Interactions médicamenteuses

Risques et dangers
de la Médication
DR LIGUORI GÉRALDINE
PHARMACIEN HOSPITALIER - CH M DESPINOY
IFSI 1 ° ANNÉE
PLAN
•
I. Les interactions médicamenteuses
Définition
– Types & Mécanismes des interactions
– Facteurs influençant les IAM
– Classification IAM et utilisation des médicaments
–
•
II. Le danger des médicaments
Effets indésirables : Définition, Classification, Origine, Prévention
– Toxicité
– Facteurs risques et iatrogénicité
–
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES: DÉFINITION
"Pour être retenue, une interaction doit avoir une traduction
clinique significative, décrite et potentiellement grave, c’est-à-dire
susceptible de provoquer ou majorer des effets indésirables, ou
d’entraîner, par réduction de l’activité, une moindre efficacité des
traitements" ↔Toxicité et/ou Inefficacité
Une interaction médicamenteuse est définie
comme étant une modification de l’action
d’un médicament par une autre substance
(médicament ou aliment)quelque soit le
sens de cette modification.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES : IAM




IAM interviennent et modifient la :
 pharmacocinétique des médicaments
 pharmacodynamie des médicaments
Conséquences cliniques IAM peuvent se manifester si arrêt 1 des méd
 IAM équilibrée avec le reste du ttt : Si stop 1 med : risque apparition
EII
 Ex : association diurétiques hypo- et hyperkalémiants = stabilisation
kaliémie. Arrêt de l’un des 2 diurétiques→ déséquilibre de la
kaliémie
Certaines IAM acceptables si contrôle des conséquences cliniques
IAM pas toujours délétère: peut être recherchée à des fins
thérapeutiques
 Ex : Association d’inhibiteurs de protéase et de ritonavir
(antirétroviraux) → ↗ l’efficacité de l’anti-protéase et ↘ des EI
DIFFÉRENTS TYPES D’IAM : SYNERGIE




Apparait entre 2 méd de même activité pharmacologique et se traduit par
↗ de leur action en rapidité , durée ou intensité
Synergie Additive ou complète :
 effets s’additionnent : effet AB = effet de A + effet de B
 Ex : association 2 diurétiques : furosémide/spironolactone (Aldalix)
Synergie Partielle :
 les effets s’ajoutent partiellement : effet AB < à effet de A + effet de B
 souvent de médicaments ayant les mêmes sites d’action
Synergie Potentialisatrice :
 ↗ 2 effets ++
 effet AB> effet A + effet B
 Ex: paracétamol/codéine
DIFFÉRENTS TYPES D’IAM : POTENTIALISATION
Interactions entre 2 méd d’effet pharmacologique différent :
↗ de leur action en rapidité, durée ou intensité


Ex: effet sédatif de la codéine (antalgique ou antitussif)
potentialisé par les benzodiazépines (anxiolytiques)
DIFFÉRENTS TYPES D’IAM : ANTAGONISME



