Oral_These_LC_13122004

Cycloisomérisation d’alcools et d’acides
carboxyliques insaturés catalysée
par des triflates métalliques.
Applications en chimie des arômes et parfums.
Lydie Coulombel
Introduction (1/4)
- Expansion continue des
transformations organiques faisant
intervenir des acides de Lewis ces
10 dernières années
- Famille de catalyseurs importante
en synthèse organique moderne
- Enorme potentiel mais encore
sous-exploité
Synlett, 2004, 13, Cluster, 2409-2444.
Introduction (2/4)
1800
impliquant des acides de Lewis :
1600
Acides de Lewis chiraux
Acides de Lewis achiraux
1400
1200
1000
800
600
400
2003
2002
2001
2000
1998
1996
1994
1992
1990
1988
1986
1980
0
1984
200
1982
Nombre de références
 Evolution du nombre de publications
Année de publication
250
Année de publication
2003
2002
2001
2000
0
1999
50
1998
n
100
1997
O
Mn+
O
1996
S
150
1995
CF3
Yb(OTf)3
Sm(OTf)3
La(OTf)3
Sn(OTf)2
Zn(OTf)2
Cu(OTf)2
Sc(OTf)3
1994
O
200
1993
impliquant des triflates métalliques :
Nombre de références
 Evolution du nombre de publications
Introduction (3/4)
 Utilisation de "superacides" de Lewis dans des réactions classiques de synthèse
organique :
• Réaction de Diels-Alder1 :
O
O
+
Sc(OTf)3 (10 mol%)
CH2Cl2, 0 °C
91%
• Réaction de Friedel-Crafts2 :
O
Bi(OTf)3 (10 mol%)
+
Ph
Cl
Sans solvant,
reflux, 5 h
O
Ph
95%
(o/m/p = 19/2/79)
1 Kobayashi,
2 Desmurs,
S. ; Hachiya, I. ; Araki, M. ; Ishitani, H. Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3755.
J. R. ; Labrouillere, M. ; Le Roux, C. ; Gaspard, H. ; Laporterie, A. ; Dubac, J. Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8871.
Introduction (4/4)
 Thèmes récemment développés au laboratoire :
• Mise au point d’une nouvelle méthode de synthèse de triflates et de triflimidures
métalliques par voie électrochimique1,2
• Utilisation de ces "superacides" de Lewis pour la catalyse de diverses réactions :
- Oxydation de dérivés benzyliques catalysée par des triflates métalliques
- Oxydation d’époxydes en a-dicétones
 Projet :
• Utilisation des triflates métalliques en tant que catalyseurs de cycloisomérisation
d’alcools et d’acides carboxyliques insaturés
• Applications à la synthèse de molécules à impact organoleptique potentiellement
intéressant
1 Dunach,
2
E. ; Favier, I. ; Hebrault, D. ; Desmurs, J.R. (Société Rhodia), Applic. Pat. FR 2818994, 29 décembre 2000.
Favier, I. ; Dunach, E. Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2031.
Intérêt des éthers cycliques et des lactones
 Les éthers cycliques :
O
O
H
O
H
Ambrox
(ambrée)
(4S,7R)-Galaxolide
(musquée)
(2S,4R)-Oxyde de rose
(rose, florale)
 Les lactones :
O
O
C4H9
-Octalactone
Odeur : (R) : Verte, épicée, noix de coco,
note amande
(S) : Grasse, noix de coco, moins
intense que la forme (R)
Arôme : Noix de coco
O
O
C5H11
-Décalactone
Odeur : (R) : Douce, fruitée, note lactée
(S) : Douce, fruitée, crémeuse, pêche,
plus intense que la forme (R)
Arôme : Crémeux, note pêche
Cyclisation d’alcools insaturés en présence d’électrophiles
 Réaction en présence d’électrophiles1,2
NuH
E+
-H+
E
+
Nu
et/ou
Nu
E
E
Elimination
Nu
Nu
NuH = OH, CO2H
+
E+ = I+, PhSe , AcOHg +
 Réactifs toxiques, utilisés en quantité stoechiométrique
 Nécessité d’éliminer l’entité électrophile dans une seconde étape
 Réaction en présence de complexes du palladium3
+ 1/2 O
2
OH
A
Cu(OAc)2, MeOH,
35 °C, 4,5 h
OAc
Pd
H +
O
17%
O
83%
Rdt = 77%
)2
A
 Obtention d’éther cyclique possédant encore une insaturation
1
Ranganathan, S. ; Muraleedharan, K.M. ; Vaish, N.K. ; Jayaraman, N. Tetrahedron, 2004, 60, 5273.
A. ; Mavropoulos, I. ; Perlmutter, P. ; Westman, G. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 463.
3 Hosokawa, T. ; Uno, T. ; Inui, S. ; Murahashi, S. J.Am.Chem.Soc., 1981, 103, 2318.
2 Garavelas,
et/ou
Nu
Cyclisation d’alcools et d’acides insaturés en milieu acide
 Réaction en présence d’acides de Bronstëd en excès1,2
H2SO4 aq.
HO
+
O
79%
CO2H
O
H3PO4 excès
O
21%
O
O
O
+
25 °C
H
H
 Acide protique à la fois utilisé comme réactif et comme solvant
 Réaction en présence d’acides de Lewis3
SnCl4 (1 éq.)
