Anesthésie et cancer

Hôpital René Huguenin – Saint-Cloud
Anesthésie et cancer:
qu’en est-il?
Christian Jayr
Chef du département d’Anesthésie-Réanimation
[email protected]
Objectifs spécifiques
1.Comprendre la littérature
médicale pertinente
2. Adapter sa conduite
anesthésique aux
connaissances actuelles
Hôpital René Huguenin – Saint-Cloud
Regain majeur d’intérêt
• Population vieillissante en occident
• En France, 320 000 nouveaux cancers/an dont 123 000
guériront (38%)
• Au Canada, 186 000 nouveaux cancers/an
• En 20 ans, augmentation de 35% de l’incidence
• Première cause de mortalité dans les pays développés
Arain MR, Curr Opin Anaesthesiol 2007;20:247-53
Sessler DI. Anesthesiology 2009;111:1-4
Snyder GL, Br J Anaesth 2010;105:106-15
Gottschalk A, Anesth Analg 2010;110:1636-43
Jayr C, Le praticien en anesthésie réanimation 2010;14:347-66
Tavare AN, Int. J. Cancer 2012; 130, 1237–50)
Kurosawa S, Curr Opin Anesthesiol 2012, 25:376–84
Jayr C, Ann Fr Anesth Reanim. 2012, 31:504-5
Beloeil H, Ann Fr Anesth Reanim. 2012, 31:528-36
Hôpital René Huguenin – Saint-Cloud
Hôpital René Huguenin – Saint-Cloud
Mortalité du cancer
Hommes
INCa novembre 2010
Femmes
Les problèmes sont multiples
• Le patient
o Ses facteurs de risque: âge, tabac, alcool, nutrition, voies
aériennes et veineuses
• Le cancer
o Symptomatologie extrêmement diversifiée
 Problèmes diagnostics
 Syndromes para-néoplasiques: endocrine, rein, articulation,
peau…
• Le traitement et ses conséquences
 Chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie
• Evaluation du patient
o Un pré requis indispensable
• Anesthésie et cancer
o Qu’en est-il?
Hôpital René Huguenin – Saint-Cloud
Plan
•
•
•
•
•
•
Les défenses immunitaires
Néo-angiogénèse
Morphine et autres médicaments
Anesthésie/analgésie loco-régionale
Thérapies ciblées
Nouvelles techniques
Hôpital René Huguenin – Saint-Cloud
Les défenses immunitaires
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Prolifération des cellules cancéreuses
• Immunité à médiation cellulaire
• les lymphocytes T CD4: amplificateur
• les lymphocytes T CD8: cytotoxique
• les lymphocytes Th: auxiliaires
• les lymphocytes Treg: régulateurs
• les cellules NK (cellules tueuses )
• les cellules dendritiques (cellules présentatrices
d’antigène: APC)
• les macrophages (APC)
• Il existe une balance:
• Immuno compétence: cytotoxicité
• Immuno suppression: prolifération
Shakhar G, S. Ann Surg Oncol 2003
Kurosawa S, Curr Opin Anesthesiol 2012, 25:376–384
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Les cellules NK
(naturelles-tueuses)
• Lymphocytes de grande taille et possédant de
nombreuses granules
• Expriment les marqueurs cellulaires (cartes
d’identités) CD16 et CD56 chez les humains
• Spontanément lytiques envers toutes les cellules
• Agissent en l’absence du complexe majeur d’histocompatibilité (peptide)
• Prêtes à protéger avec une réponse immunitaire
rapide en attendant le développement de la réponse
immunitaire acquise
Cellules NK activée
Cellule cible
Ligand
activateur
Récepteur
activateur
TUER:
Granzymes
cytokines
+
Cellule NK
Cellules NK inhibée
Cellule cible
CMH de
classe I
Récepteur
inhibiteur
-
CMH: Complexe Majeur d’Histo-compatibilité
Immuno compétence: cytotoxicité
Immuno suppression: prolifération
Kurosawa S, Curr Opin Anesthesiol 2012, 25:376–384
Hôpital René Huguenin – Saint-Cloud
Réponse à l’agression chirurgicale
Clin Nutrition 2002; 21 : 1 99- 206
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Néo-Angiogénèse
Hôpital René Huguenin – Saint-Cloud
Facteur de croissance
de l’endothélium vasculaire (VEGF)
Hôpital René Huguenin – Saint-Cloud
Activation du VEGF
Chemokines
Cytokines
Hormones..
