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Traitements des infections à entérobactéries productrices de carbapénèmases (EPC), vers une stratégie d’inhibition Les adjuvants des antibiotiques FACULTÉ DE MÉDECINE Thierry NAAS Hôpital Bicêtre, APHP EA7361, Université Paris-Saclay CNR associé Résistance aux antibiotiques Faculté de Médicine, Université Paris-Sud Unité EERA, Institut Pasteur Entérobactéries productrices de BLSE Prévalence des souches productrices de BLSE parmi 18,845 isolats de E. coli, K. pneumoniae and K. oxytoca (Etude SMART, 2003-2007) Portage digestif d’entérobactéries productrices de ß-lactamase à spectre élargi (E-BLSE) Woerther et al. Clin Microbiol Rev. 2013;26:744-58. E-BLSE ne restent sensibles qu’aux carbapénèmes (et à la colistine) E. coli (bactériémie) 10,9 % en 2014 Multi-résistances et impasses thérapeutiques Bactériémies avec des K. pneumoniae résistantes aux carbapénèmes en Europe 2013 (ECDC) E. coli; France: 0.2%; Greece: 1.6%; Italy: 0.8% Evolution de la résistance aux carbapénèmes chez K. pneumoniae isolée de bactériémies 2005-2012 2014 0,9% 29,6% 36,2% 62,5% Episodes d’EPC, France, 2004 – 2015, par mois de signalement Bilan au 4 septembre 2015 (InVS; N= 2026 épisodes) Entérobactéries résistantes aux carbapénèmes ne restent sensibles qu’à la colistine, mais fréquentes résistances décrites en Italie et en Grèce pan-résistance, impasse thérapeutique taux de mortalité élevé (30-70%) 3 Un exemple: Escherichia coli, notre meilleur ami et notre pire ennemi E. coli d’antan E. coli des temps modernes BLSE (CTX-M-15) E. coli de demain Carbapenemases KPC, OXA-48, NDM, VIM, et IMP Distribution des CPEs par carbapénèmase en France (2015) Carbapenemases n 983 31 185 50 3 6 14 0 0 1272 OXA-48 like KPC NDM VIM IMP IMI OXA-48-like + NDM OXA-48-like + VIM NDM + VIM total OXA-48 like 77,3% NDM 14,5% OXA-48-like + NDM KPC 1,1% 2,3% IMI 0,5% IMP VIM 0,2% 3,9% Mode d’action des carbapénèmases (ß-lactamase) Enzyme à sérine active (KPC, OXA-48) Metallo-enzyme (NDM, VIM, IMP) 6 Multi-résistances et impasses thérapeutiques “Antimicrobial resistance within a wide range of infectious agents is a growing public health threat of broad concern to countries and multiple sectors. The problem is so serious that it threatens the achievements of modern medicine” (WHO global report, 2014). « postantibiotic era » Recyclage des vieux ATB - - Fosfomycin - Colistine - Temocillin - Sulbactam Chloramphenicol Nouvelles modalités d’administration AMK 50mg/kg/j + hémodiafiltr. - Colistine, amikacin aérosols - Daptomycine, tigecycline forte dose - Témocillin IV, perfusion continue NOUVEAUX ATB - - BGN : Avibactam Ceftolozane Plazomicine Eravacycline - … - CGP Ceftobiprole Ceftaroline Tedizolide Dalbavancine Telavancine Oritavancine Quelles stratégies face aux MDR, XDR, PDR ? Nouvelles associations - Solutions non ATB - Phagothérapie - Immunothérapie - Vaccination - Photothérapie - « ATB stewardship » - Erta méro - Coli dapto - Coli vanco - Coli rifam Dapto ceftaroline Dapto BL, Fosfo BL Le pipeline se rempli de nouveau depuis 2014 - - Ceftaroline - Telavancin Dalbavancin Oritavancin Tedizolid Ceftazidime/ avibactam Ceftozolane/tazobactam Nouveaux ANTI GRAM +, anciennes cibles DCI famille Spectre Voie, Posologie localisation Dalbavancine Xydalba®–Durata Dalvance®-Allergan lipoglycopeptide Cocci G+* SAMS, SARM, Strepto, (EVS) i.v. 1000 mg J1, puis 500 mg J8 FDA 05/2014 AMM EMA 12/14 ABSSSI Ad Oritavancine Orbactiv® The Medicines Co lipoglycopeptide Cocci G+* metiR, vancoR EVS,EVR hors AMM i.v. 1200mg 1 dose FDA 08/2014 AMM EMA 03/15 HAS SMR important ASMR V ABSSSI Télavancine Vibativ® Theravance (USA) Novex pharma lipoglycopeptide Cocci G+* metiR, vancoR 