HO
CH2Cl2
24 h
O
92%
 Pas d’exemple d’utilisation d’acides de Lewis en quantité catalytique
1 Mihailovic,
M.L. ; Orbovic, N. ; Marinkovic, D. ; Konstantinovic, S. Glasn.Hem.Druts. Beograd, 1979, 44, 597.
M.F. ; Palmer, M.H. Quart.Rev. (London), 1964, 18, 211.
3 Mihailovic, M.L. ; Petrovic, Z. ; Teodorovic, A. ; Konstantinovic, S. ; Andrejevic, V. C. R. Acad. Sci. Paris, 1989, 308, 29.
2 Ansell,
Objectif : synthèse d’éthers cycliques et de lactones
 Schéma réactionnel :
OH
et/ou
Catalyseur
OH
O
O
O
et/ou
O
O
O
O
 Développer un système catalytique :
- éviter les déchets métalliques importants
- dans des conditions douces
- en une seule étape
- utilisation de "superacides" de Lewis de type triflates métalliques
 Réactions de catalyse asymétrique
 Applications à la synthèse de molécules odorantes
Les triflates métalliques comme catalyseurs (1/2)
 Structure d’un triflate métallique :
O
CF3
O
(TfO- = CF3SO3- )
Mn+
S O
n
 Préparation classique des triflates métalliques à partir des oxydes :
Ag2O + 2 TfOH
H2O
15 °C
2 AgOTf . nH2O
 Obtention de triflates métalliques hydratés
 Principaux triflates métalliques commerciaux :
Cu(OTf)2, Al(OTf)3, Sc(OTf)3, Sm(OTf)3, In(OTf)3
Les triflates métalliques comme catalyseurs (2/2)
 Synthèse réalisée au laboratoire par voie électrochimique1 :
Réaction à la cathode : Réduction de l’acide triflique
M(OTf)n obtenu
Rdt (%)
Mg(OTf)2.2,5 DMF
95
Sm(OTf)3.5,8 DMF
91
Al(OTf)3.1,8 CH3NO2
99
Zn(OTf)2.6,3 DMF
97
En solution : Formation du sel anhydre
Ni(OTf)2.0,2 CH3NO2
64
M[OTf]n
Sn(OTf)4.1,4 CH3NO2
76
TfO- + ½ H2
TfOH + e-
Réaction à l’anode : Oxydation du métal
Mn+
M
+ n
e-
 Préparation de triflates métalliques anhydres
1 Dunach,
E. ; Favier, I. ; Hebrault, D. ; Desmurs, J.R. (Société Rhodia), Applic. Pat. FR 2818994, 29 décembre 2000.
Résultats et discussion
 Cyclisation d’alcools insaturés
 Extension de la méthode à la synthèse de lactones
 Etude mécanistique
 Synthèse de divers hétérocycles soufrés
 Applications en chimie des arômes et parfums
 Conclusion
Résultats et discussion
 Cyclisation d’alcools insaturés
- Influence de la nature du catalyseur
- Influence de la substitution de la double liaison
- Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé
- Extension à la synthèse d’éthers spiranniques
- Réaction de catalyse asymétrique
 Extension de la méthode à la synthèse de lactones
 Etude mécanistique
 Synthèse de divers hétérocycles soufrés
 Applications en chimie des arômes et parfums
 Conclusion
Influence de la nature du catalyseur (1/2)
 Influence de la nature de l’acide protique :
80%
CH2Cl2, 40 °C,
1,5 h
1
Conversion de 1
Catalyseur (5 mol%)
OH
100%
100%
O
2
60%
40%
20%
 TfOH est le plus efficace des acides protiques
0%
0%
2%
6%
0%
testés
H2S04 CF3CO2H H3PO4 p-TsOH TfOH
 Influence de la nature du métal du triflate
métallique :
100%
100%
100%
OH
CH3CN, 82 °C,
1h
1
O
2
 Force relative des triflates métalliques dépend
de la nature du métal :
Sn(OTf)4  Al(OTf)3 >> Sm(OTf)3 > Ni(OTf)2 > Fe(OTf)2
Conversion de 1
80%
Catalyseur (5 mol%)
60%
40%
20%
1%
4%
6%
0%
Fe(OTf)2 Ni(OTf)2 Sm(OTf)3 Al(OTf)3 Sn(OTf)4
Influence de la nature du catalyseur (2/2)
 Influence de la nature de l’acide de Lewis :
100%
100%
Catalyseur (5 mol%)
CH3NO2, 101 °C,
1,5 h
3
O
C6H13
4
O
5
 L’efficacité du catalyseur dépend de la nature
C5H11
Conversion de 3
OH
C5H11
80%
+
60%
40%
40%
20%
du contre-ion :
0%
0%
