Les essais cliniques - Science, éthique et société

Les essais cliniques
Culture générale
Pharmacie
2007-2008
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essais cliniques
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Les essais cliniques
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Historique
Développement du médicament
Les essais cliniques
Ethique et patient
Les Comités de protection des personnes
Conclusion
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Historique
 Réglementation:
 Avant 1988: recherche thérapeutique légale mais
recherche scientifique à but cognitif reconnue sans être
encore légale.
 OMS 1981: premières recommandations
 Directive européenne 75/138 du 20 mai 1975 sur les
essais cliniques.
 CCNE: Comité consultatif national d’éthique créé en
1983
 Loi Huriet-Sérusclat du 20 décembre 1988 et création
des Comités consultatifs de protection des personnes en
recherche biomédicale.
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Historique
 Réglementation:
 Directive européenne 2001/20/Ce du 4 avril 2001 sur
les essais cliniques
 Loi 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de
santé publique.
 Décrets d’application en cours de publication.
 Subordination des essais à une autorisation
préalable.
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Historique
 Recherches autorisées sur êtres humains,
sauf embryons et êtres décédés (mais
autorisés sur patients en état de mort
cérébrale).
 Et avant ?
 Recherche sur cadavres, prisonniers, esclaves…
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Historique
 Les expérimentations nazis dans les camps
de concentration: 30 « projets » dont les
recherches sur l’hypothermie avec des
« cobayes » prisonniers civils ou russes.
 Sigmund Rascher, Josef Mengele…
 Quel intérêt pour ces études ? Doit-on les
utiliser ? Sont-elles scientifiques ?
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Historique
 L’unité 731 de Mandchourie.
 De 1941 à 1945 à Pingfang.
 Recherche d’armes bactériologiques avec
des cobayes chinois, russes, coréens.
 Responsables protégés, documents occultés
et secrets encore conservés.
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Historique
 Thalidomide: Europe 1950-1960.
 Hypnotique donné à des femmes enceintes
et responsable de centaines de cas de
malformations.
 Problématique des médicaments mis sur le
marché sans étude préalable sur animaux,
puis volontaires sains et enfin patients.
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Historique
 Il existe des règles éthiques adoptées par
l’association médicale mondiale et l’OMS.
 Elles sont basées sur le code de Nüremberg
et sur la déclaration d’Helsinki.
 L’intérêt du patient prime sur l’intérêt
général ou l’intérêt de la science ou celui de
l’entreprise.
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Historique
 La recherche biomédicale comprend:
 Les recherches à but thérapeutique appelées avec
bénéfice individuel direct
 Les recherches à but cognitif sans bénéfice individuel
direct
 Nécessité de recruter des volontaires sains avec
visite médicale, assurance et limitation du nombre
d’essais avec un fichier national.
 La loi du 9 août 2004 introduit la notion de
bénéfice-risque en remplacement de celle de
bénéfice individuel direct.
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Développement du médicament
 Temps et moyens:
 300 à 500 millions d’euros pour une molécule
 1 molécule sur 5000
 5 à 10 ans de développement
 3 starters:
 Brevet
 Marketing
 Financement
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Développement du médicament
 Etapes d’évolution du médicament:
 Techniques de fabrication
 Techniques de mise en forme pharmaceutique
(méthode galénique)
 Tests chez l’animal
 Tests chez l’homme
 Dossier scientifique et administratif
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Les essais cliniques
 Pour améliorer la connaissance
 d’une pathologie (diagnostic, étiologie,
déterminants génétiques)
 d’une thérapeutique (médicament, dispositif
médical, stratégie thérapeutique)
 Observation ?
 Quel niveau de rigueur ?
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Les essais cliniques
 Les étapes de la naissance du médicament:
 D’abord les études de pharmacologie
expérimentale: expérimentations in vitro et in
vivo chez l’animal: toxicologie, tératogénèse,
conditions d’efficacité et pharmacocinétique.
 Problème d’éthique pour les expérimentations
animales: ne faire que ce qui est strictement
utile, incontournable et irremplaçable
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Les essais cliniques
Préclinique
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Expérimentation in vitro et chez l’animal.
Précoce
I
Etude des conditions de tolérance chez l’homme
(mécanisme d’action, dose maximale tolérée)
Intermédiaire
II Etude des conditions de l’efficacité et définition
des modalités thérapeutiques. (dose minimale
efficace, choix parmi plusieurs alternatives,
tolérance, pharmacocinétique)
confirmation
III Etude de l’efficacité et de la tolérance dans les
indications revendiquées. Par rapport à un
traitement de référence, étude de la tolérance.
tardive
IV Etude en conditions usuelles de prescription,
effets rares et étude des facteurs d’échec.
