives. Les cytokines pro-inflammatoires : TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8, IN-α et IN-β seraient à l’origine de la symptomatologie neurologique observée au cours des infections et des pathologies inflammatoires : anorexie, fièvre, désordres d’allure psychiatrique… Elles sont libérées par les lymphocytes Th 1 T-helper. Elles seraient aussi à l’origine de l’activation de la réponse immunologique et inflammatoire, de la synthèse protéique à la phase aiguë, de l’activation du système neuro-endocrine et en particulier de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (71, 72, 73). Les cytokines IL-4, IL-10, TGF-β1 et l’antagoniste du récepteur de l’IL-1 améliorent ou inhibent les manifestations neurologiques induites par l’inflammation ou l’action des cytokines pro-inflammatoires. Ces cytokines sont aussi connues sous le nom de cytokines anti-inflammatoires. Elles sont libérées par les lymphocytes Th 2 T-helper. L’administration intra-cérébrale de cytokines pro-inflammatoires reproduit le processus inflammatoire et immunologique observé au cours des processus neuropathologiques et en particulier les 7 manifestations neurologiques et neuropsychiques. L’administration des cytokines antiinflammatoires bloque ou inverse l’action des cytokines pro-inflammatoires (74, 75, 76). La présence intra-cérébrale des cytokines et de leur récepteur est liée à leur synthèse par les cellules gliales, les cellules endothéliales ou les cellules immunitaires. Les cytokines et leur récepteurs solubles proviennent aussi de la périphérie après passage au travers de la BHE, au niveau de la circulation péri-ventriculaire. Leur transport rétrograde le long des axones est aussi plausible (77, 78, 79, 80). En clinique, au cours des infections, des traumatismes crâniens, de l’accident vasculaire cérébral, la BHE peut être altérée et l’afflux de cellules immunitaires et de cytokines pourraient jouer un rôle majeur dans la réponse immune neurologique et les manifestations neurologiques (81). La situation du SNC, au cours du traumatisme crânien, mais aussi au cours des interventions sur le parenchyme cérébral, modulerait la production et l’action à la périphérie des cytokines via l’activation du système nerveux autonome (82). Chacune des cytokines a un profil d’action différent sur le SNC, mais il existe un profil d’interactions communes à l’ensemble. Le rôle des autres substances neuroactives endogènes, tels que les neurotransmetteurs et les hormones, sur l’effet potentiel des cytokines ne doit pas être négligé. Par exemple, en réponse à l’activation de l’axe hypothalamo-hypophysosurrénalien par les cytokines pro-inflammatoires, plusieurs signaux centraux et périphériques peuvent être activés qui en définitive régulent la production de cytokines et leur action au travers d’un rétro-contrôle négatif exercé par les glucocorticoïdes (73). La surexpression des cytokines au cours du processus inflammatoire, notamment d’origine infectieuse, compte tenu de leurs effets peut rendre compte en clinique de la fièvre, de l’anorexie, de l’ altération des performances cognitives, de la tendance à la somnolence et d’activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. NEUROINFLAMMATION ET PATHOLOGIES 1. Traumatismes crâniens La cascade inflammatoire qui suit un traumatisme crânien est bien entendu qu’un des aspects des conséquences physiopathologiques (83). Les lésions primaires sont consécutives à l’accélération et/ou la décélération entraînant des lésions axonales ou des lésions focales directes en rapport avec une contusion, un hématome ou une fracture pariétale. Chez l’homme, deux types de lésions souvent coexistent. Une lésion primaire qui entraîne une libération massive de neurotransmetteurs et d’acides aminés excitateurs, une rupture de la BHE et l’extravasation de polynucléaires neutrophiles et de macrophages à l’origine de la perte de l’homéostasie parenchymateuse. L’oedème vasogénique et cytotoxique est à l’origine d’une augmentation de la pression intra-crânienne et d’une diminution de la pression de perfusion cérébrale cause