Al(OTf)3 >> AlBr3 > AlCl3 > Al(OiPr)3
 Optimisation des conditions de la réaction :
- Etude de la quantité de catalyseur
- Etude de l’influence du solvant et de la température
 Conditions optimales :
- Catalyseur : TfOH, Sn(OTf)4 ou Al(OTf)3 (1-5 mol%)
- Solvant : CH2Cl2, ClCH2CH2Cl ou CH3NO2 à reflux
10%
AlCl3
AlBr3
Al(OiPr)3
Al(OTf)3
Influence de la substitution de la double liaison
 Cyclisation d’alcools ,-insaturés diversement substitués :
R
R'
R
Catalyseur
OH
R
(5 mol%)
R'
et/ou
O
R''
R, R', R'' = H, Me, C5H11 ou Ph
O
R''
OH
R
O
100% (69%)
R
OH
R''
77-100% (34-91%)
OH
R = Me ou
C5H11
R'
R
R = H ou Me
100% (34-91%)
OH
+
R
O
O
92% 100% (98%) 8%
O
O
100% (39%)
R
R = Ph
O
Ph
77% (64%)
OH
O
100%
 Produits issus de la cyclisation du groupement hydroxyle sur le carbone le plus substitué :
adduit de Markownikoff
Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé (1/3)
 Cyclisation d’alcools b,-insaturés :
OH
TfOH (5 mol%)
CH3NO2, 101 °C,
24 h
OH
C5H11
TfOH (5 mol%)
CH3NO2, 101 °C, O
1h
O
+
O
C6H13
C5H11
100% (59%)
 Pas de formation de dérivés d’oxétanes
 Cyclisation d’un alcool e,f-insaturé : cas du citronellol
OH
Cyclisation
TfOH
(5 mol%)
CH3attendue
NO2, 101 °C
30 h
77
O
O
2-isopropyl-5-méthyl
2-isopropyl-5-méthyl
oxépane
oxépane
 Pas de formation d’éthers cycliques à 7 et à 8 chaînons
+
88
O
O
2,2,6-triméthyl
2,2,6-triméthyl
oxocane
oxocane
Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé (2/3)
 Cyclisation d’un alcool ,e-insaturé :
OH
Cyclisation
attendue
O
C3H7
2-propyl
tetrahydropyrane
6
7
+
6
O
2-éthyloxépane
Isomérisation
OH
TfOH (5 mol%)
CH3NO2, 101 °C,
2h
+
+
O
7
C4H9
88%
(7 : 8 = 14 : 86)
O
8
C3H7
mélange d'alcools
isomérisés
12%
 Isomérisation de la double liaison le long de la chaîne carbonée suivie de la cyclisation
Influence de la longueur de la chaîne de l’alcool insaturé (3/3)
 Confirmation de l’isomérisation de la double liaison : cyclisation d’alcools w-insaturés
OH
( )n
n = 1 (9-décénol)
n = 2 (10-undécénol)
Cyclisation
attendue
et/ou
( )n
O
O
( )n
n = 1, 2
Isomérisation
( )n
n = 1 ou 2
OH
TfOH ou Al(OTf)3
(5 mol%)
CH3NO2, 101 °C
24-30 h
O
C5H11
( )n
n = 1 ou 2
(12-25%)
+
CH
( )n 4 9
O
n = 1 ou 2
(14-35%)
+
( )n
OH
n = 1 ou 2
(22-50%)
 En présence d’acide triflique ou de triflate d’aluminium, formation d’éthers cycliques à 5
et à 6 chaînons issue de l’isomérisation des alcools w-insaturés
Extension à la synthèse d’éthers spiranniques
OH OH
R
R
Al(OTf)3
(5 mol%)
R'
R'
R''
R''
O
et/ou
R
R
R'
R'
R''
R, R', R'' = H, Me, ou Ph
O
R'
R''
R''
R
R
R''
Conditions
réactionnelles
Diol diallylé
O
O
R'
Ether spirannique
OH OH
O
ClCH2CH2Cl,
84 °C, 30 min
O
100% (86%)
HO
O
OH
O
ClCH2CH2Cl,
84 °C, 30 min
100% (91%)
HO
OH
O
CH3NO2,
101 °C, 30 min
 Sélectivité
similaire à celle
O
des alcools analogues
100% (85%)
HO
OH
O
CH3NO2,
101 °C, 30 min
(Z/E = 30/70)
HO
Ph
O
100% (93%)
O
O
OH
Ph
CH3NO2,
101 °C, 30 min
Ph
Ph
100% (67%)
Réactions de catalyse asymétrique (1/3)
Al(OTf)3 + L* (1 : 1)
(5 mol%)
OH
C5H11
CH3NO2,
101 °C ou 60 °C
3
+
O * C6H13
O * C5H11
4
5
 Introduction d’un ligand chiral azoté (L*) :
Ph
O
H
N
O
NH2
O
N
O
O
N
N
N
 Introduction d’un ligand chiral oxygéné (L*) :
Ph
Ph
OH
HO
OH
OH
(R,R)-Hydroxybenzoïne
(S)-(-)-1,1'-Binaphtol
 Aucun excès énantiomérique observé par l’introduction de ligands chiraux azotés
ou oxygénés
Réactions de catalyse asymétrique (2/3)
 Préparation d’un catalyseur chiral A :
OH
+
Al(OTf)3
OH
NaH (1 éq.)
