N
O
OO
O
NC
PC* 12/13 DM 12 pour le 19/02
Les ions Calcium(II), Sodium(I) ou chlorure interviennent fortement dans lhypertension
artérielle. Beaucoup de médicaments ont été mis au point pour enrayer ce déséquilibre
organique. Nous proposons ici détudier les synthèses partielles de deux dentre eux : le
vérapamil et le nadolol.
Données
Masses molaires atomiques (en g.mol1) :
Ca : 40,1 ; C : 12 ; O : 16 ; H : 1 ; Cl : 35,5 ; Mg : 24
Numéros atomiques : H : 1 ; C : 6 ; N : 7 ; O : 8 ; Ca : 20
I. Le vérapamil (ou isoptine) est un inhibiteur calcique, recommandé dans les traitements des
troubles cardiaques divers, tels larythmie, lhypertension artérielle ou les angines de poitrine.
On propose ici une partie de la synthèse originelle. Cette dernière fait intervenir plusieurs
intermédiaires. On étudie lun deux.
Vérapamil :
1.- Le ()-(S)-vérapamil est plus réactif que le (+)-(R)-vérapamil.
1.1- Dans le cas dune molécule chirale à un atome de carbone asymétrique, la connaissance
du descripteur stéréochimique ((R) ou (S)) de cet atome permet-elle de prévoir le signe du
pouvoir rotatoire de cette molécule ? Pourquoi ?
1.2- Donner une représentation de CRAM du ()-(S)-vérapamil. Justifier la réponse.
2.- Le 1,2-diméthoxybenzène est mis à réagir avec le compo X, en présence de chlorure
daluminium AlCl3. On obtient le composé A (de masse molaire 208 g.mol1) après hydrolyse
acide. Par action sur A de NaBH4 en milieu éthanol/eau, on obtient B. Laction du chlorure de
thionyle SOCl2 sur B forme C.
O
O
1,2-diméthoxybenzène : X :
Cl
O
2.1-.Donner les formules semi-développées (ou topologiques) des composés A et B.
2.2.1- Proposer un mécanisme de formation de A.
2.2.2- Quelle quantité minimale de chlorure daluminium faut-il utiliser et pourquoi ?
2.2.3- Préciser les rôles de lhydrolyse acide nécessaire.
2.3- Écrire la formule de C.
2.4- Nommer X.
NN
3- Pour synthétiser D1, on suit le protocole opératoire suivant :
- Peser 22,85 g de composé C parfaitement séché et considéré comme pur.
- Dissoudre cette masse dans 90 mL de diéthyléther anhydre et mettre lensemble dans une
ampoule de coulée.
- Dans un bicol de 250 mL, introduire 2,4 g de magnésium pur séché à létuve, puis, 10 mL de
diéthyléther séché sur tamis moléculaire.
- Installer un système dagitation magnétique.
- Placer le bicol dans un montage convenable.
- Introduire par lampoule de coulée quelques mL du mélange.
- Attendre que la réaction démarre.
- Sous agitation magnétique, ajouter tout le mélange goutte à goutte.
- Quand lajout est terminé, laisser sous agitation 10 minutes.
Puis on dose le produit formé (noté D1) par la méthode de WATSON-EASTHAM :
- Introduire dans un erlemeyer 1,0 ml de la solution finale obtenue qui a un volume total de
100,0 mL.
- Ajouter quelques gouttes dorthophénantroline comme indicateur. Le mélange devient
rose.
- Par une burette graduée, ajouter une solution de butan-2-ol dans le xylène (solvant de
lalcool) de concentration C1 = 0,100 molL1.
On observe quil faut verser 8,0 mL de la solution dalcool pour que le mélange vire au jaune
qui est lindication de la fin de la réaction de titrage.
3.1- Indiquer pourquoi les réactifs et le solvant sont anhydres.
3.2- Préciser pourquoi on introduit le mélange goutte à goutte. Justifier par une équation
chimique.
4- Lorthophénantroline est un composé de formule :
4.1- Justifier les propriétés de ligand de ce composé.
4.2- Donner la structure de LEWIS du magnésium dans le composé D1 (sans tenir compte du
solvant) en notant R1 et R2 les groupes qui lui sont liés.
4.3- Justifier le fait que lorthophénanthroline peut sassocier à lorganomagnésien pour
donner un complexe. Dans le cas étudié ce complexe est de couleur rose.
4.4- Écrire léquation chimique de la réaction de dosage.
4.5- Calculer le rendement de la formation de D1.
5- On verse avec précaution le contenu du bicol sur de la carboglace (CO2 solide) pour
obtenir D2. Puis on fait une hydrolyse acide pour obtenir D. Laction du chlorure de thionyle
sur D conduit à E. La réaction de E avec le méthanol, en présence de pyridine donne le
produit F.
5.1.1- Donner la formule semi développée (ou topologique) des composés D2, D et F.
5.1.2- Proposer un schéma mécanistique (ou mécanisme simplifié) de la formation de D2.
5.1.3- Donner léquation chimique de lhydrolyse acide de D2.
5.2- Proposer un mécanisme de formation de F.
II. Le nadolol est un bêta bloquant utilisé comme régulateur cardiaque. On en propose ici
une synthèse.
OH
5,8-dihydro-1-naphtol :
6- Le 5,8-dihydro-1-naphtol est traité par lanhydride éthanoïque (ou acétique) :
O
O O
Lanhydride acétique réagit sur le produit de départ comme sur un alcool. Il se forme le
produit L. Donner sa formule semi développée (ou topologique).
7- On fait réagir le permanganate de potassium dilué et froid sur L. On obtient M.
7.1- Donner la formule semi développée (ou topologique) de M.
7.2- Combien datomes de carbones asymétriques se forment-ils ?
7.3- Combien de stéréoisomères obtient-on ? Les représenter en projection de CRAM.
7.4- Quelle(s) relation(s) de stéréoisomérie existe-t-il entre ces stéréoisomères ?
8- Sur M, on fait réagir de lhydroxyde de sodium. On obtient N, de formule brute
C10H11O3Na. Donner la formule semi développée (ou topologique) dun stéréoisomère de N.
9- Le réactif suivant O est obtenu par action de lacide métachloroperbenzoïque sur le 3-
chloroprop-1-ène. Représenter la formule semi développée (ou topologique) de O. Combien
datomes de carbone asymétriques comporte-t-il ? Les préciser sur une formule semi
développée (ou topologique).
10- La réaction de O sur N (en fait, mélange de stéréoisomères) donne P, mélange de
stéréoisomères, et des chlorures. Représenter la formule semi développée (ou topologique)
dun des stéréoisomères de P obtenus.
11- Par action de la 1,1-diméthyléthanamine H2N-C(CH3)3 sur P, on forme le nadolol Q.
Donner la représentation semi développée (ou topologique) dun stéréoisomère de Q.
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