10 mg/kg/dose i.v. q24h pour 7 à 21j FDA ABSSSI (09/2009) et HABP en alternative (06/2013) AMM EMA 09/11 HABP dont PAVM SARM (3ème intention) HAS 06/15 SMR insuffisant et néphrotoxicité (dossier retiré) Tedizolide Sivextro® Merck oxazolidinone Cocci G+ : SAMS, SARM, SERM EVR 200 mg p.o./i.v. q24 h pour 6j FDA 06/2014 AMM EMA 03/15 HAS 11/15 SMR important ASMR V ABSSSI Moins d’effets secondaires / LNZ ABSSSI = IBAPTM infections bactériennes aigues peau et tissus mous HABP/VABP = hospital-acquired and ventilator-associated bacterial pneumonia Nouveaux ANTI GRAM +, nouvelles cibles Nouvelles cyclines anti BGN BGN Eravacycline et Omadacycline minocycline Spectre large = monothérapie • Distribution tissulaire importante • Actif sur bactéries G+ (pneumocoque; SARM, C.difficile), G(entérobactéries -E. coli- EBLSE; H. influenzae) • Administration 1 fois/j; 1/2 vie 17h pour oma et 35h pour era Elimination rénale 15% pour era Forme IV et orale disponibles • Spectre large = sélection résistance • Inactif P.aeruginosa • Bactériostatique • CI grossesse, enfant • Données de tolérance à confirmer Omadacycline = nouvelle tétracycline tigecycline eravacycline omadacycline Plazomicine (Achaogen Inc.): aminoglycoside • Actif contre souches gentamicine et tobra R; Active contre toutes les enzymes hydrolysant les AMG sauf AAC2’, Ia, Ib et Ic (++ Providencia) et RNA méthylase • • Actif contre AmpC, BLSE, KPC (sauf Proteus). Inactif contre NDM • Actif contre S. aureus and S. coagulase • Activité limitée contre Acinetobacter, S. pneumoniae, Enterococcus sp. • • Demi-vie de 4 heures • • Elimination rénale 87% • • Phase II dans cUTI • • Moins ou pas de néphrotoxicité, cochléotoxicité Livermore et al. JAC 2011, Walkty et al. AAC 2014, Landman et al. JAC 2011 Inhibiteurs de ß-lactamases E. coli Sensibilité restaurée E. coli Toto-résistant Inhibiteur de ß-lactamase qui associé à une ß-lactamine permettra de restaurer la sensibilité de la bactérie à cette dernière. Carbapenemases NDM, KPC, OXA48 14 Inhibiteurs de ß-lactamases Ancienne génération: dérivés de ß-lactamines - Acide clavulanique (Amx; augmentin) - Sulbactam (Amp; Unasyn) - Tazobactam (Pip; tazocilline) Nouvelle génération: Inhibiteurs non ß-lactamines Avibactam Relebactam RG6080 Carbavance (RPX7009) Inhibiteurs de ß-lactamases/ß-lactamines Toussaint and Gallagher β-Lactam/β-Lactamase Inhibitor Combinations: From Then to Now..Annals of Pharmacotherapy 2014. 1 –13 Nouvelle céphalosporine : CEFTOLOZANE et ancien inhibiteur TAZOBACTAM • Combinaison fixe avec le tazobactam • Stable en face des principaux mécanismes de résistance de Pseudomonas aeruginosa Ceftozolane-tazobactam (Zerbaxa®) – OprD, déficience ou mutation – Pompes d’efflux – AmpC hyperproduit • Active contre AmpC et EBLS des entérobactéries • Inactive contre KPC et MBLs • Activité limitée en face des staphylocoques • 1000/500 ou 2000/1000 mg/8h • Elimination urinaire 92% • Excellente pénétration pulmonaire Approved FDA 19 dec 2014 AMM EMA 7/15 - Infections intra abdominales compliquées; Infections urinaires compliquées. Le laboratoire sollicite un SMR important et une ASMR IV Nouvel inhibiteur AVIBACTAM et ancienne ß-lactamine • En association avec le ceftazidime (Avycaz), la ceftaroline ou l’aztreonam (phase II) • Ceftazidime avibactam 500/250 mg/8h • Ceftaroline avibactam 600/600 mg/12h • Active sur BLSE, AmpC et KPC, OXA-48, porines • Inactive en face de MLBs (VIM, IMP, NDM) • Elimination rénale • Phase 2 vs aux carbapénèmes dans cIAI et cUTI • Phases 3 en cours dans cIAI, cUTI, VAP, BGN ceftaR (clinicaltrials.gov) Site actif KPC Site actif OXA-48 Approved FDA 25 Feb 2015 EMA 28/4/16 avis favorable pour octroi AMM - Infections intra