de la lésion secondaire. L’infiltration et l’accumulation de polynucléaires (PN) dans le parenchyme survient dans la période post-traumatique immédiate et atteint son maximum à 24 heures (87). Ceci implique l’adhésion des PN à l’endothélium des tissus lésés. L’adhésion est médiée par l’expression de l’ICAM-1 (intercellular adhesion molecule), dont les concentrations sont augmentées dans les modèles de traumatisme crâniens (87). Chez l’homme, les concentrations d’ICAM-1 soluble dans le LCR sont corrélées à la rupture de la BHE dans les traumatismes crâniens sévères isolés (88). L’accumulation de ces cellules peut aussi se faire, soit via la rupture des jonctions inter-cellulaires, les organes peri-ventriculaires, mais via aussi une migration transendothéliale. Les études immunochimiques ont aussi démontré la présence de macrophages, de lymphocytes de type « natural killer » NK, de lymphocytes de type T cytotoxique et de 8 type T suppresseur dès le deuxième jour du traumatisme crânien. L’invasion par les macrophages atteint son maximum à la 48ème heures (89). Ces cellules joueraient un rôle clé dans la nécrose progressive qui suit aussi le traumatisme médullaire comme le traumatisme crânien associé au relargage de molécules cytotoxiques (radicaux libres, cytokines) (90). Les cytokines TNF-α, les interleukines (1, 6, 8, 10, 12), le NGF (nerve growth factor) et le TGF-β (transforming growth factor β) sont augmentés au niveau intra-thécal et sanguin dans les heures qui suivent un traumatisme crânien. En réalité, au décours d’un traumatisme crânien on observe toutes les caractéristiques de l’inflammation : œdème, activation des cellules immunocompétentes résidentes, infiltration par des cellules immunocompétentes et dysfonction immunitaires. Ceci conduit le plus souvent à la mort cellulaire, mais simultanément s’installent les éléments de la régénération cellulaire (91, 92, 93, 94). Le TNF-α est détecté dans le LCR et le plasma des traumatisés crâniens (95). Les taux dans le LCR, le plus souvent sont plus élevés que dans le plasma et ces taux restent élevés plusieurs semaines. A l’occasion d’un traumatisme localisé et latéralisé, les analyses immunohistochimiques isolent du TNF-α surtout dans les neurones, de façon plus modeste dans les astrocytes. Lorsque le traumatisme est pénétrant le TNF-α est isolé dans la microglie activée. Ainsi au cours des traumatismes crâniens, le TNF-α semble le produit d’une réponse endogène du parenchyme plutôt que la production par des cellules ayant envahi le cerveau. Le TNF-α est à l’origine des dommages secondaires (96). Il affecte l’intégrité de la BHE, favorisant l’œdème cérébral et l’infiltration par les leucocytes circulants et induit sur les neurones l’expression du récepteur pour l’anaphylatoxine (C5a) de la réponse inflammatoire secondaire. Il peut induire l’apoptose et la nécrose cellulaire. Son inhibition, par la pentoxifylline ou par son inhibiteur physiologique la TNF binding protein, pourrait avoir des effets favorables en diminuant la formation d’œdème et en améliorant la récupération motrice dans un modèle de traumatisme crânien (97). L’IL-10, cytokine anti-inflammatoire améliore la récupération neurologique et diminue significativement l’expression du TNF chez le traumatisé crânien. Toutes ces études ont d’abord suggéré un effet défavorable sur la récupération après traumatisme crânien. Cependant des effets neuroprotecteurs ont aussi été démontré chez l’animal, en particulier sur les séquelles à long terme. La neutralisation du TNF pourrait être bénéfique à la phase aiguë ; par contre celle-ci pourrait s’avérer délétère à moyen terme compte tenu du rôle qu’il pourrait jouer dans les processus de régénération. L’induction du NGF dans les astrocytes par le TNF-α en collaboration avec l’IL-1 pourrait être un des mécanismes par lequel ces cytokines pro-inflammatoires exercent un effet protecteur. A la phase chronique, le TNF-α stimulerait la régénération cellulaire dans les régions péri-ventriculaires, chez le rat adulte. Par ailleurs, ses effets neuroprotecteurs résulteraient de son