L`hypoglycémie chez le patient non diabétique

ARTICLE DE REVUE MIG 681
Démarche diagnostique et causes
L’ hypoglycémie chez le patient
non diabétique
Dr méd. Bénédicte de Kalbermattena, Dr méd. Sarah Malacarnea, Dr méd. Christel Tranb,
Dr méd. Jaafar Jaafara, Prof. Dr méd. Jacques Philippea
a Service d’endocrinologie, diabétologie, hypertension et nutrition, Département de spécialités de médecine, Hôpitaux universitaires de Genève
b Centre des maladies métaboliques moléculaires, Département médico-chirurgical de pédiatrie, Centre hospitalier universitaire vaudois
L’évaluation d’une hypoglycémie non diabétique passe en premier lieu par une
anamnèse précise et détaillée auprès du patient. Une fois suspectée, l’hypoglycémie
doit absolument être documentée par la triade de Whipple. Les médicaments,
l’insusance hépatique, rénale, cardiaque et surrénalienne, la dénutrition, le sep-
sis et la chirurgie bariatrique sont les étiologies les plus fréquentes. Une démarche
diagnostique structurée est indispensable.
Introduction
Dans la pratique quotidienne l’hypoglycémie est la plu-
part du temps iatrogène sur prise d’insuline ou d’anti-
diabétiques oraux; sa reconnaissance ainsi que son
traitement sont bien connus. Les hypoglycémies spon-
tanées chez le patient non diabétique sont plus rares et
représentent un dé diagnostique. En eet, s’il est aisé
d’identier les symptômes végétatifs (pâleur, palpita-
tion, tremblement, anxiété, faim, transpiration, asthé-
nie, …) puis neuroglycopéniques (trouble cognitif, agita-
tion, amnésie, trouble de l’état de conscience, convulsion,
coma, …) de l’hypoglycémie, il l’est beaucoup moins
d’en déterminer sa cause en l’absence de traitement
hypoglycémiant.
Les hypoglycémies répétées et prolongées sont grevées
d’une morbidité et d’une mortalité élevées []. L’identi-
cation de cette pathologie est donc fondamentale.
Comme nous le verrons c’est uniquement une approche
progressive et structurée qui permet un diagnostic
conclusif et par conséquent une prise en charge théra-
peutique adaptée.
Mécanismes de contre-régulation
et dénition
Le glucose est le principal substrat métabolique néces-
saire au fonctionnement du cerveau en condition phy-
siologique: gr d’hydrates de carbone par jour en sont
nécessaires. Les réserves en glycogène étant faibles, un
apport continu depuis la circulation est indispensable
à son fonctionnement.
De multiples mécanismes de contre-régulation prévien-
nent et corrigent rapidement toute hypoglycémie en
situation normale. Les étapes de cette contre-régulation
sont chronologiquement, une inhibition de la sécrétion
d’insuline, une sécrétion de glucagon et de catéchola-
mines puis, en cas d’hypoglycémie prolongée, d’hor-
mone de croissance (GH) et de cortisol. Cette adaptation
physiologique permet de rétablir l’euglycémie. Compte
tenu de la multitude des mécanismes physiologiques de
Bénédicte de Kalbermatten
Un deuxième article sur
«L’hypoglycémie chez le
patient diabétique» paraîtra
dans le prochain numéro
duFMS.
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défense, l’hypoglycémie chez le non diabétique doit par
conséquent être considérée comme un «red ag» et son
évaluation méticuleuse est nécessaire [,].