abdominales compliquées ; - Infections urinaires compliquées; - Pneumopathies nosocomiales Lucasti et al. JAC 2013, Riccobene et al. AAC 2013 Avibactam: inhibiteur à spectre large Nouvel inhibiteur RELEBACTAM associé à l’imipémème Association imipenem/relebactam Activité sur P. aeruginosa et bactéries productrices de BLSE, et de KPC Pas d’activité sur OXA-48 et MBLs Activité limité sur A. baumannii Stratégie d’inhibition plus complexe avec EPC E. coli de nos vieux jours Bactéries productrices de carbapenemase - Peuvent exprimer jusqu’à 8 ß-lactamases différentes , appartenant à différentes classes moléculaires - Peuvent exprimer jusqu’à 3 carbapénèmases différentes (e.g. NDM, VIM et OXA-48) Aucun inhibiteur des enzymes de classe B (métallo-enzymes) => « Unmet clinical need » Nouvelle stratégie d’inhibition en ciblant les 4 classes moléculaires de ß-lactamases. Sérine-active: Classe A (KPC), Classe C, Classe D (OXA-48) Métallo-enzymes (2 ions zinc): Classe B (NDM, VIM, VIM) 21 L’avenir de stratégie d’inhibition Segmentation du portefeuille de molécules par phase de développement sur le marché des antibiothérapies et ciblant les Gram - en 2015 Segmentation du portefeuille de molécules en développement par classe d’antibiothérapies en 2015 16 Inhibiteurs de ßlactamase: Forte prédominance de la classe des inhibiteurs de ß-lactamase, suivie de nouvelles classes thérapeutiques dans le pipeline d’antibiothérapie en développement ciblant les résistances au Gram – 22 16 inhibiteurs dans le pipeline Sociétés Pays Produit NCE Classe Classe de Beta lactamase Merck US relebactam (MK-7655) / imipenem/cilastatin Combinaison Beta lactamase inhibiteur avec carbapenem/ DHP-I inhibitor A, C The Medicines (origine : Rempex) US Carbavance (biapenem/ RPX7009) Combinaison carbapenem/ Acide Boronique A Achaogen US Plazomicin (ACHN-490) Oui Aminoglycosides - Tetraphase Pharmaceuticals MerLion Pharmaceuticals 4 à très large spectre Incluant les MBLs US Eravacycline Singapour Finafloxacin Actavis / AstraZeneca UK Ceftaroline fosamil/ avibactam Sequella US SQ 109 Polyphor / Roche Suisse Bellus Health AstraZeneca Meiji Seika Pharma Co. Ltd. Oui Formulation Phase III IV Infection urinaire et abdominale compliquée avec imipenem/cilastatin en résistance au imipenem/cilastatin Phase III IV Infection à pneumocoque résistante Phase III (Fin 2016) IV Phase III IV Phase III IV Entrée en Phase III Oral IV Indication Infection urinaire compliquée contre Piperacillin/Tazobactam Résistance au Carbapenem Infection urinaire compliquée contre Levofloxacin Enterobacteriaceae résistante aux carbapenems (Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae) Infection abdominale compliquée contre Ertapenem Infection urinaire compliquée Fluoroquinolone - Phase II finalisée céphalosporines de 5e génération + Inhibiteur de A, C et D Phase II Oui (First in class) Analogues de capuramycin - Phase II Oral POL7080 Oui (First in class) LptD inhibiteur - Phase II Inhalée Infection pulmonaire à Pseudomonas Aeruginosa multirésistant (Mucoviscidose) Canada ShigamAbs Oui (First in class) Ac Monoclonale ciblant anti‐shiga toxine - Phase I finalisée IV Infections alimentaires par Escherichia coli shiga toxigénique UK ATM AVI (AztreonamAvibactam) Combinaison monobactame + Beta lactamase B + A,C,D Phase I finalisée Oral Oui Inhibiteur de β‑ lactamase A,C Phase I finalisée IV A, D Phase I finalisée - Japon OP0595 (RG 6080) Fluoroquinolone Tetracycline Stade de développement Infection urinaire compliquée à Helicobacter pylori Infection urinaire compliquée Infection gastrointestinale à Helicobacter pylori Infection Gram - Metallo beta Lactamase Infection Gram - multirésistance Allecra Therapeutics France Cefepime / AAI 101 Combinaison céphalosporines de 3e génération + Inhibiteur de Shionogi/GSK UK S-649266 / GSK-2696266 Combinaison Cephalosporine à large spectre B (NDM-1) + A,C,D Phase I IV Infection urinaire compliquée contre Imipenem/Cilastatin AstraZeneca UK Ac anti-Psl/PcrV Oui (First in class) Psl/PcrV - Phase I IV Infection hospitalière à pseudomonas Basilea Pharmaceutica Suisse BAL30072 Oui monobactame C, B (Stable) Phase I Inhalée Infection Gram - multirésistance Fedora Pharmaceutical US FPI-1465 (diazabicyclooctane) Oui Inhibiteur de β‑ lactamase A, B, C, D Phase I IV Infection Gram - multirésistance Therabor Pharmaceuticals Italie Acide boronique Oui Inhibiteur de β‑ lactamase A,C Préclinique - Infection Gram - multirésistance Inhibiteur de β‑ lactamase A,C Préclinique - Infection Gram - multirésistance Infection Gram - multirésistance dont carbapenemase Mirati Therapeutics (Origine : MethylGene) US MG96077 Oui Antabio France MBLi Oui Inhibiteur de β‑ lactamase B Préclinique - Infection Gram - multirésistance ? Préclinique - Infection Gram - multirésistance FOB Synthesis / AstraZeneca US FSI-1671 Combinaison carbapenem / Inhibiteur de β‑ lactamase Achaogen US ACHN-975 Oui (First in class) Inhibiteur LPxC - Préclinique - Résistance des Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii Meiji Seika Pharma Co. Ltd. Japon ME1071 Oui Inhibiteur de β‑ lactamase B Préclinique - Infection Gram - multirésistance Lek Pharmaceuticals Slovenie LK-157 Oui Carbapenem tricyclique A,C Préclinique - Recherche licencieur ? Amura Holdings Ltd. UK Oxapenems (AM112–115) Oui Carbapenem A,C, D Préclinique - Recherche licencieur pour développement de combinaison The Medicines Company (origine : Rempex) US Serie chimique Combinaison Inhibiteur de β‑ lactamase A, B, C, D Préclinique - Infection Gram - multirésistance MicuRx Pharmaceuticals US /Chine MRX-V Oui ? - Préclinique - Infection Gram - multirésistance Melinta (Rib-X Pharmaceuticals) US RX-P873 Pyrrolocytoosine Oui ? VenatoRx Pharmaceuticals US - Oui Inhibiteur de β‑ lactamase - Préclinique Infection Gram - multirésistance Préclinique Infection Gram - multirésistance Importance de la recherche académique: développement de pan-Inhibiteurs de carbapénèmases E GUITTET RMN L SALMON R DODD Chimie médicinale Chimie médicinale B IORGA Modélisation moléculaire Drug design, Cristallographie J-C CINTRAT Chimie médicinale Criblage haut débit T NAAS S ONGERI Microbiologie, Biochimie CNR résistance aux antibiotiques A PRUVOST Pharmacologie Métabolisme du médicament Chimie médicinale - Stratégie de «structure-based drug design» Activité sur les 4 classes d’enzymes 4 séries chimiques différentes d’inhibiteurs 2 en phase de maturation Souchothèque unique de BMR à Gram – CNR et laboratoire hospitalier => antibiorésistance au quotidien en clinique - Consortium et excellence des équipes Inhibiteur de NDM: l’aspergillomarasmine A Un composé fongique naturel, l’aspergillomarasmine A a montré sa capacité à restaurer la sensibilité des entérobactéries résistantes aux carbapenèmes aspergillomarasmines WO 2014/179885 MCMASTER UNIVERSITY (CA) CI50: NDM-1: 4 μM; VIM-2: 9.6 μM King AM et al. Nature 2014 Mais bien d’autres: au moins 50 brevets d’ inhibiteurs de MBLs (4 années) Conclusions 10 nouvelles molécules d’ici 2020 De nouveaux antibiotiques sont annoncés Cyclines, aminosides, céphalosporines, des carbapénèmes, des quinolones, … De nouveaux inhibiteurs au spectre large Capable d’inhiber plusieurs classes de ßlactamase (avibactam, relebactam) 2016 Mais 2017 2020 de nombreux Anti Gram + Cycline: spectre très large Plazomicine: résistance lié à méthylase Avibactam = résistance déjà décrite Besoin d’inhibiteurs de MBLs (NDM)