effet anti-apoptotique sur les neurones et les astrocytes en activant le NFκβ. Le TNF-α est aussi un inducteur de l’IL-6 via le facteur nucléaire macrophagique NF-κβ. C’est la première cytokine ayant des propriétés neurotrophiques, soit directement lorsqu’elle est ajoutée directement dans les cultures neuronales ou bien indirectement après induction de la production par les astrocytes de neurotrophine ou le NGF. L’IL-6 est détecté dans le LCR et le plasma des traumatisés crâniens sévères, pendant quelques semaines après le traumatisme. Les concentrations dans le LCR sont supérieures aux concentrations dans le sang, suggérant une production intra-thécale. Une heure après le traumatisme l’IL-6 mRNA est exprimé dans les neurones corticaux et thalamiques et dans les macrophages infiltrant les espaces sous-arachnoïdiens. Les concentrations sont maximales à 24 heures et une production d’origine parenchymateuse a aussi été démontrée dans certains modèles expérimentaux. Son rôle n’est pas clairement démontré, mais un effet sur la production de NGF d’origine astrocytaires a pu être mis en évidence et un son effet neuroprotecteur résulterait de l’inhibition des récepteurs NMDA. 9 L’IL-1, est une cytokine produite par la stimulation astrocytaire et macrophagique après un traumatisme crânien expérimental. Les lésions neurotoxiques sont diminuées lorsque l’antagoniste de son récepteur est administré par voie intra-ventriculaire et la production de neurotrophine et la croissance microgliale sont réduites. L’IL-10 inhibe spécifiquement les effets de l’IL-1 sur la croissance microgliale. L’IL-6 exercerait des effets bénéfiques via l’induction du NGF et en s’opposant à l’activité neurotoxique médiée par les récepteurs NMDA. Le TGF-β, synthétisé par pratiquement toutes les cellules du SNC, voit sa sécrétion augmentée dans la plupart des agressions cérébrales dont les traumatismes crâniens. Sa sécrétion est stimulée par les cytokines pro-inflammatoires habituelles et il a été montré qu’il inhibait la production d’IL-1, de TNF, d’INF-γ, de radicaux libres de l’oxygène, de l’expression des antigènes MHC de classe II, l’activation des t lymphocytes, l’adhésion des leucocytes circulant et la prolifération astrocytaire. Ces concentrations sont maximales quelques jours après le traumatisme. Les concentrations dans le LCR sont inférieures aux concentrations sériques et elles sont le reflet de l’altération de la BHE. Des effets antiinflammatoires ont été suggérés dans plusieurs pathologies neurologiques, et en particulier elle serait à l’origine de la réduction de l’œdème et de la pression intra-crânienne comme de la diminution du nombre de leucocytes dans le LCR. Cependant, elle pourrait avoir aussi des effets délétères, en particulier une augmentation de la sensibilité aux infections secondaires mais aussi une augmentation de l’expression du précurseur de la protéine amyloïde (APP) et du dépôt de la protéine β amyloïde qui joue un rôle potentiel dans la maladie d’Alzheimer. Ceci conforterait les résultats des études épidémiologiques qui montrent que la survenue d’un traumatisme crânien est un facteur de risque pour le développement à long terme d’une maladie d’Alzheimer. D’autres facteurs pourraient intervenir dans les phénomènes inflammatoires qui suivent l’agression cérébrale au décours d’un traumatisme crânien, comme le complément et les facteurs d’adhésion. A l’heure actuelle, les résultats sont souvent controversés et comme pour les cytokines le rôle qu’ils jouent est étroitement lié au modèle expérimental qui a permis de mettre en évidence leurs effets. Ainsi, la maladie post-traumatique cérébrale est une maladie inflammatoire. La finalité du processus inflammatoire n’a pas trouvé toutes les réponses aux questions posées. Au stade primaire, les effets sont globalement neurotoxiques. A la phase secondaire, la dualité du processus est tournée globalement vers la régénération neuronale. Ces données constituent vraisemblablement une base de travail pour imaginer des possibilités nouvelles de stratégies thérapeutiques. 