Stricto sensu l’hypoglycémie est dénie par une valeur
de glucose susamment basse pour causer des signes/
symptômes glycopéniques. Ceux-ci sont cependant
peu spéciques, tout comme une glycémie plasma-
tique peut être artéfactuelle. Chez l’individu sain, les
premiers symptômes végétatifs poussant à l’ingestion
de sucres surviennent vers mmol/l et les symptômes
neuroglycopéniques dès , mmol/l []. Dès lors, la
sécrétion endogène d’insuline est supprimée. Néan-
moins, bien qu’utilisées comme telles, ces valeurs ne
sont qu’indicatives et varient d’un individu à l’autre. En
conséquence, il est dicile de déterminer avec exacti-
tude une valeur unique dénissant catégoriquement
l’hypoglycémie. Pour ces raisons, la documentation
d’une triade dite «de Whipple» associant une glycémie
veineuse anormale à jeun (dénie comme <,mmol/l),
des symptômes d’hypoglycémie et leur résolution avec
la prise de glucides, est donc indispensable au diagnos-
tic de l’hypoglycémie non diabétique. En l’absence de
cette dernière, le patient peut être exposé à des investi-
gations inutiles, coûteuses, potentiellement compli-
quées et non diagnostiques []. A noter que seule la
valeur plasmatique de la glycémie est able; les gluco-
mètres capillaires étant souvent imprécis à des valeurs
de glycémie basses.
A noter qu’une glycémie supérieure à , mmol/l en
présence de symptômes végétatifs indique que ceux-ci
ne sont pas dûs à une hypoglycémie []. D’autre part,
un abaissement asymptomatique de la glycémie à jeun
(entre  et  mmol/l) chez le patient sain non diabé-
tique est fréquent et n’est pas à considérer comme pa-
thologique.
Démarche diagnostique et étiologie
Devant la suspicion clinique d’une hypoglycémie non
diabétique, il convient en premier lieu d’obtenir une
anamnèse détaillée et un examen physique dirigé au-
près du patient. L’historique doit notamment détermi-
ner l’horaire des hypoglycémies: à jeun, en postprandial
(réactives) ou lors d’exercice? Cette démarche initiale
va aider le clinicien à catégoriser son patient en indi-
vidu «malade» ou «apparemment sain» [].
Patient «malade»
Ce premier sous-groupe réunit les patients chez qui
l’histoire et l’examen physique détaillés font ressortir
une maladie intercurrente sous-jacente. L’hypoglycé-
mie dans cette population est souvent multifactorielle
et est un marqueur de mauvais pronostic et de morta-
lité augmentée [,]. La prise en charge repose sur un
apport susant en glucose et le traitement de la patho-
logie sous-jacente.
La première cause à évoquer est la prise de médica-
ments ou toxiques hypoglycémiants. Hormis les anti-
diabétiques hypoglycémiants usuels, de nombreux
autres médicaments ont été décrit à l’origine d’hypo-
glycémies. Cependant l’évidence solide de ces associa-
tions est sujette à caution (tab.). Une consommation
d’alcool est également à rechercher. En eet, l’alcool in-
hibe la néoglucogenèse et non la glycolyse exposant
ainsi le patient, diabétique ou non, à un risque accru
d’hypoglycémies particulièrement lors d’une période de
jeûne prolongée, le maintien de la glycémie dépendant
essentiellement de la néoglucogenèse; c’est une cause
relativement fréquente d’hypoglycémie aux urgences.
Le bilan doit ensuite rechercher une maladie aiguë
sévère telle une insusance rénale, hépatique ou car-
diaque, un sepsis de toute cause et une dénutrition. La
défaillance hépatique inhibe la gluconéogenèse hépa-
tique et provoque typiquement des hypoglycémies à
jeun, tandis que dans l’insusance rénale la clairance
de l’insuline est diminuée tout comme la mobilisation
de précurseurs nécessaires à la gluconéogenèse. Le
mécanisme de l’hypoglycémie dans la défaillance car-
diaque n’est lui pas élucidé []. Le cortisol et le GH sont
impliqués dans le mécanisme de contre-régulation de
l’hypoglycémie durant le jeûne prolongé; une insu-
sance cortico-surrénalienne ainsi qu’une carence en
GH doivent donc également être suspectées et recher-
chées. Heureusement, le orilège d’autres symptômes
associés à ces pathologies nous oriente dans le diag-
nostic [].
Dans les causes rares d’hypoglycémies non diabé-
tiques retrouvées chez le sujet «malade» mentionnons
encore les tumeurs extra-pancréatiques («non-islet cell
tumor [NICT]») sécrétant de la «big insulin-like growth
factor II» (Big-IGF-II). Ces tumeurs sont la plupart du
temps solides, de grande taille et d’origine mésenchy-
mateuse ou épithéliale. L’hypoglycémie résulte de l’ac-
Tableau 1: Causes médicamenteuses d’hypoglycémies.
