Galénique 1 - E
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GALENIQUE F MICHENOT Pharmacien Assistant CHIC Castres Mazamet PLAN DU COURS GENERALITES LES FORMES SOLIDES LES FORMES POUR APPLICATION CUTANEE LES FORMES DESTINEES A LA VOIE RECTALE ET VAGINALE LES COLLYRES LES FORMES ORL LES PREPARATIONS INJECTABLES GENERALITES Définition de la galénique Science qui consiste à présenter une substance active sous forme de médicament telle que son efficacité thérapeutique et sa stabilité soient optimales Galien Médecin à Rome de Marc Aurèle (2ème siècle de notre ère) Publia de nombreux ouvrages sur la façon de formuler et de préparer les médicaments Difficultés Toute substance active ou principe actif est par nature un poison potentiel Mettre en balance le bénéfice thérapeutique d’un médicament avec ses effets secondaires nocifs GENERALITES Difficultés Index thérapeutique = efficacité/effets secondaires >1 ◦ Rôle du galéniste Un médicament contient des doses bien précises d’une ou plusieurs substances actives La dose à administrer pour chaque principe actif a été étudiée en fonction de la voie d’administration Après administration d’un médicament, le taux de principe actif dans le sang, à un instant donné, dépend de la forme galénique adoptée GENERALITES Les substances actives administrées auront une activité thérapeutique à condition qu’elles soient mises à disposition de l’organisme d’une façon convenable en quantité et en vitesse ◦ Obtenir la bonne concentration en principe actif pour être efficace tout en limitant les effets secondaires nocifs Excipients Substances auxiliaires qui assurent la mise à disposition du principe actif en quantité et en vitesse dans l’organisme par une forme galénique GENERALITES Préparation Magistrale ◦ Préparation d’un médicament réalisé par le pharmacien selon une prescription médicale pour un patient donné Plus rare actuellement car la quasi-totalité des médicaments sont préparés par l’industrie pharmaceutique: Spécialités pharmaceutiques Préparation Hospitalière ◦ Préparation d’un médicament, excepté les produits de thérapie génique ou cellulaire, préparé selon les indications de la pharmacopée et en conformité avec les Bonnes Pratiques de Préparation, en raison de l’absence de spécialité pharmaceutique disponible ou adaptée dans une PUI d’un établissement de santé GENERALITES Préparation Hospitalière ◦ Elles sont dispensées sur prescription médicale, à un ou plusieurs patients, par le PUI de cet établissement ◦ Font l’objet d’une déclaration auprès de l’AFSSAPS Recherche et développement d’une médicament dans l’industrie pharmaceutique LES FORMES SOLIDES Les Les Les Les Poudres sachets cachets capsules ◦ Dures: les gélules ◦ Molles Les comprimés ◦ Les comprimés spéciaux ◦ Les autres formes de comprimés Les autres formes solides Les poudres Définition ◦ Les poudres sont des préparations constituées de particules solides, libres, sèches et plus ou moins fines ◦ Elles contiennent un ou plusieurs principes actifs additionnés ou non d’excipients et, si nécessaires de colorants autorisés et d’aromatisants Obtention ◦ Les poudres sont obtenues par broyage des solides dont le volume et la taille sont plus ou moins importants Les poudres Caractéristiques des poudres La forme et la taille des particules Le volume de la poudre La densité La porosité La surface spécifique La distribution granulométrique (par tamisage) ◦ La fluidité de la poudre (la poudre s’écoule facilement) ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Les poudres Conditionnement des poudres ◦ UNITAIRE Paquets, sachets plastique, cachets, gélules ◦ MULTIDOSE Flacons par exemple poudre pour suspension buvable d’antibiotique en pédiatrie Aérosols, par exemple les aérosols pour traiter l’asthme PAQUETS et SACHETS Paquets ◦ Constitué d’une feuille de papier convenablement pliée, enveloppant une prise unitaire de poudre simple ou composée exactement pesée ◦ Préparation uniquement en officine, répartissant la poudre en petits tas égaux sur des rectangles de papier de 7 à 10cm de côté Disparition au profit du sachet PAQUETS et SACHETS Sachets ◦ En officine: petits sacs plats qui se ferment par un rabat que l’on colle après remplissage => rare ◦ Dans l’industrie: ils sont en papier ou en matière plastique thermosoudé ou formés d’un complexe papier-feuille aluminium-film en matière plastique ◦ Contiennent des poudres, suspensions buvables (Kardegic®, Gaviscon®) Les CACHETS Définition Forme actuellement abandonnée