Modéliser la croissance de tumeurs du cerveau : vers la prise en
publicité
Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Modéliser la croissance de tumeurs du cerveau : vers la prise en compte des interactions entre cellules Christophe Deroulers, Marine Aubert, Mathilde Badoual, Basile Grammaticos (laboratoire IMNC) LPTMS, 20 mars 2009 Plan Cancer Données Contexte Modèles Plan Les cancers du cerveau Méthodes d’imagerie et sources de données Quelques travaux de modélisation antérieurs Nos modèles et les expériences qu’ils reproduisent La limite hydrodynamique Conclusion Limite hydro Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Plan Les cancers du cerveau Méthodes d’imagerie et sources de données Quelques travaux de modélisation antérieurs Nos modèles et les expériences qu’ils reproduisent La limite hydrodynamique Conclusion Limite hydro Conclusion Plan Cancer Données Tumeurs et cancer Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Le cancer Hanahan & Weinberg (2000) Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Les tumeurs du cerveau : incidence, typologie I Un peu moins de 2 % des cancers (primaires) chez l’homme Troisième cause de mortalité chez l’homme de 15 à 34 ans (4ème chez la femme) I I 3,6 cas pour 100000 habitants chez l’homme, 2,5 chez la femme Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Les tumeurs du cerveau : incidence, typologie I Un peu moins de 2 % des cancers (primaires) chez l’homme Troisième cause de mortalité chez l’homme de 15 à 34 ans (4ème chez la femme) I I 3,6 cas pour 100000 habitants chez l’homme, 2,5 chez la femme Les cellules présentes dans le cerveau sont essentiellement les neurones, les astrocytes, les oligodendrocytes (plus celles de la microglie, des vaisseaux sanguins, des méninges). Glie = astrocytes + oligodendrocytes + microglie. I I Les gliomes représentent plus de 70 % des tumeurs cérébrales. Parmi eux : 75 % de tumeurs astrocytaires, 9,5 % de tumeurs oligodendrocytaires (+ autres, + tumeurs mixtes). I Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Le glioblastome multiforme Tumeur faite d’astrocytes. 52% des cancers primaires du cerveau. I Sans traitement, espérance de vie après découverte : 3 mois. Avec traitement, taux de survie à 5 ans : 10 %. I Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Les glioblastomes ne sont pas homogènes barre = 200 µm S. Sanga et al. (2007) Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Origine des tumeurs ? Fomchenko & Holland (2007) Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Preuve des transformations cellulaires Image par rayons X (tomodensitométrie). Dans un oligodendrogliome, calcification ! Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Les glioblastomes possèdent un front d’invasion... barre = 100 µm S. Sanga et al. (2007) Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion ...mais le tissu sain alentour est infiltré (Oligodendrogliome induit chez la Souris — bas grade) Fomchenko & Holland (2007) Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion (Oligodendrogliome de haut grade) (Oligodendrogliome induit chez la Souris — haut grade) Fomchenko & Holland (2007) Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Infiltration ⇒ récidive locale Infiltration de tissu apparemment sain récidive après chirurgie A. Giese et al. (2003) T Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Migration le long des fibres nerveuses A. Giese et al. (2003) Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Migration ⇒ récidive parfois lointaine ! A. Giese et al. (2003) T Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Traitements ? Méthodes : exérèse chirurgicale, chimiothérapie, radiothérapie. Efficacité limitée, effets parfois paradoxaux. Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Plan Les cancers du cerveau Méthodes d’imagerie et sources de données Quelques travaux de modélisation antérieurs Nos modèles et les expériences qu’ils reproduisent La limite hydrodynamique Conclusion Limite hydro Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Méthodes de diagnostic (= sources de données !) Imagerie in vivo : fidèle, mesures non destructives ; mais coûteux, résolution spatiale limitée, observations souvent perturbées par le traitement médical I Biopsies, pièces d’exérèse : très intéressant, mais très long à faire (prélèvement, fixation, découpe, coloration...) ; mesures destructives I Modèles animaux (Souris) : inexistant pour certaines tumeurs ; implantation de cellules cancéreuses humaines → lésions du cerveau lors de la greffe ; cancers induits : clairement différents de ce qui se passe chez l’Homme I Expériences in vitro : encore plus différent d’un vrai cancer, mais possibilités d’intervention (produits chimiques etc.) et de suivi en temps réel I Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Méthodes d’imagerie : scanner Noms : Tomodensitométrie, scanner, CT-scan, ... Fondé sur l’absorption des rayons X par les tissus (permet surtout de mettre en évidence les tissus denses) Reconstruction 3D par ordinateur (tomographie) Résolution : ≈ 1 mm Inconvénient : irradiation Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Méthodes d’imagerie : IRM Inoffensif, mais coûte cher (dure de quelques minutes à 2 heures, cryogénie, aimants supraconducteurs, ...) Principe : les spins des noyaux étant polarisés par un fort champ magnétique (1,5 T en hôpital), on envoie une excitation radiofréquence à la fréquence de résonance des spins (fréquence de Larmor), qui provoque une nutation des spins (donc une perte de polarisation), puis on arrête l’excitation : les spins relaxent vers leur polarisation initiale, et on enregistre la réponse des spins après une certaine durée TE . On recommence après une certaine durée TR (ce qui laisse à la relaxation le temps de se finir, ou pas). Différents tissus ont différentes durées de relaxation T1 (au maximum 1 s) et différentes durées de perte de phaseT2 → réponse qui dépend de la position. Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Méthodes d’imagerie : IRM Lecture de la position : champ B non uniforme → fréquence de résonance qui dépend de la position → seuls certains spins répondent. Résolution : ≈ 1 mm en hôpital, 0,1 mm en laboratoire (champ 7 T). Le choix de TE et de TR permet de mettre en évidence différents contrastes entre tissus. Il y a une infinité de choix possibles. + produits de contraste, IRM de diffusion, etc. Plan Cancer Données Contexte Modèles Exemple d’IRM IRM «T1» IRM «T2» Limite hydro Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Méthodes d’imagerie Tomodensitométrie X IRM «T2» Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Pièces d’exérèse, biopsies barre = 100 µm S. Sanga et al. (2007) Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Culture de sphéroı̈des A des caractéristiques réalistes d’une vraie tumeur : 3D, inhibition de la prolifération par contact possible, stabilité génétique, transport d’O2 et nutriments non trivial... I (cellules d’adénocarcinome du colon peu différenciées) Sutherland et al. (1986) Peut être implanté dans une tranche de cerveau, sous la peau d’une souris (→ étude de l’angiogenèse) I I Permet de faire des expériences, notamment de chimiothérapie Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Culture de sphéroı̈des / de monocouches (cellules de fibroblaste de souris) Halverson et al. (1999) Plan Cancer Données Contexte Modèles Plan Les cancers du cerveau Méthodes d’imagerie et sources de données Quelques travaux de modélisation antérieurs Nos modèles et les expériences qu’ils reproduisent La limite hydrodynamique Conclusion Limite hydro Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion La modélisation des tumeurs du cerveau Pourquoi ? Pour obtenir un outil quantitatif à l’échelle du cerveau → prédictions sur l’efficacité d’un traitement, sur la position des récurrences, ... I Comment ? Essentiellement deux types de modèles (qui peuvent être mélangés) : I I modèles stochastiques, discrets, microscopiques (automates cellulaires, cell-based models ou individual-based models, ...) Düchting et al. (1980) I modèles déterministes, en espace continu, macroscopiques : Équations aux Dérivées Partielles (EDP) Tracqui et al. (1995) Nombreux travaux depuis 1994, quelques précurseurs depuis les années 1950. I Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Techniques de modélisation Avantages d’une EDP pour les prédictions cliniques : I Logiciels de résolution prêts à l’emploi. I Pas besoin de moyenner sur le bruit stochastique (une simulation suffit). I Nombre de pas de discrétisation de l’espace réduit (pas besoin d’un pas de réseau par cellule). I Plus commode pour obtenir des résultats analytiques / prédire l’effet d’un paramètre. Difficulté : établir une EDP. Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Modèles macroscopiques de tumeurs Comment établir une EDP ? Réponse facile : ne pas l’établir, supposer que l’équation de la chaleur est valable pour la densité ρ de cellules cancéreuses. K. Swanson et al., 2000-2008 ∂ρ(x, y , z, t) = ∇ · [D(x, y , z)∇ρ] + λ ρ ∂t Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Modèles macroscopiques de tumeurs Comment établir une EDP ? Réponse facile : ne pas l’établir, supposer que l’équation de la chaleur est valable pour la densité ρ de cellules cancéreuses. K. Swanson et al., 2000-2008 ∂ρ(x, y , z, t) = ∇ · [D(x, y , z)∇ρ] + λ ρ ∂t Cela suffit tant qu’on n’a pas de données détaillées et quantitatives sur la tumeur. ρ T1 Gd T2 x Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Modèles macroscopiques de tumeurs Swanson et al. (2000) ∂ρ = ∇ · [D(x, y , z)∇ρ] + λ ρ ∂t D peut prendre deux valeurs : une dans la substance grise et une dans la substance blanche. Utilisation d’un atlas du cerveau. Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Modèles macroscopiques : fronts Avec un terme de saturation : ∂ρ = ∇ · [D(x, y , z)∇ρ] + λ ρ(1 − ρ) ∂t quand D est uniforme, = équation de Fisher-KPP → solution√fronts qui se propagent à une vitesse bien définie et stable, ≈ 2Dλ. Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Modèles macroscopiques : fronts Avec un terme de saturation : ∂ρ = ∇ · [D(x, y , z)∇ρ] + λ ρ(1 − ρ) ∂t quand D est uniforme, = équation de Fisher-KPP → solution√fronts qui se propagent à une vitesse bien définie et stable, ≈ 2Dλ. E. Mandonnet et al. (2003) Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Modèles de sphéroı̈des barre=250 µm Schaller et al. (2006) Souvent des modèles stochastiques discrets. Avantage : on peut prendre n’importe quel phénomène en compte. Inconvénient... Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Phil. Trans. R. Soc. A (2006) Table 1. Model parameters. (Model parameters that have reproduced the best fit to experimental growth curves—compare figure 5—are given in the first and second columns. For the first number in brackets, the uncertainties represent estimates for upper parameter bounds, within which the calculated c2 should not differ by more than 5% from the minimum value given. The corresponding Hessian matrix at the minimum has been estimated by varying the parameters over a range of 25%, compare appendix B. For the other values in parentheses in the second column, the exponent m has been fixed to mZ0. If applicable, the third column contains the analogous model parameters of the agent-based approach (Schaller & Meyer-Hermann 2005). Note that in this respect the cellular radius of 5 mm as assumed in the agent-based model directly corresponds to the value used for Cthresh if maximum cellular packing density of 74% is assumed. Within the last column, further literature containing information about the parameters is gathered and the type of the parameter is specified further; for more detailed explanations, see the text.) remark H2 O oxygen diffusivity Dox tiss oxygen diffusivity Dox H2 O glucose diffusivity Dgl 2440.0 mm s 1750.0 mm2 sK1 691.0 mm2 sK1 2440.0 mm2 sK1 1750.0 mm2 sK1 691.0 mm2 sK1 fixed (Grote et al. 1977), fixed fixed tiss glucose diffusivity Dgl proliferation rate amax 105.0 mm2 sK1 1.28!10K5 sK1 105.0 mm2 sK1 1.28!10K5 sK1 threshold density Cthresh necrosis removal rate g exponent m 0 diffusion constant Dcell necrosis transition bmax critical compression Kcrit oxygen uptake lox glucose uptake lgl 1.41!10K3 mmK3 2.0!10K6 sK1 (0.73G0.37) (0.0) (2.7G1.4)(0.9)!10K3 mm2 sK1 (11.3G7.7)(7.9)!10K5sK1 (0.64G0.28) (0.69) (21.9G5.1)(20.0) amol cellK1 sK1 (34.0G9.3)(40.0) amol cellK1 sK1 RcellZ5 mm 2.0!10K6 sK1 — — — — 20 amol cellK1 sK1 95 amol cellK1 sK1 nutrient product Pcrit (0.040G0.003)(0.045) mM2 0.025 mM2 (Casciari et al. 1988), fixed (Landry et al. 1981; Freyer & Sutherland 1986; Casciari et al. 1992), fixed fixed fixed fit (fixed) (Galle et al. 2005; Schaller & Meyer-Hermann 2005), fit (Sengelaub & Finlay 1982), fit (Galle et al. 2005), fit (Casciari et al. 1992; Breward et al. 2002), fit (Casciari et al. 1992; Kunz-Schughart et al. 2000; Breward et al. 2002), fit