L`administration intra-nasale de NGF est

L’administration intra-nasale de NGF est-elle une voie
thérapeutique potentielle dans la maladie d’Alzheimer ?
Le facteur de croissance nerveux (Nerve Growth Factor
ou NGF) est le principal facteur trophique pour les neurones
cholinergiques du cerveau basal antérieur. Chez les rongeurs
et les primates non-humains, le NGF stimule la synthèse de
choline acétyltransférase et protège les neurones de
l’atrophie, qu’elle soit induite par une lésion expérimentale
ou associée au vieillissement. Comme la dégénérescence
progressive de cette région cérébrale est en grande partie
responsable des troubles cognitifs observés chez les patients
Alzheimer, le NGF pourrait donc constituer un agent
thérapeutique potentiel. L’application de NGF pose
cependant un problème majeur car, comme beaucoup d’autres
substances trophiques de nature peptidique, il ne passe pas la
barrière hémato-encéphalique. Son activité a cependant été
démontrée par administration intra-cérébroventriculaire chez
l’animal et lors de quelques essais chez l’homme, approche
qui dût être abandonnée du fait des risques chirurgicaux. Une
autre méthode d’application, moins invasive, est cependant
possible : l’administration par les voies des nerfs olfactifs et
trigéminés. C’est précisément cette approche qui a été
explorée dans cette étude expérimentale chez la souris.
Les souris transgéniques AD11 expriment des anticorps
qui neutralisent l’activité biologique du NGF. De ce fait, elles
présentent une neurodégénérescence progressive des
neurones du cerveau basal antérieur et du noyau de Meynert,
une accumulation intracellulaire de la protéine tau
phosphorylée et des dépôts de peptide β-amyloïde. La
reconnaissance visuelle et la mémoire spatiale de ces souris
sont déficitaires. L’évolution de ces déficits a été évaluée par
le test de reconnaissance des objets et le labyrinthe de Morris.
Parallèlement, l’effet de l’administration intra-nasale de NGF
(sept administrations à deux jours d’intervalle) a été testé. Les
animaux contrôles ont été traités avec le véhicule du NGF
(tampon phosphate).
Les premiers déficits dans la reconnaissance des objets se
manifestent chez les souris AD11 après 4 mois et sont
amplifiés après 8 mois, les souris contrôles ne montrant
aucun déficit. Il est à noter que les premiers signes de déficits
coïncident avec l’apparition de protéines tau
hyperphosphorylées dans le cortex entorhinal. Les déficits de
mémoire spatiale apparaissent à 7 mois et sont amplifiés à 9
mois.
L’administration de NGF pallie en grande partie les
déficits : chez les animaux traités, les temps d’exploration de
nouveaux objets sont plus longs, la capacité de discrimination
entre objets anciens et nouveaux persiste et l’identification de
nouveaux lieux, par rapport aux lieux familiers, est facilitée.
Ces résultats montrent que l’administration intra-nasale de
NGF favorise, chez les souris AD11, leurs capacités à se
souvenir d’objets familiers et à les associer à un contexte
particulier. La voie olfactive pourrait donc constituer une
fenêtre pour l’accès de substances thérapeutiques au cerveau.
Ph. van den Bosch de Aguilar
Université Catholique de Louvain, Louvain-la-Neuve
Temps d’exploration
NGF
Véhicule
Nouvel objet vs objet familier
p < 0,01
ns
Nouvel objet vs objet familier dans contextes différents
p < 0,01
ns
Nouvelle localisation vs localisation familière
p < 0,01
p < 0,05
Effet bénéfique de l’administration intra-nasale de NGF sur les déficits mnésiques des souris
transgéniques AD11.
De Rosa R, Anchetta Garcia A, Braschi C, Capsoni S, Maffei L, Berardi N, Cattaneo A. Intranasal administration of nerve
growth factor (NGF) rescue recognition memory deficits in AD11 anti-NGF transgenic mice, Proc Natl Acad Sci. 2005;
102: 3811-3816.
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Af 324 - 2005