Si prise simultanée des 2 méd d’action pharmacologique identique ou
différente ↔ entraine une ↘ ou annulation de leur action
 antagonisme partiel : effet AB < effet de A ou < effet de B
 antagonisme total : effet AB = 0
Ex: Requip (répinirole): antiparkinsonien agoniste dopaminergique et
Primperan(métoclopramide) : antiémétisant antidopaminergique
Effet parfois recherché en cas d’intox méd (antidote ): Naloxone dans les
intoxications aux morphiniques
INTERACTIONS DE NATURE PHARMACOCINÉTIQUE
IAM aux différentes étapes de la pharmacocinétique du méd
Pharmacocinétique (PK) : étude du devenir du médicament dans
l’organisme en fonction du temps
Plusieurs étapes : ADME
• Absorption
• Distribution
• Métabolisme
• Elimination
Etape d’absorption
-
↘ vidange gastrique (anticholinergiques) → effet retardé
↗ vidange gastrique (métoclopramide) → effet plus rapide
↗ péristaltisme intestinal (laxatifs) →↘ de la résorption
↘ péristaltisme intestinal (lopéramide) → ↗de la résorption
Modification du pH stomacal : alcalinisants → ↗ ionisation des bases
faibles → ↗ résorption
Modification débit sanguin dans muqueuse intestinale :
vasoconstriction ↘ résorption / vasodilatation ↗ résorption
Etape de distribution
- ↗ la forme libre du médicament par compétition entre 2 médicaments
présentant tout deux une forte affinité de fixation pour les mêmes sites
d’une protéine plasmatique
- forme libre ↗ : passe brutalement dans le compartiment tissulaire et
s’accompagne d’une forte ↗ de l’action du médicament
- Ex: salicylé et AVK, sulfamide anti-infectieux et sulfamides
hypoglycémiant
Etape de métabolisation
-
soit la stimulation du catabolisme (dégradation) d’un médicament par un
autre (médicament INDUCTEUR ENZYMATIQUE) qui induit une
réduction de l’efficacité du médicament ou l’augmentation de la
production d’un métabolite toxique médicaments
 inducteurs enzymatique: antiépileptique, tranquilisant, antiinfectieux
-
soit une inhibition du catabolisme du médicament par un autre
(médicament INHIBITEUR ENZYMATIQUE) qui induit une
élévation du taux sanguin et donc l’apparition d’effets toxiques (avec des
doses pourtant normales) médicaments
 inhibiteurs enzymatiques: antibiotiques, inhibiteurs de la sécrétion
gastrique, antifongique, myorelaxant....
Etape d’élimination
- ↘ de l’élimination hépatique ou rénale du médicament
Par modification du pH urinaire → modifier la réabsorption tubulaire des
acides et des bases faibles et donc leur rapidité d’élimination
INTERACTION DE NATURE PHARMACODYNAMIQUE
Liées à l’effet pharmacologique du médicament donc prévisibles
Pharmacodynamie (PD) : étude des effets du médicament sur
l’organisme
• Effets thérapeutiques
• Effets indésirables
2 types d’interactions pharmacodynamiques
• Effets additifs
• Effets contraires
INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUE:
EFFETS ADDITIFS
•
•
Association de médicaments ayant des propriétés
pharmacodynamiques ou des effets indésirables communs
Ex :
–
–
–
–
–
Addition d’EI anticholinergiques (bouche sèche, constipation,
rétention urinaire, tachycardie…) : antidépresseurs
imipraminiques, antiparkisoniens anticholinergiques,
neuroleptiques….
↗ du risque hémorragique : Héparine, Aspirine…
↗hypokaliémie : Furosémide, Corticoïdes…
↗effets bradycardisants : Bêta-bloquants, anti- arythmiques…
↗ du risque de torsades de pointe : Hypokalémiants et
Bradycardisants…
INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES :
EFFETS CONTRAIRES
Notion d’agoniste et d’antagoniste
•
•
Agoniste = mol interagissant avec un récepteur et activant celui-ci
effet
– Ex : agonistes dopaminergiques / maladie de Parkinson
Antagoniste = mol interagissant avec un récepteur et bloquant ou
diminuant l'effet physiologique d'une autre molécule.
– Ex : neuroleptiques = antagonistes des R dopaminergiques
INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES :
EFFETS CONTRAIRES
Interaction agoniste/antagoniste
•
Antagoniste empêche Agoniste de stimuler le R = absence ou ↘ de
l’effet de l’agoniste
– Ex : si associe neuroleptique + agoniste dopaminergique
– Ex : Antihypertenseurs et AINS (qui ↗ la pression artérielle)
INTERACTION GALÉNIQUE
❖ Interactions galéniques dans même seringue, poche de perfusion,
tubulure de perfusion ↔Incompatibilités de perfusion
Contexte :
-Patients polyperfusés (ex: service de réanimation)
-Utilisation de rampes de perfusion
❖ Formation d’un précipité, incompatible avec l’administration I.V
INTERACTION GALÉNIQUE
❖ Incompatibilité physico-chimique au moment de l’administration.
❖ Formation d’un précipité, incompatible avec l’administration I.V
Risque : embolie vasculaire
Ex :
•
•
Vancomycine + Héparine sodique
Amphotéricine B + NaCl
Conduite à tenir:
 Toujours vérifier la compatibilité des médicaments injectables
 respect des solutés de dilution
 Rincer la perfusion avant l’injection d’un second produit
FACTEURS INFLUENÇANT LES IAM