au profit des gélules car: ◦ Constitués d’une enveloppe formée de deux parties ou cupules en amidon, de capacité variable contenant une unité de prise d’un ou plusieurs principes actifs ◦ Cupule en pain azyme ◦ ◦ ◦ ◦ Mauvaise conservation Sensibles à l’humidité => ramollissement Fragilité Difficiles à avaler, taille importante Les capsules Définition ◦ Préparations de consistance solide, à enveloppe dure ou molle, de forme et de capacité variables contenant une dose unitaire de principe actif Différents types ◦ Les gélules à enveloppe dure ◦ Les gélules spéciales: gastro-résistante ou à libération modifiée ◦ Les capsules à enveloppe molle Les capsules Contenu Enveloppe ◦ De consistance liquide, solide ou pâteux ◦ Constitué de un ou plusieurs principes actifs additionnés ou non d’excipients ◦ Il ne doit pas provoquer une détérioration de l’enveloppe ◦ Gélatine: protéine d’origine naturelle obtenue à partir des os des animaux et éventuellement de la couenne de porc ◦ Glycérine: c’est un plastifiant qui donne de la souplesse aux capsules ◦ Autres composants: opacifiants (oxyde de titane), colorants Les gélules ou capsules dures Définition ◦ Comportent 2 parties de forme cylindrique (demi-cupules), parfaitement calibrées, ouvertes à une extrémité Coiffe ou tête Corps: reçoit le médicament Les gélules ou capsules dures Définition ◦ Destinées à recevoir des mélanges de poudres (principes actifs + excipients), mais également des mélanges pâteux ou liquides ◦ La fermeture peut être renforcée entre les 2 cupules afin qu’elles ne soient pas ouvertes En soudant les 2 cupules à leur jonction à chaud Verrouillage mécanique par pression Les gélules ou capsules dures Composition ◦ Préparée dans l’industrie ◦ Mélange d’eau (2/3), de gélatine (1/3) et de glycérine (moins de 5%) ◦ Sont ajoutés en plus: Des conservateurs: Sulfites Des colorants Des opacifiants: oxyde de titane ◦ Problème de conservation/T° et /Humidité Classification des gélules ◦ Selon leur taille définie par un numéro et leur capacité (volume) en ml Les gélules ou capsules dures Classification des gélules ◦ Le volume croit lorsque leur numéro décroit N° (Taille) Capacité (ml) 5 0,13 4 0,21 3 0,30 2 0,37 1 0,50 0 0,68 00 0,95 000 1,37 Les gélules ou capsules dures Fabrication des gélules en officine (remplissage) ◦ Préparation du mélange de poudres Calcul de la quantité de principe actif à utiliser en fonction de la prescription (mg de poudre à peser, nombre de comprimés à écraser) et de la durée du traitement Choix du numéro de la gélule à utiliser On en déduit le volume d’excipient à ajouter pour remplir les gélules Pesée du principe actif sur balance de précision ou écrasement dans un mortier des comprimés Marquage du principe actif avec un colorant le Carmin Permet de vérifier la bonne répartition dans l’excipient lorsque la couleur est homogène Les gélules ou capsules dures Fabrication des gélules en officine (remplissage) ◦ Préparation du mélange de poudres Transfert de la poudre dans une éprouvette volume adapté On complète avec l’excipient (Lactose) jusqu’au volume maximal calculé pour la fabrication de toutes les gélules Transfert des poudres dans le mortier et homogénéisation ◦ Remplissage des gélules Géluliers manuels: 2 plaques en plastique qui se superposent parfaitement, le socle et la partie supérieure perforée Les gélules ou capsules dures Fabrication des gélules en officine (remplissage) ◦ Remplissage des gélules Séparation des corps et des têtes des cupules Mise en place dans les alvéoles des corps des gélules Remplissage par arasage: les corps des gélules sont remplis à ras bord avec le mélange de poudres à l’aide d’une carte à jouer Tasser légèrement Mettre les coiffes sur les corps de gélules et les fermer une à une entre deux doigts Essuyer les gélules pour enlever les traces de poudres Les gélules ou capsules dures Fabrication des gélules en officine (remplissage) ◦ Conditionnement des gélules dans un sachet en papier ou une petite boite en carton ◦ Etiquetage de la préparation conformément à la législation ◦ Remarque: géluliers semi automatiques (séparation automatique du corps et des coiffes, remplissage puis mise en place automatique des coiffes) Les gélules ou capsules dures Fabrication des gélules dans l’industrie ◦ Des machines automatisent le système décrit ci-dessus Les gélules spéciales ◦ Les gélules gastro-résistantes ◦ Les gélules à libération modifiée ◦ Les gélules contenant des pâteux ou des liquides ◦ Les gélules contenant