O Al(OTf)2
THF
reflux, 18 h
OH
+ TfO-Na+
(S)-(-)-1,1'-binaphtol
A
A (5 mol%)
OH
C5H11
3
CH3NO2, 60 °C,
40 h
Conv. = 67%
+
O * C6H13
O * C5H11
4
5
e.e. = 0%
(4 : 5 = 96 : 4)
 Pas d’excès énantiomérique observé
Réactions de catalyse asymétrique (3/3)
 Cyclisation d’un substrat comportant un carbone asymétrique :
OH
O
Cyclisation
*
attendue
*
O
O
+
O
*
O
O
O
O
*
Isomérisation
OH
*
O
TfOH (5 mol%)
O
CH3NO2, 101 °C,
2h
*
O
O
O *
94% (39%)
(cis/trans = 70/30)
d.e. = 40%
 Isomérisation de la double liaison puis cyclisation sur le carbone le moins substitué
 Induction asymétrique de 40%
Cyclisation catalytique d’alcools insaturés
 Premier exemple d’utilisation de triflates métalliques et de l’acide triflique comme
catalyseurs de cycloisomérisation d’alcools insaturés
R
R
R'
TfOH, Al(OTf)3
R'
OH
(1-5 mol%)
R
et/ou
ou Sn(OTf)4
O
R'
O
 Extension à la synthèse d’éthers spiranniques
 Pas d’excès énantiomérique observé pour les tests de catalyse asymétrique réalisés
Résultats et discussion
 Cyclisation d’alcools insaturés
 Extension de la méthode à la synthèse de lactones
- Influence de la substitution de la double liaison
- Influence de la longueur de la chaîne carbonée
- Synthèse de spirodilactones
- Cyclisation d’acides maloniques monoallylés
 Etude mécanistique
 Synthèse de divers hétérocycles soufrés
 Applications en chimie des arômes et parfums
 Conclusion
Influence de la substitution de la double liaison
 Cyclisation d’acides carboxyliques ,-insaturés :
R
R'
OH
(5 mol%)
R''
R
Catalyseur
O
R
O
et/ou
R'
O
R'
O
O
R''
R''
R, R', R'' = H, Me, C5H11 ou Ph
100% (49-84%)
OH
OH
O
O
100% (49%)
O
O
O
100% (84%)
OH
O
O
R
O
R = C5H11
R
+
O
72%
O
O
28%
R
100% (78%)
R
R
OH
O
R = H ou Me
O
O
100% (56-67%)
 La sélectivité dépend de la substitution de la double liaison
Influence de la longueur de la chaîne carbonée (1/2)
 Cyclisation d’un acide carboxylique e,f-insaturé : cas de l’acide citronellique
Cyclisation
attendue
OH
7
O
O
+
O
7-isopropyl-4-méthyl
oxépan-2-one
TfOH (5 mol%)
8
O
O
4,4,8-triméthyl
oxocan-2-one
Polymères
CH3NO2, 101 °C,
3h
 Formation de polymères
 Pas d’isomérisation de la double liaison car elle est trisubstituée
Influence de la longueur de la chaîne carbonée (2/2)
 Cyclisation d’un acide carboxylique w-insaturé : cas de l’acide 10-undécénoïque
OH
( )7
Cyclisation attendue
11
O
OH
O
12
O
O
O
Isomérisation
( )5
+
O
TfOH ou Sn(OTf)4
(5 mol%)
CH3NO2, 101 °C
4-26 h
+
O
O
C7H15
O
(12-24%)
+
O
C6H13
(6-9%)
OH
( )5
(60-80%)
O
 Isomérisation de la double liaison le long de la chaîne carbonée suivie de la cyclisation
Cyclisation de dérivés maloniques (1/2)
 Synthèse de spirodilactones à partir d’acides maloniques diallylés :
R
R
CO2H R
R
TfOH (5 mol%)
CO2H
O
O
CH2Cl2 ou CH3NO2
reflux, 2 h
OO
R = Me : 100% (61%)
R = H : 100% (71%)
 Cyclisation de l’acide allylmalonique :
CO2H
CO2H
TfOH ou Al(OTf)3
(5 mol%)
HO2C
CH3NO2, 101 °C,
2-3 h
O
O
100% (41-63%)
(cis/trans = 60/40)
 Cas de l’acide éthylprénylmalonique :
CO2H
Et
CO2H
EtEt
Al(OTf)
Cyclisation
3 (5 mol%)
ClCH2attendue
CH2Cl, 84 °C,
1h
Et
+
HO2C
HO
2C
OO
OO
O
O
100% (76%)
Cyclisation de dérivés maloniques (2/2)
 Cas de l’acide phénylprénylmalonique :
Al(OTf)3 (5 mol%)
CH2Cl2, 40 °C,
1h
CO2H
Ph
+
CO2H
76%
Ph
Ph
O
O
100% (50%)
-Lactone
décarboxylée
attendue
CO2H
Al(OTf)3 (5 mol%)
24%
Acide carboxylique
dérivé du
tétrahydronaphtalène
ClCH2CH2Cl,
84 °C, 7 h
CO2H
100% (91%)
 Réarrangement de la -lactone décarboxylée en acide carboxylique dérivé du
tétrahydronaphtalène :
H
-Al(OTf)3
Al(OTf)3
+
+
O
O
O
O
Al(OTf)3
O
O
Al(OTf)3
CO2H
Cyclisation catalytique d’acides insaturés en lactones
 Système catalytique mis au point également efficace pour la cycloisomérisation
d’acides insaturés
R
R'
OH
R''
O
R
TfOH, Al(OTf)3
ou Sn(OTf)4
(1-5 mol%)
R
O
R'
O
et/ou
R'
O
R''
 Application à la cyclisation de divers dérivés maloniques
O
R''
Résultats et discussion
 Cyclisation d’alcools insaturés
 Extension de la méthode à la synthèse de lactones
 Etude mécanistique
- Cyclisation d’un diène-1,6
- Etude par résonance magnétique nucléaire
- Calculs théoriques (AM1)
 Synthèse de divers hétérocycles soufrés
 Applications en chimie des arômes et parfums
 Conclusion
Etude mécanistique
 Cas de la cyclisation en milieu protique :
H
+
H+
OH
H
+
OH
-H+
O
OH
+
O
H
 Mécanisme non décrit en milieu acide de Lewis :
+
O H
M
+M+
OH
M+
+
+
H
O
O
M
M
+
OH
OH
?