Doses: importance de l’IAM être préjudiciable à partir d’une certaine
dose absorbée
Voies et la chronologie de l’administration: réaction de chélation
possible uniquement si voie orale, administration de 2 méd rapprochée
Nature des méd associées: la conséquence de l’ IAM est d’autant plus
importante que la toxicité des méd est importante
Faiblesse de la marge thérapeutique moindre variation dans les
concentrations plasmatiques du med peut le rendre toxique ou inefficace
Age du patient: variations importantes sur la cinétique du médicament :
 chez NN: système enzymatique immature (métabolisation diminuée),
voies métaboliques parfois différentes
 chez SA: réactions d’oxydations ↘ diminuées, élimination urinaire ↘
Tabac et alcool en usage chronique : effets inducteurs enzymatiques
CLASSIFICATION DES IAM / UTILISATION DES
MÉDICAMENTS
Contre-indication
❖ Caractère absolu : ne doit pas
être transgressée
Ex : 2 antiarythmiques, 2 AINS,
Ceftriaxone + Ca IV,...
Précaution d’emploi
- Plus fréquent
- Association possible si respect en
début de ttt les recommandations
simples permettant d'éviter la
survenue de l‘IAM (adaptation
posologique, renforcement de la
surveillance clinique, biologique,
ECG, etc…)
Association Déconseillée
Doit être le plus souvent évitée, sauf
après examen approfondi du
rapport bénéfice/risque
impose une surveillance étroite du
patient
A prendre en compte
- Risque d‘IAM existe = correspond
le plus souvent à une addition d‘EI
- Aucune recommandation pratique
ne peut être proposée
- Médecin évalue l'opportunité de
l'association
EFFETS SECONDAIRES DES MÉDICAMENTS :
DÉFINITION
Un effet indésirable est « toute réaction nuisible, non recherchée, se
produisant fortuitement aux doses thérapeutiques administrées chez
l’homme » : réaction nocive et non voulue se produisant aux
posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie,
le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou la modification d’une
fonction physiologique, ou résultant du mésusage du médicament ou
produit. (OMS)
Différence entre Effets secondaires et Effets indésirables:
 EII : prévisible – lié au mode d’action du méd (ex: sédation
AH1, constipation des morphiniques)
 EI: caractère inattendu (il peut se produire ou non)
On utilise également le terme de iatrogénie
EFFETS SECONDAIRES DES MÉDICAMENTS :
CLASSIFICATION



Classification en fonction :
 de l’organe ou appareil physiologique touché
 Ex: EII hépatotoxique..
 de la classe thérapeutique des médicaments
 Ex: allergies aux bétalactamines
 Du mécanisme impliqué:
 Ex: anémie avec les antifoliques
EI peuvent être indépendants de la posologie et du nombre de
prises, liés à une sensibilité anormale de qq sujets (idiosyncraise ) :
réactions d’allergie brutale et inexpliquée
EI peuvent provenir d’une administration prolongée du méd (ex:
phénomène dépendance), apparition retardée après plusieurs mois
ou années de ttt, même après arrêt ttt (ex: cancer type II
provenant de chimiothérapie anticancéreuse ; ostéoporose /
corticothérapie prolongées)
PRINCIPAUX EFFETS SECONDAIRES ET ORIGINE
 Surdosage
 Allergie
 Sensibilité
accrue
 Mauvaise spécificité
 Dépendance
 Nocebo
 EII
hépatotoxique
 EII néphrotoxique
 EII hématotoxique
Surdosage
Allergie ( immunoallergique)
❖ dose dépendant
❖ conséquence directe des propriétes
pharmacologiques du médicament
❖ ex: morphine, hypoglycémiant,
anticoagulant
❖ non dose dépendant, imprévisible
❖ tentative de protection de
l’organisme /xénobiotique - substance
étrangère
❖ ex: syndrome malin des
neuroleptiques
Sensibilité accrue-idiosyncrasie
Mauvaise spécificité
❖ effets dose-dépendants ne survient
que chez des gens qui présentent une
particularité (souvent, génétique)
❖ exemples: morphine, déficit en G6PD
❖ Dose appropriée et une sensibilité
normale des EII peuvent se produire
si méd n’agit pas de façon totalement
spécifique sur l’organe ou le tissu
cible.
Dépendance
Nocebo
❖ EII liés à administration
prolongée
❖ 2 types de dépendance:
-psychique: désir irrépressible de
répéter les prises/ sensations
❖ patient recrée inconsciemment les
EI du médicament qu’il prend =
purement psychologique
❖ EI dont il a pu entendre parler
auprès de ses amis, dans les médias,




