Bases fondamentales de l`oncogenèse
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Bases Fondamentales de l’oncogénèse F Sigaux, 2005 Mécanismes cellulaires et Moléculaires de l ’oncogénèse A. Causes et mécanismes du cancer F Sigaux, 2005 Les causes des causes Pourquoi un individu va développer une tumeur F Sigaux, 2005 Mécanismes cellulaires et Moléculaires de l ’oncogénèse Phénotype de la cellule cancéreuse immortalisation et transformation F Sigaux, 2005 immortalisation et transformation F Sigaux, 2005 Le modèle actuel de transformation des cellules humaines e.g.Hanahan and Weinberg, Cell, 100, 57-70, 2000 F Sigaux, 2005 Le modèle actuel de transformation des cellules humaines Nature 400, 464 - 468 (1999) <> Creation of human tumour cells with defined genetic elements WILLIAM C. HAHN*†§, CHRISTOPHER M. COUNTER‡§, ANTE S. LUNDBERG*†, RODERICK L. BEIJERSBERGEN*, MARY W. BROOKS* & ROBERT A. WEINBERG* 29 July 1999 Nature 400, 401 - 402 (1999) Rebuilding the road to cancer JONATHAN B. WEITZMAN AND MOSHE YANIV After more than 15 years of trying, researchers have managed to convert normal human cells into tumour cells in a culture dish. This achievement should help identify new players in tumour formation, and develop treatments that target them. F Sigaux, 2005 Mécanismes cellulaires et Moléculaires de l ’oncogénèse Gènes et fonctions cellulaires Transduction du signal cycle cellulaire apoptose F Sigaux, 2005 F Sigaux, 2005 Mécanismes cellulaires et Moléculaires de l ’oncogénèse Rationnel et histoire naturelle moléculaire du cancer Obstacles à la tumeur Equilibre oncogènes-gènes suppresseurs de tumeurs F Sigaux, 2005 anti-angiogénèse Nature 390, 404 - 407 (1997) Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance THOMAS BOEHM*, JUDAH FOLKMAN*†, TIMOTHY BROWDER*‡§ & MICHAEL S. O'REILLY*¶ F Sigaux, 2005 Mécanismes cellulaires et Moléculaires de l ’oncogénèse Mécanismes des altérations génétiques , épigénétiques et fonctionnelles Mutations et réparation Altérations cytogénétique Carcinogénèse viro-induite F Sigaux, 2005 Bases biologiques des thérapeutiques anti-tumorales Causes et mécanismes du cancer Traitement des cellules tumorales chimiothérapie et radiothérapie thérapeutiques ciblées sur les événements oncogènes F Sigaux, 2005 Nature 400, 468 - 472 (1999) Essential role for oncogenic Ras in tumour maintenance LYNDA CHIN*†‡, ALICE TAM*†§, JASON POMERANTZ§, MICHELLE WONG§, JOCELYN HOLASH, NABEEL BARDEESY†, QIONG SHEN†, RONAN O'HAGAN†, JOE PANTGINIS, HAO ZHOU, JAMES W. HORNER†, CARLOS CORDON-CARDO¶, GEORGE D. YANCOPOULOS & RONALD A. DEPINHO F Sigaux, 2005 Mécanismes cellulaires et Moléculaires de l ’oncogénèse B. Cartographier les tumeurs: Un nouveau paradigme pour rechercher Les altérations des réseaux génétiques dans les cancers F Sigaux, 2005 From genes to therapy: a challenge for cancer research Targeted therapies Chirurgical ablation Genome project Pharmacogenomics Radiotherapy Chemotherapy Immunotherapy Only half of patients are cured by classical therapies FS 2003 From genes to therapy: a challenge for cancer research Functional genomics Genome project Descriptive genomics Biological roles Critical Gene(s) 1 TargetedDrugs Gene therapy therapy Immunotherapy Disease FS 2003 Yeoh et al., Cancer Cell 2002 NON-HEMATOPOIETIC Meso (cl) * Sk Lu Col (cl) Li AML K B-ALL Thy Br * HEMATOPOIETIC FL CLL T-ALL T-ALL B-ALL (cl) (cl) Nb FL(cl) CML(cl) * * F. Sigaux, 2002 MLL < 5% CALM-AF10 < 10% unknown >50% SIL-TAL1 ~ 5-20% : children > adults 1 1 other2 TAL1, TAL2, LYL1 : rare 2 3 3 4 4 5 5 TLX1/HOX11 expression < 7-18% : adults > children TLX3/HOX11L2 ~ 13-23% : children > adults TCRA/D, TCRB, SIL, BCL11B/CTIP2, … Oncogene: TAL1, TLX1, TLX3, … Unsupervised classification of 92 T-ALL cases HOXA 13 cas de LAL-T expriment fortement les gènes HOXA, dont les deux cas avec TCRB-HOXA Cloning of the TCRB rearrangement (case TL43) Inverse PCR Sequence of the partner region: Case TL43 HOXA HOXA Case TL44 Two cases with a TCRB-HOXA rearrangement HOXA flanking probes Oncogenic role of HOXA genes in subsets of T-ALL From Look, 1997; Pui, NEJM 2004 Before study After Study 60 TAL_R Calm-AF10 50 40 MLL 30 HOXA 20 10 0 1 2 Immat Unknown Hox11 Hox11L2 SIL-TAL1 HOX_R Biological networks defining T-cell leukemia (T-ALL) Analysis of normal purified thymic subpopulations Thymocyte differentiation CD7 CD5/CD2 CD1a MP T/NK CD4 CD8 Pre-T DN ISP EDP S L 1 L2 CD3+CD3- DP Recombinaison TCR, TCR V(D)J -sélection Différenciation TCR DP SP CD8+ SP CD4+ SP Sélection Différenciation Combined micro-array unsupervised analysis of normal human thymic subpopulations and T-ALLs TCRB-HOXA Combined analysis of T-ALL and normal purified thymic subpopulations T-ALL can be classified based on ectopic expression of a small set of genes, including HOXA, TLX1, and TLX3