Cellules tumorales,
stromales
etc
Hôpital René Huguenin – Saint-Cloud
pH,
oxygenation,
etc
Matrice extra
cellualire
Fibronectine,
glycosaminoglycans,
etc
Cancer recurrence after surgery: direct and indirect
effects of anesthetic agents.
Int. J. Cancer: 130, 1237–1250 (2012)
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Morphine et autres médicaments
Hôpital René Huguenin – Saint-Cloud
Effets des morphiniques.
Prostatectomie radicale
Forget P. Eur J Anaesthesiol 2011;28:830–835
Polymorphisme (A118G) des récepteurs µ morphiniques
et mortalité du cancer du sein (n= 2039)
Allèle G: diminution de la transcription, et de
la fixation sur le récepteur
Bortsov A, Anesthesiology. 2012;116(4):896-902
Morphine et angiogénèse
Methylnatrexone
(MTX): inhibiteur du
récepteur et de
l’angiogénèse
Src: tyrosine kinase
Akt: Proteine Kinase B
RhoA: GTPase
mTOR: Threonine Kinase
Lennon FE, Anesthesiology. 116(4):940-945, 2012
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Surexpression de récepteur morphinique in vivo et
vitro. Modèle de K pulmonaire à petites cellules
Lennon FE, Anesthesiology. 116(4):857-867, 2012
Action pro-angiogénique
de la morphine
Snyder GL, Br J Anaesth 2010;105:106-15
Effet de la morphine
• Augmente:
o La prolifération tumorale
 co-activation de facteur de croissance par les récepteurs µ
 Prolifération cellulaire
o L’angiogénèse
o IL-4
o La sécrétion hormonale
o L’hyper algésie
• Diminue l’activité
o Lymphocytes, granulocytes, macrophages
o IL-2
o Cellules NK et leur toxicité
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Les autres médicaments (in vitro)
• Préservation de l’immunité:
o Propofol
o Kétamine faible dose
o Tramadol
o AINS
o Rémifentanil
o Béta bloqueurs
o Statine
o HBPM
Santamaria L.B, Surgical Oncology 2009;1-19
Kurosawa S, Curr Opin Anesthesiol 2012, 25:376–84
Les autres médicaments (in vitro)
• Dépression de l’activité NK
oHalogénés
oMidazolam
oKétamine forte dose
oFentanyl et Sufentanil
oMorphine
oTransfusion sanguine
Santamaria L.B, Surgical Oncology 2009;1-19
Kurosawa S, Curr Opin Anesthesiol 2012, 25:376–84
Anesthésie/analgésie loco-régionale
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Rétrospectif
129
patientes
Absence de récurrence (%)
Can Anesthetic Technique for Primary Breast Cancer
Surgery Affect Recurrence or Metastasis ?