EII hépatotoxique:
 ↗ enzymes hépatiques transaminases, ictère (↘élimination de la
bilirubine) ↔ Nécessitent des précautions emplois chez les IH
 Ex: Stéroides androgènes, estrogènes, rifampicine, isoniazide
EII néphrotoxique:
 Nécrose tubulaire (ex: aminoside), néphrite interstitielle
(pnénylbutazone), syndrome néphrotique (sels d’or), néphrocalcinose
(dépôt de Ca dans le néphron / surdosage en vit D ), lithiase urinaire
(sulfamide) ↔ ↘élimination de med
EII hématotoxique:
 Pancytopénie, aplasie médullaire, agranulocytose, anémie, leucopénie,
thrombopénie (ex: anticancéreux cytostatiques, anti-épiléptiques..)
Divers :
 Troubles digestifs : NV diarrhée constipation
 Trbles psychiques : insomnie, somnolence, agitation, confusion,
sensation ébriété, cauchemar, dépression,
 Troubles sensoriels : vertiges, céphalées, tr visuels, paresthésie
 Troubles métaboliques: hyperglycémie, hyper ou hypokaliémie
 Troubles cardiaques: hypo ou hypertension, troubles rythme
EFFETS SECONDAIRES DES MÉDICAMENTS :
PRÉVENTION
Respect de la posologie : informer le patient
 Attention à l’automédication: éviter l’accumulation de med


Choix du traitement



marge thérapeutique
caractéristiques particulières de l’individu
Choix de la dose


notion de première dose
dose habituelle
Détection précoce des EII
 Modalité d’arrêt du traitement mise en place de contre
régulation par l’organisme

EFFETS SECONDAIRES DES MÉDICAMENTS :
DÉCLARATION - PHARMACOVIGILANCE


Obligation légale de déclarations des EII graves ou
inattendus par les professionnels de santé ayant prescrit ,
dispensés ou administrés le méd ↔ les informations concernant
les EII seront transmises au centre de pharmacovigilance qui
recensent les EII signalés Effets indésirables graves
Déclarer :

Effets inattendus

Effets dont la déclaration est jugée pertinente

Cas de surdosage

Exposition au cours de la grossesse ou allaitement

Effet ayant une conséquence néfaste, potentielle ou avérée
pour la santé
Pharmacovigilance
Une fusée à trois étages
Systèmes internationaux : OMS et EMEA
National : ANSM , CNPV et comité
technique
Régional : CRPV (31 centres)
Local :
Établissement de santé
- Correspondant local,
- Professionnels de santé,
- Patients et associations.
Laboratoires pharmaceutiques
Patients associations
Laboratoires
pharmaceutiques
Professionnels de
santé
Effets graves
Effets graves
Effets inattendus
France et monde
effets inattendus
cerfa
CRPV
Unité de pharmacovigilance
de l’ANSM, CNPV
Ministère de la Santé
TOXICITÉ DES MÉDICAMENTS


Toxicité :
 Toxicité aigue: de suite, svt lié au surdosage
 Toxicité chronique: adm répétée ou prolongée (ex: ulcère/ AINS)
Tératogénicité :
 Apparition malformations congénitales /prise med chez femme
enceinte
 Embryotoxicité : toxicité provoquant trouble de embryon
 Foetotoxicité : toxicité provoquant retard croissance fœtus (ex:
curacné)
TOXICITÉ DES MÉDICAMENTS



Mutagénicité
 Modification matériel génétique / administration méd
 ex: anticancéreux anti mitotiques
Cancérogénicité
 Certains méd induisent formation des tumeurs malignes
Phototoxicité
 Hypersensibilité de la peau aux rayons solaires et aux UV avec
risques d’allergie cutanée, brulure et de réactions générales (ex:
tétracyclines, quinolones, rétinoïdes ..)
FACTEURS DE RISQUES EII


Facteurs liés aux méd :
 propriétés physicochimiques (subst lipophile s’accumule dans SNC,
foie ..)
 propriétés pharmacocinétiques
 voie administration
 Méd à risques « Médicaments à marge thérapeutique étroite » : limites
entre dose efficace/toxique très proches : très sensibles aux IAM :
variation très faible de leur concentration→ conséquences cliniques
graves
Ex: Anticonvulsivants, Digitaliques, Théophylline, Anticoagulants oraux
Facteurs liés à l’individu:
 état physiologique (grossesse, allaitement, sujet âgé)
 état pathologiques (IH, IR, cardiaque, allergie, maladies génétiques..)
↔ polymédication
IATROGÉNICITÉ



Circuit du méd = série d’étapes successives :
Chaque étape de ce circuit : source d’erreurs potentielles qui
peuvent engendrer des risques pour la santé du patient
Iatrogénicité médicamenteuses (pathologie induite par les
médicaments) / : Prescriptions, Dispensation ou Administrations
inadaptées
IATROGÉNICITÉ

Evénement iatrogénique médicamenteux peut provenir d’une erreur
médicamenteuse ou d’un effet indésirable.
- Problèmes évitables = erreurs médicamenteuses (EM)
- Effets indésirables médicamenteux non évitables (EIM) =
pharmacovigilance ; si graves => déclaration obligatoire -> circuit
de la pharmacovigilance