2. Ischémie cérébrale Le processus inflammatoire joue un rôle fondamental au cours de l’accident vasculaire cérébral, à la fois sur le plan étiologique de la maladie ischémique cérébrovasculaire qu’au plan physiopathologique de l’ischémie cérébrale. Plusieurs facteurs de risque vasculaire cérébraux, bien connus, sont associés avec des modifications pro-inflammatoires, comme l’activation leucocytaire, la prédisposition à la thrombose consécutive à l’inflammation. L’accumulation de cellules inflammatoires, principalement de monocytes et de macrophages, dans la paroi vasculaire débute très tôt au cours du processus athéromateux. A un stade plus tardif, leur activation peut amener la rupture de la plaque athéromateuse et la formation de thrombus, augmentant le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC). Les marqueurs inflammatoires : leucocytes, fibrinogène et CRP sont des facteurs prédictifs indépendants. Les infections chroniques : Chlamydiae, 10 Helicobacter pylori, augmentent le risque. Par ailleurs une prédisposition génétique constituerait un facteur de risque supplémentaire. Mais l’inflammation induite par l’ischémie joue aussi un rôle fondamental au stade tardif de l’ischémie cérébrale. De nombreux modèles expérimentaux d’ischémie cérébrale : embolie, ischémie focale ou globale ont permis de mettre en évidence l’importance de la réaction inflammatoire à l’ischémie. En effet, l’ischémie cérébrale est accompagnée par une réaction inflammatoire très marquée, à l’origine de l’expression des cytokines, des molécules d’adhésion et d’autres molécules inflammatoires dont les prostaglandines et le NO. Les études pré-cliniques suggèrent que les interventions thérapeutiques susceptibles de réduire l’inflammation pourraient réduire la progression des dégâts cérébraux qui surviennent au stade tardif de l’évolution de l’ischémie cérébrale. Les thérapeutiques capables de diminuer l’infiltration leucocytaire sont bénéfiques pour le pronostic de l’ischémie cérébrale. Les stratégies thérapeutiques qui diminuent l’activité enzymatique : inhibiteur de NO synthase inductible, COX2 ont des effets bénéfiques et réduisent l’étendue du processus ischémique. Bien que les premières études expérimentales utilisant des anticorps dirigés contre les molécules de l’adhésion : ICAM-1 aient échoué, il existe des arguments rationnels pour poursuivre les recherches dans cette voie. CONCLUSION Le système nerveux central pour fonctionner normalement a besoin d’un environnement particulier. L’homéostasie est maintenue par la barrière hémato-encéphalique, qui l’isole théoriquement de la circulation périphérique. Les capacités intrinsèques du système nerveux central, connues pour s’opposer à l’agression, sont en apparence inexistantes en raison de l’inaccessibilité aux cellules de l’immunité et aux facteurs humoraux circulants. Les cellules résidentes du SNC participent cependant aux moyens de défense immunologique intra-crânien en déversant localement des médiateurs de l’inflammation capables de réguler les fonctions immunologiques et neurologiques. Lorsque les conditions du développement du processus inflammatoire sont créées, celui-ci devient autonome et incontrôlable. Bien que les éléments de lutte contre l’agression, aient un rôle essentiel dans son contrôle et dans la réparation lésionnelle, ils peuvent se révéler rapidement délétère et contribuer au dysfonctionnement cérébral et aux dommages. Les modèles expérimentaux à l’origine des schémas physiopathologiques proposés restent cependant controversés. Les multiples médiateurs identifiés, les multiples facteurs concernés devraient néanmoins permettre d’envisager dans les années qui viennent de nouvelles possibilités thérapeutiques reposant sur une meilleure connaissance des intervenants dans le domaine de la neuroinflammation. REFERENCES 1. Clarck RSB, Shiding JK, Kaczorowski SL, Marion DW, Kochanek PM. Neutrophil accumulation after traumatic brain injury in rats: accumulation of weight drop and controlled cortical impact model. J Neurotrauma, 1994; 5: 499-506. 2. 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