le système de récompense.

• Denis LAMIABLE
• MCU/PH
• Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie
[email protected] ; : 0326787530
[email protected]
• Enseignement portant sur :
–
–
–
–
Pharmacocinétique
Glucocorticoïdes et AINS
Analgésiques morphiniques et non morphiniques
Psychotropes (hypnotiques, anxiolytiques,
antipsychotiques, antidépresseurs)
DROGUES
ET CERVEAU
- L ’homme a des comportements qui mettent en
cause le système de récompense.
- Un comportement qui engendre une sensation
de plaisir provoque un phénomène de
renforcement positif qui conduit à la répétition
de ce comportement.
- Ces comportements peuvent être naturels ou
artificiels.
-Manger
-Boire
-Se reproduire
- Les comportements naturels comme boire, manger,
se reproduire, procurent du plaisir.
- Ce plaisir entraîne un phénomène de renforcement
positif qui conduit à leur répétition.
- Ces comportements sont naturels et indispensables
à la survie de l ’espèce.
- La zone responsable de ce phénomène: le système
de récompense.
(NAC)
(aire tegmentale-ventrale)
Shankar J. Chinta (2005)
L ’exploration du
système de
récompense a été
expérimentalement
réalisée chez le rat.
Les rats sont
entraînés à appuyer
sur un levier qui va
déclencher un stimuli
électrique via une
électrode placée
dans différents
endroits du cerveau.
Exploration du système de récompense: le test
d’auto-stimulation chez le rat
- La stimulation électrique d’une zone du système de
récompense provoque la répétition de cette autostimulation car il y a activation du système et il se
produit un phénomène de renforcement positif.
- Le rôle de la dopamine est majeur dans ces
phénomènes. On met en évidence une augmentation de
sa sécrétion dans le système de récompense après
une stimulation procurant un renforcement positif.
-Si les voies dopaminergiques sont détruites, le
phénomène disparaît.
synapse
dendrites
axone
• La propagation du signal le long de l’axone est réalisé par le potentiel d’action
(signal électrique)
• Le passage d’un neurone à l’autre se fait au niveau de la synapse par un signal
chimique
(NAC)
(aire tegmentale-ventrale)
(neurone
dopaminergique)
Les neurones du système de récompense sont des neurones dopaminergiques
Les structures cérébrales impliquées dans
le comportement addictif
CORTEX PFDL
Attention - Fonctions exécutives
Mémoire à court terme
CORTEX OF
NAC
AMIGDALE
Mémoire émotionnelle
CORTEX PFDM
CORTEX CA
HIPPOCAMPE
Mémoire des événements
VTA
PFDM : préfrontal dorsomédian ; OF : orbitofrontal ; PFDL : préfrontal dorsolatéral ; CA : cingulaire antérieur
Système de
récompense
Thalamus
et
Moelle épinière
CORTEX
PREFRONTAL
VTA
NAC
Neurone
dopaminergique
pré-synaptique
Neurone
gabaérgique
Neurone
dopaminergique
post-synaptique
Une synapse au niveau du VTA : trois types de neuromédiateurs
Morphinique
endogène
- L’auto-administration d’héroïne dans le NAC agit
comme un renforceur positif, l ’animal va répéter le
geste car il en ressent du plaisir.
- Cette injection s ’accompagne d ’une augmentation
de la sécrétion de dopamine qui va activer le système
de récompense.
-Un état dans lequel un organisme ne répond plus
à l’action d’une substance (drogue ou médicament)
-Une dose plus importante est nécessaire pour
retrouver le même effet
La morphine
provoque:
est
toxicomanogène
et
• Tolérance: nécessité d ’augmenter les doses pour
maintenir l’effet.
- Pour la morphine, ce phénomène concerne
l’analgésie, l’euphorie, la dépression respiratoire mais pas la
constipation, ni l ’effet myotique.
- Les mécanismes impliqués dans l'apparition de la
tolérance sont multiples et se situent au niveau subcellulaire.
- Le développement d’un état de tolérance n’est pas
parallèle à l’instauration d’une toxicomanie, même si de
nombreuses drogues toxicomanogènes induisent un état de
tolérance.