des minigranules (cf partie sur les autres formes solides) Les gélules ou capsules dures Avantages ◦ Faciles à réaliser ◦ Remplissage collectif de plusieurs unités à la fois ◦ Différentes couleurs pour améliorer l’identification du médicament ◦ Dosages adaptés en pédiatrie Inconvénients ◦ Sensibles à l’humidité et la chaleur => conservation dans des conditionnements étanches Les Capsules molles Définition Composition ◦ Enveloppe plus épaisse que les gélules ◦ Destinées à contenir des préparations liquides non aqueuses sous formes de solutions ou de suspensions plus ou moins visqueuses ◦ Enveloppe en une seule partie ◦ ◦ ◦ ◦ Gélatine 36% Eau 45% Glycérine 19% Conservateurs, colorants, opacifiants Les Capsules molles Fabrication Contrôles des capsules molles Utilisations ◦ Le moulage et le remplissage de la capsule ont lieu simultanément ◦ Idem gélules, se désagrègent en 30 minutes maximum en milieu aqueux ◦ Pour la voie orale: contiennent des vitamines, des huiles (huile de foie de morue), des anticancéreux NAVELBINE®, des extraits végétaux TADENAN® ◦ Pour la voie ophtalmique en forme de bouteille STERDEX ® Les COMPRIMES Définition ◦ Préparations de consistance solide contenant dans chacun une unité de prise d’un ou plusieurs principes actifs ◦ Obtenus en agglomérant par compression un volume constant de particules ◦ Destinés à la voie orale, sub-linguale implants sous cutanés, comprimés vaginaux Environ 50% des spécialités commercialisées sont des comprimés Les COMPRIMES Avantages ◦ Emploi facile (solides, faciles à manipuler, transport..) ◦ Dosage précis ◦ Bonne conservation ◦ Peu chers ◦ Si enrobés, un mauvais goût est masqué Inconvénients ◦ Difficiles à mettre au point (composition) ◦ Incompatibilités de certains principes actifs ◦ Forme concentrée qui peu agresser la muqueuse digestive si le délitement est lent Les COMPRIMES Les différents types de comprimés ◦ Les comprimés non enrobés : une seule couche ou multi couches obtenus par compression ◦ Les comprimés effervescents, destinés à être dissous ou dispersés dans l’eau avant administration EFFERALGAN® ◦ Les comprimés solubles, non enrobés qui se dissolvent dans l’eau ◦ Les comprimés dispersibles qui donnent une dispersion dans l’eau MODOPAR DISPERSIBLE® Les COMPRIMES Les différents types de comprimés ◦ Les comprimés enrobés Enrobage classique: surface recouverte d’une ou plusieurs couches de résines naturelles ou synthétiques, de gomme, aromatisants, colorants… Si l’enrobage est très mince: comprimé pelliculé Ne pas écraser ces comprimés car si pelliculés ou enrobés souvent masque un mauvais goût ◦ Les comprimés gastro-résistants: l’enrobage doit retarder l’action du suc gastrique Ne pas écraser ces comprimés car sinon ne sont plus gastro-résistants et donc activité Les COMPRIMES Les différents types de comprimés ◦ Les comprimés à libération modifiée Sont enrobés ou non Préparés avec des substances spéciales destinées à modifier volontairement la vitesse ou le lieu de libération du ou des principes actifs Ne pas écraser ces comprimés sinon activité Les COMPRIMES Les différents types de comprimés ◦ Les comprimés à utiliser dans la cavité buccale Non enrobés Permettent une libération lente et une action locale: tablettes utilisées dans les infections ORL Libération et absorption des principes actifs sous la langue: comprimés sublinguaux ou perlingaux, les lyocs SPASFON LYOC® Libération et absorption des principes actifs par les parois de la cavité buccale: comprimés mucoadhésifs LORAMYC ® Les COMPRIMES Propriétés ◦ De formes très diverses Ronds le plus souvent, oblongs, en forme de cœur Plats, bombés… ◦ Un comprimé sécable comporte des rainures sur ces faces et la mention « Sécable » doit figurer sur l’emballage pour pouvoir le couper en deux Un simple trait ne permet en rien de donner ½ comprimé, cela signifie simplement que l’on peut le couper pour en faciliter la prise mais les 2 moitiés doivent être données en même temps (pb de répartition homogène de la dose dans les 2 moitiés) LES COMPRIMES Composition ◦ Fabrication possible si poudre comprimable Si impossible: granulation = augmente la taille des particules et la plasticité Rôle des excipients ◦ Éviter que les comprimés s’effritent ◦ Faciliter la compression ◦ Permettre la libération du principe actif en facilitant le délitement du comprimé LES COMPRIMES Rôle des excipients ◦ Un excipient n’a pas forcément une seule fonction ◦ A biodisponibilité égale, la bonne formulation est celle qui