1. Insuline ou insulino-sécrétagogues (sulfonylurée, glinide)
2. Médicaments autres
Certitude d’association modérée:
– quinine, pentamidine, gatifloxacine, cibenzoline,
indométacine, glucagon (lors d’endoscopie)
Certitude d’association faible:
– lithium, chloroquineoxaline sulfonamide,
propoxyphène/ dextropropoxyphène
Certitude d’association très faible:
– IEC, sartan, bêta-bloquant, lévofloxacine, mifépristone,
disopyramide, sulfaméthoxazole/triméthoprime, hépa-
rine, 6-mercaptopurine
Abréviation: IEC = inhibiteurs de l’enzyme de conversion.
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tivité «insulin-like» de la Big-IGF-II par stimulation des
récepteurs à l’insuline. La sécrétion de GH étant inhi-
bée les taux sanguin d’IGF-I sont bas [,,]. La produc-
tion endogène d’insuline est elle supprimée avec donc
une constellation biologique d’hypoglycémie hypo-
insulinique (g. ). Sa prise en charge relève de l’onco-
logue.
La survenue de malaises neuro végétatifs postpran-
diaux, sans triade de Whipple conrmée, indique un
désordre fonctionnel qui n’est généralement pas dû à
une hypoglycémie. Celui-ci est nommé syndrome post-
prandial idiopathique (anciennement «hypoglycémie
réactive») et son origine est encore inconnue. Aucun
test complémentaire n’est nécessaire et sa prise en
charge est symptomatique par le biais de modications
diététiques (fractionnement des repas, éviction d’alcool
et d’aliments à index glycémique élevé) [].
Patient «apparemment sain»
Après exclusion des étiologies citées ci-dessus, l’indi-
vidu sera classié comme «apparemment sain» et l’uti-
lisation de tests et démarches diagnostiques spéciques
fera rechercher un hyperinsulinisme endogène versus
exogène.
Tests diagnostiques
Les dosages veineux de la glycémie, de l’insuline, du
C-peptide et de la proinsuline (prouvant tous deux une
sécrétion endogène d’insuline), des β-hydroxybuty-
rates (corps cétoniques conrmant le jeûne), des
sulfony l urées (et glinides si disponible) et des anti-
corps anti- insuline sont nécessaires. Si l’hypoglycémie
survient spontanément ceux-ci doivent être eectués
à ce moment, sinon un test de jeûne de h (tab.) doit
être fait. Si l’hypoglycémie ne survient pas durant ce-
Suspicion d’hypoglycémie non diabétique
1re étape: Status et anamnèse détaillée
Triade de Whipple non
confirmée
Triade de Whipple confirmée
=
Hypoglycémie non diabétique vraie confirmée
Syndrome postprandial
idiopathique
Pas d’investigations
complémentaires et prise
en charge diététique
uniquement
Individu «apparemment sain» Individu «malade»
Médicaments/alcool
Insuffisance d’organe
(rénale, hépatique ou cardiaque)
Sepsis
Dénutrition
Insuffisance hormonale
(cortisol, IGF-I)
Tumeurs extra-pancréatiques
sécrétant de l’IGF-II
2e étape: Evaluation complexe de l’hypoglycémie avec dosage veineux:
glucose, insuline, C-peptide, proinsuline, #-hydroxybutyrate,
insulinosécrétagogues et ± Ac anti-insuline
Hyperinsulinisme endogène
(" insuline, C-peptide et proinsuline)
Hyperinsulinisme exogène
Prise d’agents
oraux insulino-
sécrétagogues
(" insuline,
C-peptide et pro-
insuline mais
screening médica-
menteux positif)
Prise exogène d’insuline
(discordance entre
"insuline et
! C-peptide et
proinsuline
Syndrome d’hypo-
glycémie pancréatique
non insulinome
(hypoglycémies
postprandiales, pas
d’insulinome localisé
mais hyperinsulinisme
diffus au SPACI)
Insulinome
(détection
de la lésion
à l’imagerie)
Hypoglycémie
auto-immune
(Ac anti-
insuline
positifs)
Hypoglycémie
post bypass
gastrique
(pas de lésion
d’insulinome,
hypoglycémies
postprandiales
et s/p bypass)
Hypoinsulinisme
(! insuline, C-peptide,
proinsuline)
Hypoinsulinisme et investiga-
tions toutes négatives:
pourrait-il s’agir d’une erreur
innée du métabolisme?
