Interruptions thérapeutiques

Traitements intermittents
chez les patients VIH, bien contrôlés sous traitement
Stratégie ou …
Tactique ?
B. Marchou
Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Toulouse
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
Position du problème
 Le contrôle de l’infection VIH passe par
l’inhibition de la réplication virale
 Le traitement ARV doit être maintenu à vie
 Comment tenir la distance ?
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
Comment tenir la distance ?
« Vacances* » ou mieux
« Fenêtres » thérapeutiques
*Vacare : être libre
 Eviter les ARV les plus toxiques
 Moins de comprimés
 Monothérapie (IP)
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
« Fenêtre thérapeutique »
à ne pas confondre avec
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
« Fenêtre thérapeutique »
à ne pas confondre avec
Interruption de traitement :
une pratique dangereuse
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
Interruption of HAART in HIV clinical practice.
Italian Cohort of antiretroviral-naive patients :
Monforte et al, J AIDS, april 2005, 38, 407-16.




N=3142 ; suivi : 41 mois (IQR : 18-60)
Durée d’interruption ≥12 sem
Incidence calculée : 28.6% à 4 ans
Causes les plus fréquentes d’interruption :
– Décision du patient : 47%
– Toxicité : 24%
 CV > 500 cop/ml dans la moitié des cas
 Progression clinique (sans vs sous Tt) :
– OR : 2.75 (IC : 1.14-6.65)
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
Peut-on faire une économie de
traitement tout en maintenant le
contrôle de la réplication virale ?
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
7 jours on / 7 jours off
(WOWO)
Objectif double :
économiser 50% de traitement
maintenir la charge virale indétectable
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
Short-cycle STI of chronic HIV infection with HAART :
effects on virologic, immunologic and toxicity parameters.
 10 patients en succès Thérapeutique ; d4T, 3TC, IDV/r
A proof-of-concept study of short-cycle intermittent
ARV therapy with a once-daily regimen of ddI, 3TC
and EFV for the treatment of chronic HIV infection
 8 patients bien contrôlés ; ddI, 3TC and EFV
Dybul et al, : PNAS 2001, 98, 15161-6 ; JID 2004 ; 189 : 1974-82
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
Short-cycle STI of chronic HIV infection with HAART :
effects on virologic, immunologic and toxicity parameters.
 10 patients en succès Thérapeutique ; d4T, 3TC, IDV/r
A proof-of-concept study of short-cycle intermittent
ARV therapy with a once-daily regimen of ddI, 3TC
and EFV for the treatment of chronic HIV infection
 8 patients bien contrôlés ; ddI, 3TC and EFV
Dybul et al, : PNAS 2001, 98, 15161-6 ; JID 2004 ; 189 : 1974-82
Failure of 1-week on, 1-week off ARV therapies in a
randomized trial (STACCATO)
 VIH1 > 500 cp /ml chez 19/36 (53%) patients évaluables.
Ananworanich et al, AIDS 2003, 17, F33_7
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
Traitement intermittent
A quel prix ?
:
 Chute des CD4 ?
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
STACCATO
WINDOW
TI vs TC
CD4-guidé *
8 sem. off /
8 sem. on
N
284 / 146
197 / 194
Durée (sem)
96
96
Reprise TARV
12- 24 sem.
0
*Reprise TARV si CD4 < 350 /mm3 ;
Arrêt après au moins 12 semaines de reprise et CD4 > 350 /mm3
Ananworanich J.,The Lancet 2006, 368, 459-65
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
STACCATO
WINDOW
30 /10
15 / 8
CD4 nadir
Med. (IQR)
260
(200 - 340)
280
(200 - 370)
CD4 à inclusion
Med. (IQR)
470
(400 - 600)
740
(600 - 900)
TARV
Durée (mois) méd.
1ère ligne (%)
IP/r - INNTI (%) à l’inclusion
14,5 (7-34)
100
84 - 14
60,5 (48-74)
18
46 - 43*
Stade B / C (%)
* EFV interrompu 7 jrs avant les INTI
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
STACCATO
CD4/mm3, médiane (IQR)
TC
TI
650
500
p < 0,002
350
0
12 24 36
48
60 72 84
96 108
Semaines de suivi (période de randomisation)
B. Marchou,
SFLS
DijonAbs.
6 Oct102
2006
Ananworanich
J., CROI
2006,
WINDOW
Evolution des CD4 à S96
Médiane CD4, IQR (/mm3)
1200
TC
1100
TI
1000
900
800
-8
700
600
- 155
500
p < 0,0001
Test de Wilcoxon
400
300
S0
S8
S16
S24
S32
S40
S48
S56
S64
S72
S80
S88
S96
150
153
143
145
144
141
149
147
Semaines de suivi
TC
IT
193
196
187
189
175
186
170
178
Marchou B., CROI 2006, Abs. 104
169
171
163
172
158
167
155
155
150
154
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
Essai BASTA
Traitement intermittent guidé par les CD4:
Arrêt quand CD4 > 800
Reprise TARV si CD4 < 400 /mm3 et CV<50 copies/ml
% patients avec CD4 > 400/mm3
Poursuite
100
*
†
†
Interruptions
*
†
*
*
*
*
*
*
12
16
20
24
28
32
36
40
*
*
44
48
90
70
50
30
10
0
0
† p < 0,05
4
8
* p > 0,05
Maggiolo F., IAC 2006, Abs. WEAB0202
Mois
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
Traitement intermittent
A quel prix ?
:
 Chute des CD4 ?
 Progression
de la maladie ?
