Module 1 - Ciblage i
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Les nouvelles cibles en immunologie anti-tumorale: lever la tolérance Dr. Nathalie CHAPUT Laboratoire d’Immunomonitoring en Oncologie Gustave Roussy Cancer Campus Université Paris-Sud UMS 3655 CNRS / US 23 INSERM Arguments en faveur d’une immunité tumorale chez l’homme • Statistiques • Histologiques • Biologiques • Cliniques Arguments statistiques • Augmentation de l’incidence de cancer chez les patients présentant un déficit immunitaire (sarcome de kaposi, lymphome B-EBV, cancers du col de l’utérus) • Dans les transplantations d’organes, les patients immuno-supprimés présentent une incidence plus élevée de cancers (non viraux induits) par rapport à une population témoin immunocompétente d'âge comparable 3 Arguments histologiques • Les tumeurs sont souvent infiltrées par des cellules de l’immunité mmunité anti-tumorale associées au pronostic de la maladie (mélanome, sein, ovaire, colon …) cellules ent des ypes de e (PND) Ils sont dirigée cellules neuro- 4 Infiltrat lymphocytaire dans le cancer de l’ovaire Pagès et al, N Engl J Med, 2005 Arguments Biologiques • Présence d’anticorps dirigés contre de nombreux antigène tumoraux (p53, HER2/neu, MUC1, GD2, NY-ESO1…) dans le sérum des patients • Présence de lymphocytes T CD4+ et CD8+ dirigés contre des antigènes tumoraux : antigènes du groupe cancer-testis, protéines mutées, protéines du soi, antigènes viraux. 5 Arguments Clinique • Syndrome paranéoplasique : antigène onco-neural exprimé par cellules cancéreuses et partagé avec le SNC Maladie autoimmune neuro-dégénérative (Robert B. Darnell, PNAS, 1996) • Régression spontanée & mélanome : présence de lymphocytes T CD8+ spécifiques d’antigènes exprimé par la tumeur (Tyrosinase, Melana/Mart1, Gp100). 6 Immunité et cancer • Facteurs principaux influençant l’immunogénicité de la tumeur • Les acteurs de l’immunité anti-tumorale • antigénicité intrinsèque de la tumeur • microenvironnement tumoral • établissement d’une barrière physique Immunosurveillance Innée Les cellules NK Do not require activation for cytotoxicity; they always have large granules of granzymes and perforin in their cytoplasm, which make them constitutively cytotoxic Fauci, Nat Rev Immunol 2005 Immunosurveillance Innée Les cellules NK - multiples interactions Adapté de Zwirmer, Cytokine Growth Fact Rev 2007 Immunosurveillance Adaptative Les Lymphocytes B • Anticorps spécifiques de la tumeur : • Activation du complément (ADCC pour Antibody Dependent Cell Cytotoxicity) • Phagocytose par les phagocytes (Fc Récepteurs) • Activation des NK (Fc Récepteurs) Zitvogel, Nat Rev Immunol 2006 Immunosurveillance Adaptative Les Lymphocytes T Cytotoxiques Cellules cruciales dans l’immuntié anti-tumorle Source d’Antigènes Fonction Helper Adapté de Green, Nat Rev Immunol 2009 Immunosurveillance Adaptative Les Lymphocytes T Cytotoxiques 1 2 3 Polarizing Cytokines Adapté de Sharma & Allison, Nat Rev Cancer 2011 Restifo, Nat Rev 2011 Immunosurveillance Adaptative Les Lymphocytes T Cytotoxiques Zitvogel, Nat Rev Immunol 2006 Antigènes du soi Antigénicité intrinsèque de la tumeur : Quel type d’antigène? • Antigènes partagés avec tissu sain : • les antigènes spécifiques d’origine germinale ou Cancer Testis Antigens (CTA) (MAGE, LAGE, SAGE…) • les antigènes de différenciation faiblement exprimés dans le tissu sain et surexprimés par la tumeur (MART, PSA, tyrosinase…) • les antigènes exprimés par la tumeur et le tissu sain mais dans une conformation différente permettant un accès pour le SI (EpCam). « Néo-antigènes » Antigènes du soi Antigénicité intrinsèque de la tumeur : Quel type d’antigène? • Antigènes partagés avec tissu sain : • les antigènes spécifiques d’origine germinale ou Cancer Testis Antigens (CTA) (MAGE, LAGE, SAGE…) • les antigènes de différenciation faiblement exprimés dans le tissu sain et surexprimés par la tumeur (MART, PSA, tyrosinase…) • les antigènes exprimés par la tumeur et le tissu