Système de
récompense :
VTA et NAC
Tolérance et
analgésie:
thalamus et
moelle épinière
Les zones du
cerveau
intervenant dans
le développement
de la tolérance à
la morphine
(thalamus et
moelle épinière)
sont identiques à
celles intervenant
dans les voies de
la douleur et
différentes de
celles impliquées
dans le système
de récompense.
-État dans lequel un organisme ne fonctionne plus
normalement qu’en présence de la substance
(drogue ou médicament)
-Est caractérisée en absence de la substance par
un syndrome de sevrage
La morphine est toxicomanogène et à ce titre
elle peut provoquer:
• Dépendance : la dépendance physique est une adaptation
neuronale à la présence de morphiniques. La dépendance est
caractérisée en cas d’absence de la drogue ou du médicament
par l’apparition d’un dysfonctionnement physiologique :
 le syndrome de sevrage
- Le syndrome de sevrage à la morphine ou à l'héroïne
correspond pour partie à l'absence de morphine ou d'héroïne
au niveau de leurs récepteurs du thalamus et du tronc
cérébral.
- Le syndrome de sevrage disparaît si on réintroduit la
drogue dans l’organisme.
Système de
récompense :
VTA et NAC
Dépendance :
thalamus et
bulbe
Le développement
de la dépendance à
l ’héroïne concerne
des structures
différentes (thalamus
et bulbe) que celles
impliquées dans le
système de
récompense. Le
syndrome de sevrage
apparaît lorsque ces
zones ne sont plus
imprégnées de la
drogue.
État dans lequel un organisme réagit de façon
compulsive
-Le comportement est renforcé
-Perte de contrôle
La morphine est toxicomanogène et à ce titre
elle peut provoquer:
•Assuétude (addiction):
- Elle correspond au comportement compulsif d'un
organisme, même face à des conséquences négatives. Pour une
drogue, il y a perte du contrôle de la consommation de cette
drogue.
- Cet état résulte d'une perturbation du système de
récompense.
- Il existe des assuétudes naturelles : nourriture, eau,
se reproduire. Leur pratique procure du plaisir et facilite
notre comportement à les répéter (renforcement positif).
- Chez le toxicomane l'appétence pour la drogue
devient prépondérante sur les assuétudes naturelles.
- La dépendance n’est pas
l’assuétude car les régions
concernées sont différentes.
parallèle à
du cerveau
 dépendance: thalamus et bulbe
Assuétude: système de récompense
assuétude
Une personne
peut être
dépendante sans
pour autant devenir
toxicomane car les
régions du cerveau
concernée sont
différentes. C ’est le
cas des patients
cancéreux en phase
terminale. Le
traitement
analgésique à base
de morphiniques
qu ’ils reçoivent peut
les rendre
dépendants mais il
n ’y a jamais
assuétude.
Historiquement
les
toxicomanes
ont
consommés la cocaïne en la sniffant
(chlorhydrate de cocaïne).
Sous forme de base (crack) elle peut être
fumée car la volatilisation de la drogue à haute
température ne la détruit pas, contrairement au
chlorhydrate qui l’est après ingestion. Fumée,
la cocaïne atteint le cerveau plus rapidement
que si elle est sniffée.
Plus une drogue à pouvoir addictif
(toxicomanogène)
atteint
rapidement
le
cerveau, plus elle va devenir une drogue
d ’abus.
Noyau caudé
Système de
récompense
Système de recaptage
de la dopamine
dopamine
Récepteur
dopaminergique
Système de recaptage
de la dopamine bloqué par la
cocaïne
Comme la morphine, la cocaïne active le système de récompense,…
Comme la morphine, son potentiel addictif est mis en évidence
par des tests d’auto-administration chez l’animal, mais…..
…à la différence de la morphine, les structures
responsables de la dépendance et de
l ’assuétude sont identiques, elles se situent au
niveau du système de récompense.
Ceci est en relation avec une caractéristique de
la cocaïne qui est de pouvoir réactiver les états
d ’assuétude même en son absence. La
réactivation peut se réaliser à la simple vue
d ’un objet lié à la vie du toxicomane ou lié à la
drogue elle même (seringue, sachet…).
Modification de l’expression génique dans la toxicomanie
Plus d’une centaines de protéines des régions cérébrales
concernées par la toxicomanie subissent des anomalies de
toutes sortes. Parmi toutes ces protéines, le cas des
facteurs de transcription est particulièrement intéressant
car leur fonction cellulaire est de contrôler la transcription
des gènes en ARN messagers.