OH
- Cyclisation d’un diène-1,6
- Calculs théoriques
M
+
 Etudes réalisées :
- Etude par R.M.N.
H
H
O
+
M
H
O
M
M
O
+
H
+ M+
Cyclisation d’un diène-1,6
 Cyclisation du bis(prényl)malonate de diéthyle catalysée par Sn(OTf)4
E
E
Sn(OTf)4 (5 mol%)
E
ClCH2CH2Cl, reflux,
20 h
conv. = 100%
E = CO2Et
E
90% (78%)
 Obtention d’un dérivé cyclohexénique
 Mise en évidence d’une éventuelle complexation du triflate métallique à la double liaison
Sn4+
E
E
E = CO2Et
Sn4+
H
E
E
E
E
+ Sn4+
Etude de la complexation de Al(OTf)3 au 4-décénol par R.M.N.
H4 et H5
2H1
5,404
3,568
5,45
5,40
5,35
H
Al3+
1
4
 Mise 5en évidence
2
3
d’une6légère
7
complexation
du triflate
8
d’aluminium
à la double
9
(Z)-4-décénol
liaison
3,60
3,55
(Z)-4-décénol
+ Al(OTf)3 seul

?
O
3,65

(Z)-4-décénol
seul
3,70
5,413
3,660
R.M.N. du 1H du (Z)-4-décénol seul puis complexé à Al(OTf)3
C5
C4
C1
131,78
130,65
63,18
10
130,0
64,0
63,0

(Z)-4-décénol
+ Al(OTf)3 seul 131,97
131,0

(Z)-4-décénol 132,0
seul
130,37
63,71
R.M.N. du 13C du (Z)-4-décénol seul puis complexé à Al(OTf)3
Calculs théoriques semi-empiriques (1)
 Méthode de calcul utilisée :
 Méthode semi-empirique AM1
 Recherche des états de transition (ET) par la méthode de la chaîne qui
permet de trouver une connexion entre deux minima d’énergie
 Etude réalisée pour la cyclisation de trois alcools :
OH
OH
A
OH
B
C
 Pour chaque alcool A, B, ou C, étude de la cyclisation pour la formation du
tétrahydrofurane puis du tétrahydropyrane correspondants :
- sans catalyseur, en présence de AlCl3 ou de Al(OTf)3,
- soit complexé à l’oxygène du groupement hydroxyle
- soit complexé à la double liaison
 Cyclisation du 4-penténol A :
4
5
6
4
O H1
3
2
A
3
4
+
2
O 5
5-A'
6
3
2
5
O
6-A'
6
Cyclisation du 4-penténol en 2-méthyltétrahydrofurane (1/2)
Energie
(Kcal/mol)
 AlCl3 complexé à l’oxygène :
Cl
-140,4 kcal/mol
Cl
Al Cl
-150
5
Ea=+58,7 kcal/mol
3
-199,1 kcal/mol
-208,9 kcal/mol
H
1
2
4
6
-200
O
- Ea = +58,7 kcal/mol
- Chaleur de réaction = -9,8 kcal/mol
- dans ET : d(O-H1) = 1,422 Å
-250
H1 plus labile donc plus acide
-290
Energie
(Kcal/mol)
 AlCl3 complexé à la double liaison :
-137,8 kcal/mol
-140
Cl
Ea=+58,8 kcal/mol
Cl
Al
5
-190
6
-196,6 kcal/mol
-208,9 kcal/mol
-240
Cl
3
4
O
2
H1
- Ea = +58,8 kcal/mol
- Chaleur de réaction = -12,6 kcal/mol
- dans ET : d(O-H1) = 1,256 Å
-280
H1 moins acide
Cyclisation du 4-penténol en 2-méthyltétrahydrofurane (2/2)
 Al(OTf)3 complexé à l’oxygène :
Energie
(Kcal/mol)
-850
F
O
F
S
O
-877,6 kcal/mol
-900
Ea=+27,2 kcal/mol
-904,8 kcal/mol
5
-913,7 kcal/mol
O
OTf
Al OTf
3
O
4
6
H1
2
- Ea = +27,2 kcal/mol
- Chaleur de réaction = -8,9 kcal/mol
- dans ET : d(O-H1) = 1,502 Å
H1 plus acide qu’avec AlCl3 complexé à
l’oxygène
-950
Energie
(Kcal/mol)
F
 Al(OTf)3 complexé à la double liaison :
F
-845,1 kcal/mol
F
O
-850
F
S
O
TfO
O
TfO Al
Ea=+56,5 kcal/mol
5
-900
-901,6 kcal/mol
-905,3 kcal/mol
6
3
4
O
2
H1
- Ea = +56,5 kcal/mol
-950
- Chaleur de réaction = -3,7 kcal/mol