Figure 1: Démarche diagnostique.
Abréviations: SPACI = «selective pancreatic arterial calcium injection», Ac = anticorps, IGF = «insulin-like growth factor», s/p = status post.
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lui-ci il faut enchaîner avec un repas test à la recherche
d’une hypoglycémie postprandiale (tab.). Ces exa-
mens permettront d’objectiver l’hypoglycémie orga-
nique et de déterminer sa cause. Le tableau nous
guide dans l’interprétation diagnostique. A signaler
toutefois que les normes des valeurs décrites ci-dessus
sont sujettes à caution dans la littérature. En eet, elles
ont été établies chez des cohortes de patients sains. De
plus les consensus américains et européens dièrent
notamment sur la valeur seuil d’hypoglycémie à consi-
dérer (respectivement mmol/l versus ,mmol/l) [].
Retenons néanmoins que le diagnostic est établi
lorsque la glycémie est <mmol/l avec une insuliné-
mie >microU/ml (rapport insulinémie/glycémie >).
Les médicaments pouvant inuencer la sécrétion d’in-
suline devraient être arrêtés avant le test dans la me-
sure du possible.
A titre indicatif –% des insulinomes sont diagnosti-
qués dans les  premières heures du test, et  à %
dans les  h []. L’utilisation d’autres tests, tel une sti-
mulation au glucagon après test de jeûne ou une hyper-
glycémie provoquée par voie orale (HGPO), est margi-
nale et non recommandée en première intention [,].
L’hyperinsulinisme: les causes
Chez le patient sain, la prise factice d’agents hypoglycé-
miants conduira à une hypoglycémie hyperinsulinique
exogène (insuline élevée). En cas de prise d’insuline
exogène le C-peptide et la proinsuline seront supprimés
(discordance) et lors de prise d’insulino-sécrétagogues
le C-peptide et la proinsuline seront élevés.
Tableau 2: Test de jeûne, proposition de protocole.
Indication
– Suspicion d’hypoglycémie non diabétique n’ayant pas pu être prouvée durant un
épisode d’hypoglycémie spontanée.
Procédure
– Durée 72h
– Hydratation suffisante (boissons non caloriques uniquement), arrêt de tout médicament
non essentiel et s’assurer que lepatient est actif durant les heures de veille du test.
– Doit être fait en milieu hospitalier sous surveillance médicale.
• La mise à jeun peut déjà débuter au domicile du patient dans la soirée précédant
l’hospitalisation.
– Glycémie capillaire aux 2h
– Glycémie veineuse aux 6h jusqu’à une glycémie <3,3mmol/l. Dès que la glycémie
veineuse est <3,3mmol/l faire les prélèvements aux 2h ou plus précocement en cas
de symptômes cliniques.
• Dès que la glycémie veineuse est <3,3mmol/l doser également: insuline, C-peptide,
proinsuline, β-hydroxybutyrate etsulfonylurées (± glinides)§
Arrêt du test: 3 conditions!
– Présence de signes/symptômes neuroglycopéniques sévères (perte de conscience,
convulsion, confusion): arrêt du test sans attendre le résultat de la dernière glycémie
veineuse.
• Dans la mesure du possible effectuer un dernier dosage veineux (glycémie, insuline,
C-peptide, proinsuline, β- hydroxybutyrate) avant l’administration de sucre.
– Glycémie <2,5mmol/l (plutôt 3mmol/l selon recommandation américaines)
+ signes/symptôme évocateurs d’une hypoglycémie.
– Glycémie <2,2 mmol/l malgré l’absence de signes/symptôme évocateurs d’une
hypoglycémie
§ Selon le contexte clinique une recherche d’anticorps anti-insuline peut être effectuée.
Tableau 3: Repas test, proposition de protocole.