fit parameter value Continuum versus discrete model value in Schaller & Meyer-Hermann (2005) 2 K1 parameter name 1449 Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Modèles stochastiques, discrets de tumeurs Turner et al. (2003), Alber et al. (2007) «Cellular Potts model» Stein et al. (2007) : interprétation d’expériences de migration in vitro avec suivi en temps réel des cellules Parfois un modèle discret est établi par discrétisation douteuse d’une EDP Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Plan Les cancers du cerveau Méthodes d’imagerie et sources de données Quelques travaux de modélisation antérieurs Nos modèles et les expériences qu’ils reproduisent La limite hydrodynamique Conclusion Limite hydro Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion In vitro, 2D, expériences de migration Principe : un sphéroı̈de d’astrocytes cancéreux est placé sur un substrat de collagène / une monocouche d’astrocytes sains / une tranche de cerveau (de souris). Les astrocytes cancéreux en sortent et migrent. C. Christov Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Expérience → importance des interactions entre cellules (1) On voit les cellules cancéreuses interagir pour sortir du sphéroı̈de (les astrocytes sains se réarrangent pour faciliter la migration des cancéreux). C. Christov jonctions communiquantes → adhésion et / ou communication Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Expérience → importance des interactions entre cellules (2) Inhibition des interactions (jonctions communicantes) avec une substance chimique → migration augmentée : Normal (les cellules interagissent) Avec drogue (interaction réduite) Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Expériences de diffusion in vitro à 2D Des sphéroı̈des de cellules GL15 (lignée humaine d’astrocytes cancéreux) sont placés sur un plan de collagène. Les astrocytes en sortent et migrent. Prolifération et apoptose négligeables. C. Christov Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion → Données : courbes de densité ρ à différentes dates M. Aubert et al. (2006) Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Un automate cellulaire pour les cellules GL15 (=gaz sur réseau) M. Aubert et al. (2006) Espace discrétisé en pavage hexagonal (moins anisotrope que le carré), éventuellement déformé. Au plus une cellule (cancéreuse) par site. Règles stochastiques pour le mouvement des cellules cancéreuses : p est fixé, entre 0 et 1. Une cellule va vers un site voisin vide... Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Un automate cellulaire pour les cellules GL15 (=gaz sur réseau) M. Aubert et al. (2006) Espace discrétisé en pavage hexagonal (moins anisotrope que le carré), éventuellement déformé. Au plus une cellule (cancéreuse) par site. Règles stochastiques pour le mouvement des cellules cancéreuses : p est fixé, entre 0 et 1. Une cellule va vers un site voisin vide... ...avec le taux p si, ce faisant, elle reste en contact avec au moins un ancien voisin ...avec le taux 1 − p si, ce faisant, elle casse tous les contacts avec les anciens voisins p = 1/2 ↔ migration indifférente Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Automate cellulaire p=1 p = 1/2 p=0 Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Comparaison automate cellulaire – expériences M. Aubert et al. (2006) Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Obtention d’une EDP : la limite hydrodynamique But : obtenir un modèle macroscopique de la population de cellules en interaction. Pourquoi ? Plus rapide à simuler, plus facile à étudier (cf. plus haut). Idée : remplacer la description de la vraie configuration (site 1 vide, site 2 plein, etc.) par la densité locale de cellules. n(x, y , t) → ρ(x, y , t) Nombre d’occupation du site x, y , n(x, y , t) : entier (0 ou 1) qui fluctue (a une distribution de probabilité) Densité locale ρ(x, y , t) : réel ; on espère que ρ est une fonction régulière (=admet une EDP) Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Obtention d’une EDP : la limite hydrodynamique But : obtenir un modèle macroscopique de la population de cellules en interaction. Pourquoi ? Plus rapide à simuler, plus facile à étudier (cf. plus haut). Idée : remplacer la description de la vraie configuration (site 1 vide, site 2 plein, etc.) par la densité locale de cellules. n(x, y , t) → ρ(x, y , t) Nombre d’occupation du site x, y , n(x, y , t) : entier (0 ou 1) qui fluctue (a une distribution de probabilité) Densité locale ρ(x, y , t) : réel ; on espère que ρ est une fonction régulière (=admet une EDP) Idée bien connue en physique (revues et livres depuis au moins les années 1980), utilisée depuis quelques années en biologie mathématique Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Obtention d’une EDP : la limite hydrodynamique Problèmes : 1. est-ce qu’une EDP existe ? 