- dans ET : d(O-H1) = 1,341 Å
H1 moins acide
Cyclisation du 4-penténol en tétrahydropyrane 6-A’
4
5
6
4
3
3
O H1
2
2
A
5
6
O
6-A'
Cyclisation étudiée
Energie
d’activation
(kcal/mol)
Chaleur de
réaction
(kcal/mol)
sans catalyseur
+70,9
-12,8
AlCl3 complexé à l’O
+71,3
-12,3
AlCl3 complexé à la
double liaison
+68,8
-15,9
Al(OTf)3 complexé à l’O
+30,1
-9,6
Al(OTf)3 complexé à la
double liaison
+67,5
-14,0
 Al(OTf)3 abaisse fortement l’énergie d’activation du processus de cyclisation
Bilan de l’étude mécanistique
 Calculs théoriques semi-empiriques :
- Al(OTf)3 >> AlCl3
- Complexation de Al3+ à l’oxygène plutôt qu’à la double liaison de l’alcool insaturé
 Etude réalisée par R.M.N. :
- Forte coordination du triflate métallique à l’oxygène de l’alcool insaturé
- Légère variation des déplacements chimiques correspondants aux protons et
aux carbones éthyléniques de l’alcool insaturé
MAIS
 Cyclisation d’un diène-1,6 :
- Mise en évidence d’une éventuelle complexation du triflate métallique à la
double liaison
Mécanismes envisagés
(a)
(a)
(a)
+
+
+
O H
M
H
O
O
M
H
M
H
O
+
(b)
(b)
(b)
O
+M
M+
+
O
OH
M+
H
M
O
M
M
+ M+
+
OH
M+
OH
O
OH
+
OH
M+
H
M
+
(d)
(d)
(d)
+
H
M
+
(c)
(c)
+M+++
+M
+M
+M
O
M
H
+
+
H
M
O
H+
H
M
+
+
H +M
O
+
M
-M +
Résultats et discussion
 Cyclisation d’alcools insaturés
 Extension de la méthode à la synthèse de lactones
 Etude mécanistique
 Synthèse de divers hétérocycles soufrés
- Cyclisation de thiols insaturés
 Applications en chimie des arômes et parfums
 Conclusion
Cyclisation de thiols insaturés (1/3)
 Intérêt des composés soufrés :
 Composés soufrés volatiles : 10% des composés volatiles identifiés dans les aliments
 Contribution significative à l’arôme de nombreux aliments et boissons
 Cyclisation de thiols insaturés le plus souvent décrite en milieu radicalaire1,2 :
H
H
AIBN (10 mol%)
Benzène, reflux
Me
SH
Me
S
90%
 Un seul exemple décrit en milieu protique3 :
H2SO4
SH
S
13%
 Sélectivité en milieu acide inversée par rapport à celle observée en milieu radicalaire
1 Claus,
P.K.; Vierhapper, F. W. J.Org.Chem., 1977, 42, 4016. 2 Dagonneau, M. ; Vialle, J. Tetrahedron, 1974, 30, 415.
3 Dronov, V.I. ; Krivonogov, V.P. Organ. Soedin. Sery, Riga, 1980, 58.
Cyclisation de thiols insaturés (2/3)
 Cyclisation de thiols ,-insaturés disubstitués en position  ou  :
Cyclisation
attendue
SH
TfOH ou Al(OTf)3
(5 mol%)
S
100% (44-80%)
ClCH2CH2Cl, 84 °C,
30 min
AIBN (10 mol%)
Toluène, 111 °C,
30 min
S
Produits issus de
l’attaque sur le carbone le
plus substitué :
adduits de Markownikoff
100% (47%)
Cyclisation
Et
attendue
SH
TfOH ou Al(OTf)3
(5 mol%)
CH2Cl2, 40 °C,
30 min-3 h
AIBN (10 mol%)
Toluène, 111 °C,
30 min
Et
Produits
anti-Markownikoff
S
obtenus en milieu
100% (71-74%)
radicalaire
Et
S
100% (73%)
Cyclisation de thiols insaturés (3/3)
 Cyclisation d’un thiol e,f-insaturé : cas du thiocitronellol
S
Catalyseur
SH
++
8
S
AIBN (40 mol%)
Toluène, 111 °C,
2j
conv. = 61%
TfOH (5 mol%)
SH