sain mais dans une conformation différente permettant un accès pour le SI (EpCam). • Les antigènes provenant de virus oncogéniques (EBV, HPV) • Antigènes uniques : • néo-antigènes spécifiques des tumeurs issus de mutations, produits de fusion résultant de translocations oncogéniques ou de l’instabilité microsatellite (p-53, K-ras, EGFRvIII, ALK, BCR-ABL, MSI…) Microenvironnement tumoral favorise l’invasion tumorale • L’ignorance • La délétion • La tolérance Stewart and Abrams, 2008 Barrière physique : Limiter le recrutement des cellules de l’immunité est une autre manière de se protéger. • Sanctuaire immunologique • Les fibroblastes peuvent sécréter des molécules de la matrice extracellulaire (fibrinogènes, collagènes) limitant l’accès à la tumeur. • Certaines tumeurs sont capables de contenir la vascularisation, créant des zones hypoxiques, déplétées en acides aminés essentiels. De cette façon, elles restreignent l’entrée des cellules immunes et leur subsistance et leur fonctionnalité. Gajewski et al. Nature Immunology 2013 La chronicité et probablement le type d’antigène de la maladie favorise l’émergence de lymphocytes T « épuisés » PD-1, Tim3, CTLA4, BTLA, CD160, 2B4, Lag3, CD305, KLRG1… • Les lymphocytes qui infiltrent les tumeurs expriment des niveaux élevé de checkpoints immunologiques (PD-1, Tim3, CTLA4, BTLA, CD160, 2B4, Lag3, CD305, KLRG1) La chronicité et probablement le type d’antigène de la maladie favorise l’émergence de lymphocytes T « épuisés » PD-1, Tim3, CTLA4, BTLA, CD160, 2B4, Lag3, CD305, KLRG1… • Les lymphocytes qui infiltrent les tumeurs expriment des niveaux élevé de checkpoints immunologiques (PD-1, Tim3, CTLA4, BTLA, CD160, 2B4, Lag3, CD305, KLRG1) • Le blocage de ces checkpoints dans les modèles précliniques retardent le développement tumorale PBS Anti-CTLA4 & anti-PD1 • CTLA4 • Ce système de tolérance périphérique intervient au moment de l’initiation de la réponse immunitaire • Les lymphocyte naïfs et mémoires n’expriment pas CTLA4, il est séquestré dans des vésicules intra cytoplasmique • Le niveau d’expression de CTLA4 va dépendre du niveau du signal induit par le TCR • Des antigènes de haute affinité induisent beaucoup CTLA4 • Des antigènes de faible affinité induisent peu de CTLA4 • Cela permet un réglage fin de l’amplitude de la réponse immunitaire • PD1/PD-L1 • Ce système de tolérance périphérique intervient sur le site de la réaction inflammatoire dans les tissus • Les lymphocytes activés up-régulent PD1 et continuent à l’exprimer dans le tissu inflammatoire • Certains facteurs solubles liés à l’inflammation permet l’up-régulation de PD-L1 (ligand de PD1; B7-H1) diminue l’amplitude d’activation des LT limite les dommages collatéraux • Un inducteur bien connu de B7-H1 est l’IFN-y (Th1/Tc1). • Une expression excessive de PD1 (PD1high) est associée à l’anergie des LT lorsqu’ils rencontrent le ligand. Cette expression excessive est rencontrée lors d’une stimulation chronique par l’antigène (ex : Cancer, Virus) Anti-CTLA4 & anti-PD1 Anti-CTLA-4 (tremelimumab) versus chemotherapy Advanced melanoma Phase III Cibler CTLA-4 Ipilimumab : 1er à obtenir l’AMM en 2011 dans le mélanome métastatique Hodi NEJM 2010, Robert NEJM 2011 Problème: Coût élevé : 84K€ Efficacité entre 15 à 20 % Toxicité ≈ 30% COLITE 21% - Gravité (≈ 5%) - Arrêt de l’anti-CTLA-4+++ - Traitement par anti-TNFα: Weber JCO 2012, Beck JCO 2006 Mellman Nature 2011 Targeting PD-1 / PD-L1 Clinical development of PD-1 and PD-L1 Response rates PD-1 / PD-L1 Predictive Biomarker of efficacy for PD-L1? Nivolumab (anti-PD1) versus decarbazine MM jamais traités et sans mutation BRAF Les patients PD-L1 positifs bénéficient du traitement par anti-PD1 Robert C. et al NEJM 2014 Le blocage de PD1 réactive les LT8 intratumoraux épuisés Augmentation de l’infiltrat LT8 posttraitement Tumeh P. et al. Nature 2014 Le blocage de PD1 réactive les LT8 intratumoraux épuisés CD8, PD1 et PD-L1 dans la tumeur dans la tumeur et sur le front d’invasion