Indication
–Suspicion d’hypoglycémie non diabétique postprandiale n’ayant pas pu être prouvée
durant un épisode d’hypoglycémie spontanée ou durant un test de jeûne.
Procédure
– Le lendemain du test de jeûne ingestion au petit déjeuner mixte contenant 80g
d’hydrates de carbone.
– Glycémie veineuse + prélèvement insuline, C-peptide, proinsuline aux 30 minutes
durant 5h.
Tableau 4: Interprétation biologique chez patient avec hypoglycémie spontanée, durant test de jeun ou repas test.
Symptômes
et/ou signes
d’hypoglycémie
Glycémie
veineuse*
(mmol/l)
Insuline
(mUi/l)
C-peptide
(pmol/l)
Proinsuline
(pmol/l)
β-Hydroxy-
butyrate
(mmol/l)
Présence de
sulfonylurée
(± glinide)
Anticorps
anti-insuline
Interprétation
Non<3<3<200<5>2,7Non NégatifNormal
Oui<3>>3 <200 <5 ≤2,7 NonNégatif §Prise exogène d’insuline
(hyperinsulinisme exogène)
Oui<3≥3≥200≥5≤2,7Non NégatifInsulinome, NIPHS, post
bypass gastrique
(hyperinsulinisme endogène)
Oui<3≥3≥200≥5≤2,7Oui NégatifPrise d’agents oraux hypo-
glycémiants
(hyperinsulinisme exogène)
Oui<3>>3 >>200>>5 ≤2,7 NonPositif Auto-immunité
(hyperinsulinisme endogène)
Oui<3<3<200<5≤2,7Non NégatifProbablement tumeur
sécrétant de l’IGF-II
(hypoglycémie hypoinsulinique)
Oui<3<3<200<5>2,7Non NégatifSituation de l’individu «malade»
(hypoglycémie hypoinsulinique
non médiée par IGF-II)
Abréviations: NIPHS = «non insulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome», IGF = «insulin-like growth factor».
* Selon les recommandations européennes un seuil de glycémie <2,5 mmol/l est utilisé pour qualifié l’hypoglycémie.
§ Les anticorps anti-insuline peuvent être retrouvée si le patient à été exposé à de l’insuline exogène. Cependant à la différence de l’hypoglycémie auto-immune,
le C-peptide et la proinsuline seront bas dans cette situation.
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Bien que l’hypoglycémie hyperinsulinique endogène
soit rare, elle peut être causée, par de nombreuses pa-
thologies dont la plus fréquente est l’insulinome. Elles
impliquent toutes un taux d’insuline inadéquatement
élevé par rapport à la glycémie. L’hyperinsulinisme en-
dogène est conrmé par un taux plasmatique d’insu-
line >mUi/l, un C-peptide >pmol/l et une proinsu-
line >pmol/l; ceci en présence d’une glycémie veineuse
<mmol/l (vs ,mmol/l pour recommandations eu-
ropéennes) [,].
L’insulinome est une tumeur pancréatique rare
(/  patient/année) dérivée des cellules β et sécré-
tant de l’insuline de manière autonome, indépendam-
ment de la glycémie. Elle survient dans tous les groupes
ethniques et à tout âge. Typiquement l’hypo glycémie
se manifeste à jeun (%) bien qu’elle puisse également
survenir en postprandial (%) []. Sa localisation est
essentielle au traitement mais n’est pas toujours aisée
puisque % des insulinomes sont <cm. Les techniques
d’imagerie standard (CT, IRM) ont une bonne sensibi-
lité de détection (% et %) et la combinaison de ces
dernières à l’US pancréatique avoisine un taux de %.
L’écho-endoscopie combinée à une ponction est inva-
sive mais a montré une sensibilité de plus de % [].