contient le plus petit nombre d’excipients Les différents types d’excipients ◦ Les lubrifiants Régulateurs d’écoulement: améliorer la fluidité du grain, permettre d’obtenir un comprimé de poids constant (Aérosil 200, talc, amidons) LES COMPRIMES Les comprimés enrobés ◦ Se composent de 2 parties, le noyau et l’enrobage, qui peut se faire par: Dragéification: enrobage avec du sucre Enrobage à base de poudres: le sucre est remplacé par des pâtes fluides (talc, carbonate de calcium) délayées dans du sirop de sucre et/ou dans une solution diluée de gomme et de gélatine Enrobage par film ou pelliculage: pulvérisation d’un liquide contenant le produit filmogène sur les comprimés Filmogène fonction du mode d’action désiré (gastrosoluble, gastro-résistant) ! Éviter de les écraser Les comprimés spéciaux (fabrication) Les comprimés effervescents Les doubles comprimés Les comprimés multi-couches ◦ Le dégagement gazeux se produit par action d’un acide organique solide sur un bicarbonate ◦ Préparé par granulation par voie sèche ou humide (liquide différent de l’eau) ◦ L’enrobage est comprimé sur le noyau ◦ Idem avec des compression entre chaque couche ◦ Permet de mélanger dans un même comprimé des principes actifs incompatibles entre eux car ils sont isolés par une couche neutre intermédiaire Les comprimés spéciaux (fabrication) Les comprimés à libération modifiée ◦ Intérêt: prolonger ou modifier dans le temps la libération des principes actifs ou bien leur lieu d’absorption Réduire le nombre de prises pour des principes actifs dont le temps de ½ vie biologique est court (si temps > 5 ou 6 heures: aucun intérêt) ◦ Obtention de la forme LP Enrobage avant le mélange du principe actif puis compression XATRAL LP® (multicouche) Les comprimés spéciaux (fabrication) Les comprimés à libération modifiée ◦ Obtention de la forme LP Les particules de principe actif sont inclues dans un excipient insoluble (diffusion lente à travers cette paroi) ou dans un excipient qui subit une érosion progressive ◦ Ces comprimés ne doivent par être écrasés LES COMPRIMES Conditionnement ◦ Conditionnement unitaire Complexes préformés « blister » unitaire ou non Attention au découpage des blisters/identification des comprimés dans la pharmacie (nom, DCI, dosage, lot et péremption) Deux films aluminium thermosoudés EFFERALGAN® ◦ Conditionnement multiple Boites, tubes, flacons Les autres formes solides Les Pilules ◦ Forme qui n’existe pratiquement plus ◦ Préparations ayant la forme de petites sphères dont le principe actif peut être solide, liquide ou pâteux Les granules ◦ Ne pas les confondre avec les granulés ◦ Petites pilules contenant des prises unitaires de principes actifs très forts pouvant être toxiques Digitaline Les autres formes solides Les granules homéopathiques ◦ Petites sphères de saccharose ou d’un mélange saccharose/lactose, blanches, obtenues par dragéification et imprégnées d’une dilution alcoolique médicamenteuse que l’on sèche à T° modérée Les granulés ◦ Préparations solides destinées à la voie orale, obtenus en agglomérant les particules d’une poudre par granulation humide Les autres formes solides Les granulés ◦ Leur administration est plus facile et plus agréable que la poudre (Sirop pour enfants) ◦ Ils peuvent être Non enrobés Effervescents Destinés à la préparation de solutions pour administration orale Enrobés Avoir un revêtement gastro-résistants Être à libération modifiée Ces 2 dernières formes ne doivent pas être écrasées car activité Les autres formes solides Les minigranules ◦ Sphéroïdes dont la taille est > 1mm ◦ Obtenus par agglomération ◦ Contiennent un ou plusieurs principes actifs dispersés dans la masse ou fixés par imprégnation ◦ Destinés à la voie orale ◦ Présents dans des formes comme les gélules ZOLTUM® ou des sachets MICROPAKINE LP® Les autres formes solides Les microgranules ◦ Sphéroïdes dont la taille est < 1mm ◦ Sont de 2 sortes Les microcapsules: un contenant et un contenu (liquide ou pâteux) Cosmétologie (dentifrice, crèmes…) Les microsphères: entièrement solides, les principes actifs sont dispersés dans un matériau support (polymères naturels ou synthétiques) Voie parentérale Les autres formes solides Les nanogranules ◦ Sphéroïdes dont la taille est < 1µm ◦ Les liposomes Sphères dont la paroi est composée d’une double couche de phospholipides et de lécithine et dont le centre est rempli d’eau ou de solution aqueuse Usage parentéral AMBISOME® Phospholipides EAU Substance liposoluble Substance hydrosoluble