2. comment la trouver ? 2 → Plusieurs techniques pour établir une EDP (formule de Green-Kubo, Chapman-Enskog, limite d’espace continu de l’équation maı̂tresse,...) Turner et al. (2003) et réf. dedans, Alber et al. (2007) Ici, méthode approximative et simple → EDP approximative mais explicite Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Modèle jouet : Simple Symmetric Exclusion Process à 1D 0 n0 1 n1 2 n2 3 n3 4 n4 5 n5 6 n6 7 n7 8 n8 9 10 n9 n10 Pour le nombre d’occupation moyen du site i, hni i : dhni i dt = −hni (t)[1 − ni+1 (t)]i − hni (t)[1 − ni−1 (t)]i +h[1 − ni (t)]ni−1 (t)i + h[1 − ni (t)]ni+1 (t)i = hni+1 (t)i + hni−1 (t)i − 2hni (t)i Posons ni (t) = ρ(i a, t). Dév. de Taylor pour a 1 −→ ∂ρ ∂2ρ = a2 2 + O(a4 ) ∂t ∂x Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Effet des interactions de cœur dur ? 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 n0 n1 n2 n3 n4 n5 n6 n7 n8 n9 n10 −→ ∂ρ = a2 ∂ 2 ρ + O(a4 ), ∂t ∂x 2 équation de diffusion «libre». Donc pas d’effet des interactions de cœur dur ? Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Effet des interactions de cœur dur ? 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 n0 n1 n2 n3 n4 n5 n6 n7 n8 n9 n10 −→ ∂ρ = a2 ∂ 2 ρ + O(a4 ), ∂t ∂x 2 équation de diffusion «libre». Donc pas d’effet des interactions de cœur dur ? Si ! 2 preuves : I Diffusivité d’un traceur 6= diffusivité de la densité ρ Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Effet des interactions de cœur dur ? 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 n0 n1 n2 n3 n4 n5 n6 n7 n8 n9 n10 −→ ∂ρ = a2 ∂ 2 ρ + O(a4 ), ∂t ∂x 2 équation de diffusion «libre». Donc pas d’effet des interactions de cœur dur ? Si ! 2 preuves : I Diffusivité d’un traceur 6= diffusivité de la densité ρ I Diffusion non linéaire si cellules étendues : 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 n0 n1 n2 n3 n4 n5 n6 n7 n8 n9 n10 n11 ∂ρ ∂ ∂ρ −→ = a2 (1 + 2ρ) + O(a4 ) ∂t ∂x ∂x Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Effet des interactions de contact ? Si p = 0 ou p = 1, l’automate cellulaire est un modèle à contraintes cinétiques (introduits pour étudier la dynamique vitreuse). Le comportement pour 0 < p < 1 s’en déduit par continuité. Garrahan, Chandler, Hedges, Biroli, Toninelli, Pan, Fisher, Berthier, Jung... Pour p = 1, modèle non-coopératif : il existe des excitations de tailles finies qui diffusent. Les cellules ne peuvent bouger que lorsqu’elles sont près d’une excitation → mouvement par saccades (phase immobile / phase diffusive). Aux grands temps et aux grandes longueurs, la loi de Fick est restaurée avec une diffusivité effective. Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Effet des interactions de contact ? Pour p = 0, on retrouve le 2-Triangular Lattice Gas. Jäckle & Krönig (1994, 1995) Modèle coopératif : bouger une cellule peut impliquer le mouvement d’un nombre arbitraire d’autres cellules. (Dans certains modèles, il peut y avoir arrêt cinétique pour une densité finie.) Loi de Fick valable au dessus d’une échelle (de durée et de longueur) qui diverge quand ρ → 1. Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Effet des interactions de contact ? Pour p = 0, on retrouve le 2-Triangular Lattice Gas. Jäckle & Krönig (1994, 1995) Modèle coopératif : bouger une cellule peut impliquer le mouvement d’un nombre arbitraire d’autres cellules. (Dans certains modèles, il peut y avoir arrêt cinétique pour une densité finie.) Loi de Fick valable au dessus d’une échelle (de durée et de longueur) qui diverge quand ρ → 1. Pour 0 < p < 1, on peut montrer rigoureusement (par exemple à l’aide du théorème de Varadhan et Yau, 1992) qu’une limite hydrodynamique existe. Plan Cancer Données Contexte Modèles Plan Les cancers du cerveau Méthodes d’imagerie et sources de données Quelques travaux de modélisation antérieurs Nos modèles et les expériences qu’ils reproduisent La limite hydrodynamique Conclusion Limite hydro Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Limite hydrodynamique pour les cellules GL15 Corrélations négligées : hni nj i ≈ hni ihnj i → h i ∂ρ(~r , t) ~ · D(ρ) ∇ρ(~ ~ r , t) =∇ ∂t avec : D(ρ) = (1 − p)/4 + (2p − 1)ρ(1 − ρ/2)/2 (pavage hexagonal à 2D) ou D(ρ) = (1 − p)/6 + (2p − 1)ρ(4 − 6ρ + 4ρ2 − ρ3 )/6 (réseau c.f.c. ou h.c. à 3D). Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Limite hydrod. pour les cellules GL15 : tests numériques Corrélations négligées dans le calcul ⇒ probablement désaccord avec les simulations. Effet des interactions à l’équilibre : Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Limite hydrod. pour les cellules GL15 : tests numériques Corrélations négligées dans le calcul ⇒ probablement désaccord avec les simulations. Effet des interactions à l’équilibre : aucun ! p 6= 1/2 p=1/2 Nombre de particules conservé ; hρi = 0, 2 Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Limite hydrod. pour les cellules GL15 : tests numériques Profil de densité stationnaire entre deux réservoirs Plan Cancer Données Effet des corrélations Profil de densité stationnaire entre deux réservoirs Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Plan Cancer Données Effet des corrélations Courant stationnaire entre deux réservoirs Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Conséquences avec : h i ∂ρ(~r , t) ~ · D(ρ) ∇ρ(~ ~ r , t) =∇ ∂t D(ρ) = (1−p)/4+(2p−1)ρ(1−ρ/2)/2 (pavage hexagonal à 2D) ou D(ρ) = (1 − p)/6 + (2p − 1)ρ(4 − 6ρ + 4ρ2 − ρ3 )/6 (réseau c.f.c. ou h.c. à 3D). I Pour les cellules GL15, bonne aproximation Si besoin est, on peut faire mieux (technique de développement en 1/D) CD & R. Monasson (2003) I L’hypothèse de diffusion linéaire des cellules cancéreuses n’est pas justifiée. I Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Migration sur une monocouche d’astrocytes normal jonctions gap inhibées sur collagène sur astrocytes Modèle : paramètre q (en plus de p) pour les interactions avec les astrocytes sains Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Prolongements Profil d’invasion prédit : Il faudrait prendre en compte : la forme des cellules, la matrice extra-cellulaire... L’angiogenèse, l’évolution génétique... Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Plan Les cancers du cerveau Méthodes d’imagerie et sources de données Quelques travaux de modélisation antérieurs Nos modèles et les expériences qu’ils reproduisent La limite hydrodynamique Conclusion Limite hydro Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Quand des données plus précises (en particulier in vivo) seront disponibles, il sera important de prendre les interactions entre cellules en compte. I Il est possible de déduire un modèle macroscopique du comportement cellulaire, pas nécessaire de postuler. I Possibilité d’influer sur le cancer en modifiant les interactions ? D’expliquer des variabilités de tumeur à tumeur, dans le temps ? I Manquent dans ces modèles les influences de la matrice extracellulaire, de la forme des cellules, de la réaction du tissu sain, du chimiotactisme, des traitements (X, chimio), de l’angiogenèse... I Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Quand des données plus précises (en particulier in vivo) seront disponibles, il sera important de prendre les interactions entre cellules en compte. I Il est possible de déduire un modèle macroscopique du comportement cellulaire, pas nécessaire de postuler. I Possibilité d’influer sur le cancer en modifiant les interactions ? D’expliquer des variabilités de tumeur à tumeur, dans le temps ? I Manquent dans ces modèles les influences de la matrice extracellulaire, de la forme des cellules, de la réaction du tissu sain, du chimiotactisme, des traitements (X, chimio), de l’angiogenèse... I Merci de votre attention ! Plan Cancer Données Contexte Annexes Modèles Limite hydro Conclusion Plan Cancer Données Cellules allongées Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Plan Cancer Données Contexte Règles pour des cellules allongées Modèles Limite hydro Conclusion Plan Cancer Données Contexte Modèles Limite hydro Conclusion Modèle de cellules à 2 sites : simulations entre 2 reservoirs 0.9 0.5 0.25 0.1 0.01