corrèlent avec la réponse clinique CD8 semble être le meilleur marqueur prédictif dans cette série. Tumeh P. et al. Nature 2014 Toxicités inflammatoires • Anti-CTLA4 • 50 à 60% des patients développent une toxicité tous grades confondus. • 10 à 15% des patients développent une toxicité grade 3 ou 4 • Anti-PD1/PD-L1 • Même profil de toxicité mais fréquence beaucoup plus faible avec environ 5% de toxicité grade 3 ou 4 Cutané Digestif Endocrinien Effets indésirables liés à l’immunité rash, prurit, psoriasis, vasculite leucocytoclasique, syndrome de Lyell, syndrome de Steven Johnson diarrhée, douleur abdominale, iléus, entérocolite, perforation digestive, péritonite, pancréatite insuffisance hypophysaire, insuffisance surrénalienne, hyper ou hypothyroïdie Général fatigue, céphalées, syndrome grippal, hypotension Hématologique anémie hémolytique Hépatique élévation des transaminases ou de la bilirubine Musculo-articulaire arthrite, pseudo polyarthrite rhizomélique neuropathies sensitives ou motrices, syndrome de Guillain Barré, myasthénie, méningite Neurologique Ophtalmologique blépharite, conjonctivite, épisclérite, sclérite, uvéite Rénal néphrite Respiratoire pneumopathie Vasculaire et cardiologique angiopathie, myocardite, péricardite, artérite, vasculite Comment améliorer ces immunothérapies (balance efficacité/toxicité) • Comprendre les mécanismes d’actions anti-tumoraux et inflammatoires • Suivis immunologiques prospectifs et longitudinaux • Facteurs prédictifs efficacité/Toxicité amélioration balance eff/tox et eff/coût • Proposer des combinaisons thérapeutiques efficaces? Immunothérapies actuellement développées en cancérologie Récepteur Cytotoxic Tlymphocyte Antigen 4 (CTLA-4) Programmed cell Death 1 (PD1) Ligand(s) Anticorps monoclonaux Ciblant Anticorps monoclonaux Ciblant le récepteur le Ligand Régulateur négatif de l'activation lymphocytaire B7.1 et Ipilimumab (BMS) aucun B7.2 Iremelimumab (AstraZeneca/MedImmune) PD-L1 et PD-L2 Nivolumab (BMS) Pembrolizumab (Merck) Pidilizumab (CureTech) AMP-224 (MEDI0680, Amplimmune and MedImmune/Astra-Zeneca) Anticorps ciblant PD-L1 : BMS-936559 (BMS) MPDL3280A (Roche/Genentech) MEDI4736 (AstraZeneca / MedImmune) MSB0010718C (EMD Serono) Lymphocyte Activation Gene 3 (LAG-3) Inconnu CMH-II BMS-986016 (BMS) aucun B7-H3 aucun MGA271 (MacroGenics and Servier) 4-1BB 4.1BBL CD27 OX40 GlucocorticoidInduced TNF Receptor (GITR) Régulateur positif de l'activation lymphocytaire Urelumab (BMS-663513) aucun PF-05082566 (Pfizer) CD70 Varilumab (CDX-1127, Celldex BMS-936561 (MDX-1203) Therapeutics) ARGX-110 (arGEN-X) OX40L MEDI6383 (MedImmune) aucun GITRL MK-4166 (Merck) aucun Les défis de l’immunothérapie anti-tumorale • La toxicité inflammatoire : peut-on dissocier la toxicité et l’efficacité? • Améliorer le taux de réponse (actuellement 17 à 30% environ réponses objective trouver les combinaisons efficaces et peu toxiques • Mieux comprendre la régulation de l’immunité en fonction du type de tumeur, de son antigénicité intrinsèque de son microenvironnement…. • Néo-antigène : immunité comparable à une infection chronique? Profil mutationnel d’une tumeur et réponse à l’ipilimumab Snyder et al. plus une tumeur est mutée plus une réponse à ipilimumab est observée Les défis de l’immunothérapie anti-tumorale • La toxicité inflammatoire : peut-on dissocier la toxicité et l’efficacité? • Améliorer le taux de réponse (actuellement 17 à 30% environ réponses objective trouver les combinaisons efficaces et peu toxiques • Mieux comprendre la régulation de l’immunité en fonction du type de tumeur, de son antigénicité intrinsèque de son microenvironnement…. • Néo-antigène : immunité comparable à une infection virale chronique? • Antigène du soi : Casser la tolérance et induire de l’auto-immunité? • les tumeur non immunogènes? Peut-on les rendre immunogènes (Radiothérapie, chimiothérapie, anti-angiogéniques, épigénétique…)? • La Métastase est-elle a l’image du primitif d’un point de vue immunologique?