7
CH3NO2, 101 °C,
4h
conv. = 91%
TfOH (5 mol%)
ClCH2CH2Cl, t.a.,
conv. = 100%
haute dilution
16
S
S
Cycle à 7
100%
Cycle à 7 +
16%
Cycle à 8
46%
Cycle à 8 + Macrocycle à 16
13%
71%
+ Macrocycle à 16
54%
 En milieu radicalaire, formation du thioéther cyclique à 7 chaînons uniquement
 En milieu acide, formation du macrocycle à 16 chaînons majoritairement
 A haute dilution, formation du macrocycle à 16 chaînons et du thioéther
cyclique à 8 chaînons
Résultats et discussion
 Cyclisation d’alcools insaturés
 Extension de la méthode à la synthèse de lactones
 Etude mécanistique
 Synthèse de divers hétérocycles soufrés
 Applications en chimie des arômes et parfums
- Rétrosynthèse et synthèse de l’oxyde de rose, du Dorémox® et d’un analogue
- Préparation du 2,2-diméthyl-4-phényl-tétrahydrofurane et d’éthers cycliques analogues
Conclusion
Evaluation olfactive de l’oxyde de rose et du Dorémox®
 L’oxyde de rose :
O
O
(2S,4R)-(-)-cis-oxyde de rose
prononcé,
métallique, léger,
rose, vert
(0,5 ppb)
O
(2R,4R)-(-)-trans-oxyde de rose
vert, herbacé,
fruité
(160 ppb)
(2R,4S)-(+)-cis-oxyde de rose
foin, vert,
terreux, fort
(50 ppb)
O
(2S,4S)-(+)-trans-oxyde de rose
fruité, herbacé,
rose, agrume
(80 ppb)
 Le Dorémox® :
O
(2S,4R)-(-)-cis-Dorémox
note oxyde de rose,
puissante, agréable
O
(2R,4R)-(-)-trans-Dorémox
note rosée, oxyde
de rose, métallique
O
(2R,4S)-(+)-cis-Dorémox
note oxyde de rose,
oxyde de diphényle,
métallique
O
(2S,4S)-(+)-trans-Dorémox
note rosée, faible,
plastique, citronellol,
oxyde de rose
Synthèses de l’oxyde de rose et du Dorémox® : bibliographie
 L’oxyde de rose :
 Quelques synthèses décrites dans la littérature
 Le plus souvent le citronellol est le précurseur de la synthèse de l’oxyde de rose1-3
ou
ou
OH
OH
OH
OH
O
OH
(R)- ou (S)-Citronellol
 Le Dorémox® :
 Synthèse développée par Firmenich4 en 1993 : obtention d’un mélange
racémique de diastéréoisomères cis et trans
H
+
H2
Pd/C
TfOH
(80 mol%)
Toluène
O
O
72%
1 Demuth,
O
96%
M. ; Xing, X. ; Schaffner, K. (Studiengesellschaft Kohle Mbh, Germany), DE 19942997, 9-9-1999.
Taneja, S. C. ; Sethi, V. K. ; Koul, S. ; Andotra, S. S. ; Qazi, G. N. (Council of Scientific & Industrial Research, India.), US 2003186395, 29-3-2002.
3 Yamamoto, T. ; Matsuda, H. ; Utsumi, Y. ; Hagiwara, T. ; Kanisawa, T. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 9077.
4 Watkins, H. ; Liu, O. C. ; Krivda, J. A. (Firmenich, S. A.), US 5219836, 15-6-1993.
2
Rétrosynthèse de l’oxyde de rose et du dorémox® envisagée
 Rétrosynthèse de l’oxyde de rose :
OH
CO2R
O
Oxyde de rose
H
+
PPh3 Br +
 Rétrosynthèse du
CO2R
O
D
Dorémox®
:
H
OH
Ph
Ph
Ph
CO2R
Ph
+
PPh3 Br +
O
CO2R
O
D
Dorémox
 Rétrosynthèse de l’intermédiaire aldéhydique D :
H
CO2R
O
D
CO2R
CO2H
Acide 3-méthyl-4-penténoïque
Synthèse de l’aldéhyde D et des sels de phosphoniums
 Synthèse de l’intermédiaire aldéhydique D :
H
CO2H
K2CO3 (1,1 éq.)
CO2Bu
BuI (1,1 éq.)
Acide 3-méthyl4-penténoïque
NaIO4 (2 éq.)