Survie sans récidive:
Morphine =77% [68-87]
ALR =94% [87-100]
AG+Morphine (77%)
AG+ bloc AL (94%)
Période postopératoire (mois)
Exadaktylos Anesthesiology, 2006
Prostate
225 patients
Prostate
261 patients
AG
EP
EP
Diminution récidive dans
groupe EP deAG57% [17-78]
Biki, Anesthesiology 2008
Augmentation « survie sans
progression clinique »
Groupe EP
HR 0.45 [0.27-0.75]
Wuethrich, Anesthesiology 2010
Colon
509 patients
Colon
177 patients
NS survie sans récidive
Analgésie péridurale
EP
AG
uniquement per-opératoire
EP
AG
EP
Augmentation survie dans
groupe EP pendant 1.46 ans
Prostate
99 patients
Tsui, Can J Anaesth 2010
AG
Sous-groupe
> 64 ans:
diminution récidive
dans groupe EP
Christopherson, Anesth Analg 2008 Gottschalk, Anesthesiology 2010
Péridurale et chirurgie
abdominale (n=446)
NS
Myles PS, BMJ. 2011, 29;342
42.151 patients après colectomie
Cummings K, Anesthesiology 116(4):797-806, 2012
Effet des anesthésiques locaux sur
la prolifération des cellules souches
Lucchinetti E, Anesthesiology. 116(4):841-856, 2012
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clinicaltrials.gov
Type de
cancer
Nombre Analgésie associe à
de
l’anesthésie générale
patients
Sein
1100
Poumon
1532
Péridurale ou
paravertébrale
Péridurale
Colon et
rectum
Colon
300
2500
Fin de
l’étude
2017
5
2018
Péridurale
5
2018
Péridurale ou
paravertébrale
5
2022
Jayr C, Ann Fr Anesth Reanim. 2012, 31:504-5
Hôpital René Huguenin – Saint-Cloud
Durée de
survie sans
récidive
(années)
10
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Thérapies ciblées
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Bevacizumab (avatastin) anticorps
monoclonal qui se lie au VEGF
Indications de l’avastin
 Cancer colique métastatique
 Cancer bronchique non à petites cellules
non épidermoides métastatiques
 Cancer du sein métastatique HER2
négatif
 Cancer du rein en association avec
interféron alpha
Effets secondaires
•
•
•
•
Perforation gastro-duodénale
Fistule
HTA
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure
réversible
• Thromboembolies artérielles
• Thromboembolies veineuses
• Hémorragies et hémoptysies
• Défaut de cicatrisation
(recommandations chirurgicales)
M.H. 60 ans, Cancer du rein T4N0 néphrectomie élargie. Récidive précoce au
niveau de la loge rénale. Traitement par Sutent® ↕ à 8 mois car progression
locale. Mis sous Nexavar® : 1 mois plus tard: collection, fistule colique,
nécrose.
Collection loge
rénale
Colon
Anti-angiogéniques et risque hémorragique
• Mécanisme:
o Perte de l’intégrité de l’endothélium vasculaire
• Incidence:
o Saignement cutanéo-muqueux modéré (épistaxis),
dans 20-40%
o Hémorragies massives (hémoptysies), dans les
cancers pulmonaires
o Augmentation du saignement digestif associé aux
tumeurs gastro-intestinales (jusqu’à 24%)
Délai optimal pour une chirurgie
• Arrêt avant une chirurgie programmée majeure
o Bevacizumab: 6 à 8 semaines
o Sorafenib et Sunitinib: 1 semaine
• Chirurgie mineure:
o Bevacizumab 4 semaines
• Reprise des anti-VEGF après une chirurgie: 4 semaines
• Dispositif veineux implantable: pas de recommandations
• Chirurgie en urgence sous Bevacizumab:
o 13% de complications graves+++
o Informer le chirurgien - Peser le rapport B / R
o Sinon -> suivi de l’hémostase en cours d’intervention et
surveillance postopératoire+++
Libert N, Anesthesiology 2010; 113:704 –12
Hôpital René Huguenin – Saint-Cloud
Cathéter à chambre implantable ou Port-a-Cath®
• Désunion cutanée
• Incidence: 1-4%, 8% si <7 jours après arrêt
avastin
• Intervalle optimal entre pose et début de
traitement
• Risque de thrombose dans cette population:
1.5% pas de différence comparé avec un contrôle
LES ANTI-EGFR: anti-récepteur du
facteur de croissance épidermique
EGFR: récepteur du facteur de croissance
épidermique
Cetuximab/Erbitux® : indications
• 2ème ligne dans le cancer colorectal métastatique en
association avec les anti-topoisomérases (Kras
sauvage)
• ORL très évolué localement plus radiothérapie
(doublement de la survie de 2 à 4 ans)
• Cancer bronchique
Cetuximab/Erbitux® :
CI la péridurale
Rash cutané acneiforme
80% selon études (peu de grades III)
Corrélation intensité de l’éruption et efficacité
Nouvelles techniques
Hôpital René Huguenin – Saint-Cloud
Techniques particulières
• Moins d’effets toxiques
• Désescalade chirurgicale
oChimiothérapies locales
oCHIP
oElectrochimiothérapies
oChimiothérapie sur organe isolé
oRadio fréquence
Perfusions isolées de membre avec TNF-a
(300 γ plus melphalan)
sarcomes et mélanomes des membres
Monitoring
fuites TNF-a :
Gamma caméra
Ligne veineuse
Garrot
Ligne
artérielle
7
4
3
1
1
6
22
5
75 % d’amputations évitées
80 % de réponses objectives
Perfusion isolée du pelvis
• Essai de phase III, comparaison
o tumeurs pelviennes localement évoluées d’origine
gynécologique ou digestive.
