Contrôler la dégénérescence neuronale associée à la maladie d

Contrôler la dégénérescence neuronale associée à la
maladie d'Alzheimer
Une perte progressive des neurones cholinergiques du
noyau de la base du cerveau antérieur (noyau de Meynert) a
été observée depuis longtemps dans la maladie d’Alzheimer
et cette perte, en réduisant l'innervation du cortex susjacent, pourrait contribuer aux déficits cognitifs et
comportementaux observés dans cette pathologie. L'activité
cholinergique de ces neurones est sous la dépendance du
facteur de croissance nerveux (nerve growth factor ou
NGF) qui contrôle la survie et la différenciation de ces
neurones au cours du développement et durant la vie adulte.
Une diminution du taux de NGF pourrait donc être un des
facteurs déclenchant de la maladie.
Chez les souris transgéniques AD11, les neurones et les
cellules gliales produisent des anticorps anti-NGF qui
neutralisent le NGF circulant dans l'espace extra-cellulaire.
Dans ce modèle, les souris présentent une perte de neurones
cholinergiques, une hyperphosphorylation de la protéine
tau, des malformations du cytosquelette comparables aux
enchevêtrements neurofibrillaires, des dépôts de protéine βamyloïde et des déficiences dans la plasticité synaptique
corticale. Les lésions apparaissent à l'âge de deux mois et
s'étendent jusqu'à l'âge de six mois. Elles sont associées à
des troubles comportementaux. Ces souris transgéniques
constituent donc un modèle pour l'exploration des
mécanismes sous-jacents à la pathogenèse de la maladie
d'Alzheimer dans sa forme sporadique.
L'étude présentée vise à consolider ce modèle par trois
approches: la dégénérescence observée peut-elle être
modulée : 1) par l'administration intra-péritonéale de Lthyroxine (LT4) qui stimule la production de NGF; 2) par
l'administration intra-nasale de NGF et 3) par
l'administration intra-péritonéale d'un agoniste
cholinergique (galantamine, GAL) ? Les effets de ces
traitements ont été évalués à 2 et 6 mois par rapport à des
animaux témoins en mesurant quatre paramètres: la densité
de neurones cholinergiques (ChAT) ainsi que les taux de
protéine tau phosphorylée (TAU), de précurseur de protéine
β-amyloïde (APP) et de β-amyloïde (β-A).
Les résultats montrent que:
- la stimulation de la production de NGF endogène réduit le
déficit cholinergique et l'hyperphosphorylation de la
protéine tau;
- le NGF et la galantamine réduisent la perte de neurones
cholinergiques;
- le NGF, mais pas la galantamine, réduit l'hyperphosphorylation de la protéine tau;
- la galantamine, mais pas le NGF, réduit le dépôt d'APP;
- le NGF et la galantamine réduisent le dépôt intracellulaire
de protéine β-amyloïde.
L'apport de substances trophiques, comme le NGF,
pourrait donc représenter une piste pharmacologique pour
une prévention de la dégénérescence neuronale associée à la
maladie d'Alzheimer.
Ph. van den Bosch de Aguilar
Université Catholique de Louvain, Louvain-la-Neuve
Paramètres mesurés
ChAT
TAU
APP
β-A
LT4
↑
↓
=
NM
NGF
↑
↓
=
=
GAL
↑
=
↓
=
LT4
=
=
=
NM
NGF
↑
=
=
↓
GAL
↑
=
↓/=
↓
Traitement
2 mois
6 mois
(↑ expression augmentée; ↓ expression diminuée; = pas de modification; NM non mesuré)
Capsoni S, Giannotta S, Cattaneo A. Nerve growth factor and galantamine ameliorate early signs of neurodegeneration
in anti-nerve growth factor mice. Proc. Nat. Acad. Sci. 99: 12432-12437, 2002
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