Enn, lorsque ces examens sont négatifs, on peut recou-
rir à une stimulation artérielle pancréatique sélective
par le calcium («selective pancreatic arterial calcium
injection [SPACI]»). Celle-ci consiste à localiser la lésion
par un prélèvement veineux hépatique avec dosage de
l’insuline après cathétérisme et injection sélective de
calcium (agent sécrétagogue) dans l’artère splénique,
gastroduodénale et mésentérique supérieur. La scinti-
graphie à l’octréotide (analogue marqué de la somatos-
tatine) a une sensibilité de % et est utile pour détecter
des lésions métastatiques en cas de suspicion. D’autres
imageries fonctionnelles (F-DOPA PET, -Ga-DOTA-
TOC, scintigraphie au GLP-,…) sont prometteuses et
également utilisées dans des centres spécialisés [,,].
L’insulinome est dans la grande majorité des cas bénin
et son traitement curatif est chirurgical. Dans l’attente,
ou en cas de contre-indication à cette dernière, le re-
cours à des traitements inhibant la sécrétion d’insu-
line est possible (diazoxide, octréotide). Dans tous les
cas une modication des habitudes alimentaires, dans
le but de prévenir les périodes de jeun prolongé, est né-
cessaire. Les formes malignes, métastatique ou asso-
ciées à une néoplasie endocrinienne multiple de type 
sont rares (%). L’approche est alors multidisciplinaire
(chirurgien, endocrinologue, oncologue) [].
Le syndrome d’hypoglycémie pancréatique non lié à
un insulinome («non insulinoma pancreatogenous hy-
poglycemia syndrome [NIPHS]») est une entité clinique
décrite pour la première fois en  []. C’est une cause
rare d’hypoglycémie persistante de l’adulte caractérisée
par un hyperinsulinisme endogène survenant principa-
lement en postprandial (prédominant chez l’homme).
Les anomalies histologiques retrouvées suggèrent une
dysrégulation de la fonction des cellules β (hyperplasie
diuse combinée à une hypertrophie et une proliféra-
tion anormale des îlots appelée nésidioblastose). La
cause chez l’adulte n’est pas connue (ce qui dière de
l’enfant ou des causes génétiques ont été identiées) et
son diagnostic dénitif est uniquement histologique.
En eet, cliniquement et biologiquement il n’est pas
possible de le distinguer d’un insulinome. L’imagerie
classique est souvent négative et ce n’est nalement
que lors d’une SPACI que l’hyperinsulinisme pancréa-
tique dius peut être révélé (vs localisé en cas d’insuli-
nome non détecté auparavant). Le traitement est géné-
ralement chirurgical par pancréatectomie subtotale
[, ]. Les récidives postopératoires sont fréquentes
tout comme la survenue de diabète postopératoire.
Des traitements par diazoxide, octréotide, corticoïdes
ou anticalciques ont été décrits [].
Les hypoglycémies réactionnelles postprandiales fai-
sant suite à une chirurgie bariatrique (aussi nommé
«dumping syndrome» tardif) sont également à évo-
quer. Bien que rares, elles sont très invalidantes et leur
traitement est souvent dicile. Elles surviennent typi-
quement  à  ans après la chirurgie. Les hypothèses
physiopathologiques sont débattues et probablement
multiples. Il faut évoquer une hyperfonction des cel-
lules β (nésidioblastose constatée histologiquement),
une exagération de l’eet incrétine en réponse au re-
pas, une sur-sécrétion d’insuline après élévation rapide
de la glycémie sur vidange gastrique accélérée et une
diminution de l’insulinorésistance liée à la perte pon-
dérale []. Ces hypoglycémies répondent à des mesures
diététiques (repas fractionnés avec des aliments à in-
dex glycémique bas) ainsi qu’à l’utilisation d’inhibiteur
de l’α-glucosidase (acarbose). Des traitements par dia-
zoxide, octréotide, anticalciques ou analogue du GLP-
(pour inhiber la vidange gastrique) ont également
montré des réponses partielles []. Dans des cas ex-
trêmes des réversions de bypass ont été eectués tout
comme des pancréatectomies partielles.
A noter que cette entité est à distinguer du «dumping
syndrome» classique précoce. Ce dernier est caracté-
risé par la survenue postprandiale immédiate (–
minutes) de diaphorèse, faiblesse, vertige et palpi-
tations consécutifs à une diminution du volume
intravasculaire post ingestion de quantité importante
L’insulinome est la cause la plus fréquente de
l’hypoglycémie hyperinsulinique endogène.
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