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
STACCATO - WINDOW
 Sida : 0
 Décès : 0 liés au VIH
 « Primo-infection » : 5,7 – 1,6 %
 Thrombopénie (gr 3/4) : 2,5 - 5 %
B. Marchou,
SFLS
Dijon
6 Oct104
2006
Marchou
B., CROI
2006,
Abs.
SMART
N=5,472
TRIVACAN
N = 326
DART
N = 799
CD4-guidé*
CD4-guidé*
3 m off/ 3 m on
CD4 nadir /mm3
250
150-350
< 200
T. ARV (mois)
72
7
12 à 18
600
69 %
350
100 %
> 300
-
3,7 vs 1,5
RR : 2,6
(1,8 -3,6)
17,6 vs 6,7
RR : 2,6
(1,3 – 5,6)
8,6 vs 2,0
RR : 4,3
T.I vs T.C.
A l’inclusion
 CD4 /mm3
 CV < 400 cop/ml
Evénements graves
/100 pts-années
*Reprise TARV si CD4 < 250 /mm3 ; Arrêt si CD4 > 350 /mm3
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
SMART
Critère de jugement principal : Progression clinique ou décès
Critères de jugement
Taux (pour 100
Patients
RR
années-pt)
avec
(DC/VS)
événement
DC
VS (IC 95 %)
MO ou décès
167
3,3
1,3
MO (fatale ou non)
95
2,1
0,6
DC non lié à une MO
72
1,3
0,7
El-Sadr W., IAC 2006, Abs. WEAB0204
2,6
3,6
1,8
0,1
1
10
En faveur de
En faveur de
Tt.intermitent
Tt. continu
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
SMART
Incidence (/100 années-patient)
Incidence de l'événement maladie opportuniste/décès
en fonction de la dernière valeur de CD4
12
TI
TC
10
8
* p < 0,05 (TI versus TC)
6
4
*
*
350-499
> 500
2
0
< 250
250-349
Dernière valeur de CD4 (/mm3)
Événements
Années-pt
31
305
7
64
31
838
6
201
29
1225
7
821
29
1227
27
2592
Lundgren J., IAC 2006, Abs. WEAB0203
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
SMART - TRIVACAN
Dernière valeur de CD4 avant MO ou décès
SMART
Med CD4/µl
Traitement
intermittent
Traitement
continu
343
540
TRIVACAN
CD4 <200
200-500
>500
8%
79%*
13%
*Derniers CD4 connus : 314 /mm3 (MO) ; 386/mm3 (DC)
Lundgren J., IAC 2006, Abs. WEAB0203
C Danel, The Lancet 2006, 367, 1981-9
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
Traitement intermittent
A quel prix ?
:
 Chute des CD4 ?
 Progression
de la maladie ?
 « Émergence
de résistance » ?
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
STACCATO
Résultats virologiques
 Echec virologique identique entre les 2 bras
(TI : 90.5% vs TC : 91.8%, p=0.90)
 Etude génotypique réalisée quand :
– Échec virologique : 32 (TI : 10 vs TC :22)
(CV > 50 c/ml après ≥ 12 semaines)
– ≥ 2 « stop-start » : 126
 Génotype sauvage : 124/133 (93.2 %)
 10 patients avec « résistance » :
– TI : 7 (2.5%) vs TC : 3 (2.1%), p=0.70
Ananworanich J.,The Lancet 2006, 368, 459-65
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
WINDOW
1ère sous-étude virologique : 200 premiers patients
Mutations de résistance chez les patients avec
CV ≥ 1000 cp/ml après ≥ 6 semaines de Tt ARV
TI (98)
TC (98)
n patients avec CV > 1000 c/ml
17
14
n patients avec génotype disponible
14
10
Génotype
sauvage
au moins une mutation de
résistance
5
9
2
8
B. Marchou,
SFLS
DijonAbs.
6 Oct104
2006
Marchou
B., CROI
2006,
Mutations de résistance chez les pts avec
CV ≥ 1000 cp/ml après ≥ 6 semaines de Tt ARV
TI
7
6
Nombre d’isolats
6
5
5
4
4
1
0
5
4
4
4
3
3
2
TC
22
2
1
2
1
0 0
22 2
2
2
1
0
1
1
0 0
0
1
0
1
0
1 1
0
11
0
41 62 65 67 70 74 184 210 215 219 103 108 190 225 230 82 84 88 90
NRTI
NNRTI
PI
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
WINDOW
2ème sous-étude virologique :
100 premiers patients du bras T.I.
 Pas d’augmentation du nombre de mutations de
résistance (S0, S8, S40, S88, S96 )
 Discrète augmentation du nombre de résistance
associées aux INNTI (2 % à 14 %)
 Pas d’association entre
– Génotype (sauvage vs muté) à S8, S40, S88
et
– Réponse viro (CV < 400 cop/ml) à S16, S48 et S96
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
Traitement intermittent :
Pour qui ?
 Nadir CD4 > (250-)300 /mm3
 Infection bien contrôlée
– ARN VIH < 50 c/ml
– dès le premier traitement ARV
 T. ARV avec IP/r (éviter INNTI)
 Patients ayant bien compris le concept
de « fenêtre thérapeutique »
 Prudence si thrombopénie
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006
Traitement intermittent :
Comment ?
 Contrôle CD4 1 mois après le 1er arrêt
 Fenêtre < 3 mois
 Reprise du T ARV pendant ≥ 3 mois,
jusqu’à obtention d’une CV < 50 c/ml
 En concertation avec chaque patient…
 Ce qui ne saurait aujourd’hui être une
Stratégie…
 Ce qui en fait une Tactique possible
B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006