o la perfusion isolée pelvienne (PIP)
o TNF-α 0,3 mg et du melphalan 1,5 mg/kg
o versus traitement standard mg/kg versus traitement
standard dans les tumeurs pelviennes localement
évoluées d’origine gynécologique ou digestive
• En cours
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COMBINAISON ANTI-G
TNF + Melphalan
Fuites 7 à 15 %
POMPE
GARROTS MINF
Index cardiaque
I
I + 103% débit
II
II
cardiaque
PASG inflation I and II
PASG deflation I and II
l/min/m2
Aortic and aortic +
IVC balloon inflation
5, 15 and 30 min after
TNF-α infusion
Washout of ECC
Aortic + IVC balloon deflation
minutes
Cathéter à chambre implantable
Veineux
Site pleural,
péritonéal, artériel
et intra rachidien
Conclusion
• Le cancer et ses traitements sont complexes
• Les patients traités sont aussi complexes
• La prise en charge est multi-disciplinaire dont
l’anesthésie
• L’anesthésiste n’est plus un spécialiste paranéoplasique car
o Il intervient à tous les stades de la maladie
o Les stratégies thérapeutiques doivent intégrer la
période peri-opératoire
o L’anesthésie interfère avec l’évolution de la maladie
o L’investigation permettra d’autres progrès
Hôpital René Huguenin – Saint-Cloud
PASG inflation I and II
Mean Arterial Pressure (MAP)
PASG deflation I and II
I
II
II
Aortic and aortic +
IVC balloon inflation
mmHg
I
5, 15 and 30 min after
TNF-α infusion
Washout of ECC
Aortic + IVC balloon
deflation
Figure 3
minutes
Heart rate (HR)
+ 83%Tachycardie
PASG inflation I and II
PASG deflation I and II
I
II
II
Aortic and aortic +
IVC balloon inflation
bpm
I
5, 15 and 30 min after
TNF-α infusion
Washout of ECC
Aortic + IVC balloon
deflation
Figure 4
minutes
Compliance pulmonaire
ml/cmH2O
I
I
II
-57 % compliance pulmonaire
II
Chirurgie ou trauma
•Libère cl tumorales dans la circulation (chirurgie,
biopsie, palpation)
• immunité cellulaire (LT, CTL, NK)
• facteurs anti angiogéniques (angiostatine and
endostatine)
• facteurs de croissance
• facteurs pro-angiogéniques (VEGF)
• Induit une réponse neuro-hormonale de stress qui
aggrave l’immunosuppression
→ récidives locale et métastases
Eschwege, Lancet 1995
Foss, Surgery 1966
Denis, Int J Cancer 1997
Ben-Eliyahu, Int J Cancer 1999
Int. J. Cancer: 130, 1237–1250 (2012)
Profondeur anesthésie sous
sevoflurane
n=2972
P<0,9
Lindholm ML et al. Anesth analgesia 2011