RuCl3 (3 mol%)
(90%)
D (79%)
 Synthèse des sels de phosphonium :
Br
+
+
PPh3
PPh3 Br
Toluène
(88%)
Cl
+ PPh3
+
Toluène
CO2Bu
O
PPh3 Cl
(70%)
Synthèse et évaluation olfactive de l’oxyde de rose
 Synthèse de l’alcool précurseur de l’oxyde de rose :
H
+
PPh3 Br
+
NaH, THF
CO2Bu
CO2Bu
O
(70%)
(Z/E = 28/72)
D
LiAlH4, THF
OH
(87%)
(Z/E = 28/72)
 Synthèse de l’oxyde de rose :
OH
Al(OTf)3 (5 mol%)
CH2Cl2, 40 °C,
1h
O
(Z/E = 28/72)
74% (41%)
(cis/trans = 82/18)
 Evaluation olfactive : note florale, rosée semblable à celle décrite dans la littérature
Synthèse et évaluation olfactive du Dorémox®
 Synthèse de l’alcool précurseur du Dorémox® :
H
+
PPh3Cl
+
NaH, THF
Ph
CO2Bu
O
D
LiAlH4, THF
CO2Bu
(79%)
(Z/E = 15/85 )
OH
Ph
(92%)
(Z/E = 15/85 )
 Synthèse du Dorémox® :
Ph
OH
Al(OTf)3 (5 mol%)
ClCH2CH2Cl2, 84 °C,
2j
(Z/E = 15/85 )
Ph
O
85% (75%)
(cis/trans = 90/10)
 Evaluation olfactive : note rosée, verte semblable à celle décrite dans la littérature
Synthèse d’un analogue du Dorémox®
+
O
O
O
Oxyde de rose
Dorémox
4-Méthyl-2-ortho-tolyltétrahydropyrane
Al(OTf)3 (5 mol%)
OH
(94%)
(Z/E = 14/86)
ClCH2CH2Cl, 84 °C,
24 h
O
Analogue du Dorémox
86% (79%)
(cis/trans = 92/8)
 Evaluation olfactive en cours
Synthèse du 2,2-diméthyl-4-phényltétrahydrofurane et
éthers cycliques analogues
 Evaluation olfactive 2,2-diméthyl-4-phényltétrahydrofurane et du Rhubafuran®1,2 :
Ph
Ph
Pamplemousse
O
2,2-diméthyl-4-phényltétrahydrofurane
Fruitée intense,
pamplemousse,
rhubarbe
O
2,4-diméthyl-4-phényltétrahydrofurane
(Rhubafuran)
 Synthèse de 4-alkyl(aryl)-2,2-diméthyltétrahydrofuranes :
 Evaluation olfactive des 4-alkyl(aryl)-2,2-diméthyltétrahydrofuranes préparés :
Cl
EtO2C
+
Ether cyclique
CO2Et
RR
R
K2CO3
Evaluation olfactive
CO2Et
CO2Et
R = Ph, Et ou CH2Ph
(91-94%)
Rhubarbe, pamplemousse,
R
Ph
anisé, vert, fruits exotiques
R
1) Décarboxylation
O
2) Réduction
Et
CH2Ph
(77-89%)
1
2
R
Terreux,
vert, aminé
TfOH (5 mol%)
OH
CH2Cl2, 40 °C,
30
min vert
Rosé,
O
R = Ph, Et ou CH2Ph
(78-91%)
Onuma, H. ; Fujikura, Y. ; Fujita, M. ; Toi, S. (Kao Corp.), JP 02221268, 4-9-1990.
289. Van der Weerdt, A. J. A. ; Plomp, R. ; Apeldoorn, W. (Naarden, International N., V), EP 49543, 21-9-1981.
Résultats et discussion
 Cyclisation d’alcools insaturés
 Extension de la méthode à la synthèse de lactones
 Etude mécanistique
 Synthèse de divers hétérocycles soufrés
 Applications en chimie des arômes et parfums
 Conclusion
Conclusion (1/2)
 Mise au point d’un nouveau système catalytique efficace pour la cycloisomérisation d’alcools
et d’acides carboxyliques insaturés
 Pour la première fois, utilisation des triflates métalliques et de l’acide triflique en tant que
catalyseurs pour la synthèse d’éthers cycliques et de lactones1-3
 Régiosélectivité de type Markownikoff : attaque du groupement hydroxyle ou carboxyle sur le
carbone le plus substitué
R
R
R'
XH
TfOH, Al(OTf)3
ou Sn(OTf)4
(1-5 mol%)
R'
R
et/ou
X
R'
X
X = O ou CO2
 Mise en évidence de l’isomérisation de la double liaison le long de la chaîne carbonée suivie
de la cyclisation dans le cas des alcools et acides w-insaturés
 Extension du système à la synthèse d’éthers spiranniques et de spirodilactones
 Etude d’induction asymétrique en présence de divers ligands chiraux : aucun excès
énantiomérique n’a été observé
1
Coulombel, L. ; Duñach, E. Triflic acid-catalysed cyclisation of unsaturated alcohols. Green Chem., 2004, 499-501.
2
Coulombel, L. ; Duñach, E. Cycloisomerisation of carboxylic acids catalysed by trifluoromethanesulfonic acid. Synth. Commun., 2004, sous presse.
3
Coulombel, L. ; Duñach, E. First example of a Lewis-acid-catalysed cycloisomerisation of non-activated olefinic alcohols to cyclic ethers , 2004, soumis.
Conclusion (2/2)
 Etude mécanistique réalisée par R.M.N. ainsi que par des calculs semi-empiriques
 Mécanisme proposé où Al3+ serait complexé soit uniquement à l’oxygène soit à la fois à
l’oxygène et à la double liaison
 Application du système catalytique à la synthèse d’hétérocycles soufrés
 Cyclisation de thiols insaturés : sélectivité inverse à celle observée en milieu radicalaire
 Application à la synthèse d’éthers cycliques et de lactones à propriétés olfactives
intéressantes
 Synthèse et évaluation olfactive de l’oxyde de rose, du Dorémox® et d’un analogue
 Synthèse du 2,2-diméthyl-4-phényltétrahydrofurane, ayant une odeur caractéristique de
pamplemousse, ainsi que d’éthers cycliques analogues
Remerciements
 Ministère de la Recherche
 Les sociétés Rhodia Organique (Lyon) et Mane (Bar sur Loup)
 Pr. Jean-Marc Pons
 Dr. Michel Rajzmann
 Dr. Marc Gaysinski
 Dr. Lionel Massi