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Méthodologie générale
 Suivi de la réglementation:
 Loi Huriet-Sérusclat de 1988 modifiée en 2004
 Acteurs: promoteur, investigateur médecin, personne
qui se prête à la recherche.
 Menées pour augmenter les connaissances médicales
 Dirigées par des personnes compétentes
 Les personnes qui y prennent part sont protégées au
maximum
 Information des personnes, consentement écrit.
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Les protocoles d’essais
cliniques
 Objectif de l’essai: scientifique (cinétique),
comparatif à placebo, à une référence, recherche
de supériorité, d ’équivalence
 Justificatif scientifique
 Nature de l’essai: mono ou multicentrique
 Nombre de personnes, inclus, analysés
 Durées de l’essai: inclusion, étude, analyse
 Randomisation: répartition au hasard
 Inclusion: critères spécifiques
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Les protocoles d’essais
cliniques
 Critères d’exclusion: populations sites sensibles
 L’information des patients: claire et accessible
 Consentement éclairé: écrit, retrait possible à tout
moment
 Critères d’évaluation des résultats: un ou
plusieurs, principal et secondaire.
 Recueil des résultats:
 Étude ouverte
 Étude en simple aveugle
 Étude en double aveugle
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Les protocoles d’essais
cliniques




Suivi de l’observance
Analyse statistique
Recueil des évènements indésirables
Analyse intermédiaire
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Ethique et patient
 Pas d’expérimentation forcée
 Plusieurs points:
 Respect des critères d’inclusion et d’exclusion
 Protection de certaines populations (femmes, enfants,
personnes privées de liberté, personnes non autonomes,
personnes psychiatriques, débiles mentaux, patients
inconscients..)
 Effets inverses: une exclusion à priori peut entraîner
une non indication future.
 Avis des CPP et Afssaps (médicament) ou ministère de
la santé (autre produit).
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Ethique et patient
 Mars 2006
 6 patients rémunérés ont reçu des injections d’un
nouveau médicament (TGN 1412) destiné à traiter
des maladies cancéreuses et immunitaires.
 Ils ont été hospitalisés en réanimation suite à des
réactions graves (douleurs, maux de tête,
transpiration, vomissements, perte de
connaissance)
 La réaction n’a pas été observée chez l’animal et
semble spécifique à l’homme.
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Patient ou cobaye ?
 Juin 2007: l’état du Nigeria pose une plainte
contre Pfizer suite à un essai clinique réalisé en
1996 dans la province de Kano.
 Un essai ouvert Trovan (trovafloxacine) versus
Rocephine (ceftriaxone) a été mené chez 200
enfants atteints de méningite (100 et 100).
 Il y a eu 11 décès (5 dans groupe Trovan et 6 dans
groupe Rocéphine) et des enfants ont gardé des
séquelles (surdité, troubles de la parole, de la
vision, paralysies)
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Patient ou cobaye ?
 L’état du Nigeria demande 2,75 milliards de
dollars de dommages et intérêts.
 Il a retiré sa plainte le 20 juillet 2007.
 En 1996, l’épidémie de méningite a tué
165000 personnes au Nigeria.
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Ethique et patient
 Situations d’urgence:
 Recherche du consentement difficile
 Possibilité de consentement d’un tiers, membre
de la famille ou de la personne de confiance
(parent, proche, médecin traitant désigné à
l’avance) qui sera consulté et qui donnera un
consentement. La personne qui participe à la
recherche devant être informée et donner son
avis dés que possible.
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Ethique et patient
 Publication des résultats: biais possibles si seuls
les résultats positifs sont publiés.
 Décision de publier tous les résultats.
 Communications scientifiques avec accord et pour
les essais en règle.
 Revues médicales et langage accessible pour les
patients.
 Publication des essais en cours sur internet:
www.ifpma.org
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Ethique et patient
 USA: en 1938, une étude est débutée pour
effectuer un suivi des conséquences de la
syphilis sur les patients. 400 sujets
américains, noirs, pauvres sont inclus et
suivis jusqu’en 1972. Aucun n’a reçu de
pénicilline qui existe depuis 1945…
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Ethique et patient
 Consentement éclairé: obligatoire mais est-ce
toujours le cas (analphabète, enfants..)