Deux facteurs de transcription ont été plus
spécifiquement étudiés dans le cadre de la dépendance :
CREB (cyclic AMP response element binding protein) et
DFosB.
(neurone
dopaminergique)
Les neurones du système de récompense sont des neurones dopaminergiques
Chao et Nestler, 2004
La production de la protéine CREB entraine une synthèse de
dynorphine. Par rétrocontrôle celle-ci freine le circuit de
récompense et produit une aversion sous-jacente à la
réduction de l’effet hédoniste et à la dysphorie observée lors
de toxicomanie chronique.
L’accumulation de
ΔFosB conduit à la
synthèse dans un
2ème temps de
protéines amplifiant
de l’impact de drogues
sur le circuit de
renforcement, d’où une
motivation plus forte
pour la consommation
de drogue. DFosB
régulerait l’expression
de différents gènes
sous-jacent à un
comportement
compulsif.
Traitement des conduites addictives
• Deux faits
addictives :
remarquables
des
substances
- La nature compulsive des comportements
qu’elles provoquent
- Leur potentiel à entraîner des rechutes.
Traitement des conduites addictives
- Le sevrage
- Les traitements pharmacologiques
- Les psychothérapies
Dans un futur proche???
- L’approche dopaminergique
Les traitements Pharmacologiques de
l’addiction
Mode d’action
Blocage du système
de récompense
Effets
pharmacologiques
Produits
indication
Antagonistes
opiacés
Naltrexone (Revia®)
Naltrexone (Nalorex®)
Alcool
opiacés
Agoniste GABA /
Antagoniste NMDA
Acamprosate
(Aotal®)
Alcool
Agonistes opiacés
Méthadone
Opiacés
Buprénorphine(Subutex®) Opiacés
Agonistes
Maintien d’une
activité minimale du dopaminergiques
système de
Agonistes
récompense
sérotoninergiques
Agonistes
nicotiniques
° ces produits n’ont pas l’AMM pour ces indications
Bromocriptine (Parlodel®)
Bupropion (Zyban®)
Alcool°
Tabac
IRSS (Prozac®)
Lithium
Alcool°
Alcool°
Nicotine
Tabac
Nature, 400, 1999, 371-375.
Model d’action de l’agoniste partiel BP897 au
niveau d’une synapse dopaminergique du NAC
DA D3
DA
DA
D3
DA
DA D3
DA
D3
DA
Terminaison pré-synaptique
DA D3
DA
DA
DA D3
1- mode de fonctionnement normal
Model d’action de l’agoniste partiel BP897 au
niveau d’une synapse dopaminergique du NAC
DA D3
DA
DA
DA
DA
Terminaison présynaptique
DA
DA
DA
DA
DA
DA
DA
DA D3
DA
DA
DA
DA D3
DA
DA D3
DA D3
DA D3
2- mode de fonctionnement après consommation
Model d’action de l’agoniste partiel BP897 au
niveau d’une synapse dopaminergique du NAC
D3
DA
D3
DA
DA
DA
Terminaison présynaptique
D3
D3
DA D3
DA
DA
D3
3- mode de fonctionnement durant un état de manque
Model d’action de l’agoniste partiel BP897 au
niveau d’une synapse dopaminergique du NAC
DA
DA
DA
DA
DA
DA
DA
DA
BP
D3
DA D3
DA
DA
Terminaison présynaptique
DA
BP
D3
DA D3
DA
BP
DA
DA
DA
BP
D3
D3
4- mode de fonctionnement sous BP897 après une prise
Model d’action de l’agoniste partiel BP897 au
niveau d’une synapse dopaminergique du NAC
BP
DA
D3
DA D3
DA
DA
BP
D3
DA D3
Terminaison présynaptique
BP
DA
DA
BP
D3
D3
5- mode de fonctionnement sous BP897 en état de manque
Le BP897 temporise la stimulation du récepteur D3 par la
cocaïne ou un stimuli associé à la cocaïne, ce qui diminue
l’assuétude durant les périodes de manque.
Avec BP897
Sans BP897
Stimulation du récepteur D3
(% normal)
flash
100%
manque
Arrêt cocaïne
temps
Stimuli associé à la cocaïne