 Rémunération: pas si bénéfice possible mais
remboursement des frais possible (quelle
différence et quelle contrôle ?)
 Coût des produits étudiés en fin d’étude ?
Accessibilité des produits pour les sorties d’étude
et après l’étude et la mise sur le marché.
 Placebo ou référence ? Placebo moins coûteux, et
référence pas toujours accessible si sortie d’étude.
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Jenkins V., Fallowfield L., Cox A.
The preference of 600 patients for different descriptions
of randomisation;
British Medical Journal, 2005, 92, 807-810
1 Votre traitement n’est pas choisi par vous-même ou un docteur, mais par
un ordinateur. Il y a habituellement une chance sur deux de recevoir l’un
ou l’autre traitement.
2
Un ordinateur vous attribuera au hasard (comme par lancer de dés) de
recevoir le traitement standard ou l’un des nouveaux traitements étant
évalués.
3
Vous aurez un traitement qui vous sera attribué au hasard. Cette
procédure attribue de manière aléatoire aux participants soit le traitement
standard, soit le traitement à l’étude.
4
La décision vis à vis du traitement que vous recevrez s’appelle la
« randomisation ». Cela signifie que vos médecins ne prennent pas euxmêmes la décision, mais qu’elle est faite au hasard.
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Le traitement que vous recevrez sera déterminé par une procédure
appelée « randomisation », c’est à dire qu’il ne sera pas chois par
vous-même ou par votre médecin mais par un ordinateur, un peu
comme pile ou face. Ceci est destiné à limiter les biais dans
l’analyse de l’étude.
6
Vous aurez un traitement qui vous sera attribué au hasard. Cela
signifie qu’il y a au moins deux groupes différents dans l’étude et
que les participants sont mis dans l’un ou l’autre groupe au
hasard. Cette randomisation est faite habituellement au hasard.
7
Vous aurez un traitement qui sera attribué au hasard. Cela signifie
qu’un ordinateur va répartir les différents traitements de manière
aléatoire aux patients inclus dans l’étude. Ceci est fait pour pour
que chaque groupe ait une répartition similaire en ce qui concerne
l’âge, le sexe et l’état de santé.
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Modèles décisionnels
 Le patient se confie au médecin qui, lui, doit
utiliser ses compétences pour aboutir à une
décision personnalisée.
 Modèle paternaliste: le médecin sait ce qui est bien
pour le patient (bienfaisance)
 Modèle informatif: seul le patient sait ce qui est bien
pour lui et il décide une fois informé (autonomie).
 Modèle délibératif: processus interactif (décision
partagée)
 Le type de choix dépend du patient et du temps
disponible à en discuter…
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Les comités de protection des
personnes
 Les CPP remplacent les CCPPRB depuis la loi de
2004.
 Avis rendu sur «la pertinence de la recherche, le
caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices
et des risques attendus et le bien-fondé des
conclusions »
 Composé de médecins, pharmaciens,
psychologues, usagers (associations), juristes,
 Ne pas avoir de conflits d’intérêts.
 Enjeu des investissements industriels.
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Les comités de protection des
personnes
 Doit-on inclure des personnes dans une
étude dont on connaît déjà la réponse ?
 Doit-on accepter une étude dont le
protocole est trop fragile et inutilisable ?
 Est-il éthique que des résultats ne soient pas
publiés ?
 Est-il éthique de faire un essai contre
placebo alors qu’une référence existe ?
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Les comités de protection des
personnes
 Dossier soumis à étude (délai de 45 jours)
pour avis.
 Soumis par promoteur, exposé par médecin
expérimentateur.
 Discussion en réunion après étude préalable
puis vote.
 Transmission des avis au promoteur et aux
autorités compétentes.
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Rôle éthique des CPP
 Vérifier la validité des critères d’inclusion et
d’exclusion (populations à protéger).
 Justification scientifique de l’étude.
 Poids de certaines procédures:
 Rendez-vous (nombre, durée)
 Prélèvements
 Prises médicamenteuses




Sortie d’essai
Prise en charge, rémunération
Information
Consentement
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Conclusion
 Les essais cliniques sont nécessaires, mais
demandent un suivi très lourd ce qui augmente le
coût de développement des produits.
 Investissement incontournable étant donné les
risques pour les patients et les bénéfices attendus.
 Problème éthique pour la protection des patients et
la promotion des nouveautés.
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