Identification d`une molécule à visée thérapeutique 2

Du hasard à la mise à profit des progrès de la biologie ....
Les principes actifs issus de la compréhension du rôle des enzymes.
Le système rénine-angiotensine
La Réinine
1898 : Découverte par des suédois, présente dans des extraits de reins, injectées à des chiens provoque une
augmentation de pression artérielle
1934 : une autre équipe démontre que la ligature de l’artère rénale provoque une hypertension liée à la libération de
rénine, pas «pressive» elle même.
Mécanisme contribuant à la stimulation de la sécrétion de rénine :
•Diminution de la pression de perfusion
•Diminution de la concentration de NaCL
•Stimulation sympathique β
Le système rénine-angiotensine
1940 : 2 équipes montrent que la rénine est une enzyme
produisant un peptide actif : l’angiotensine (hypertensine).
Année 1950 : différenciation entre angiotensine 1 et 2
Mécanisme de l’augmentation de la pression artérielle par l’angiotensine 2
• Vasoconstriction (artérielle et veineuse)
• Augmentation de la sécrétion d’aldostérone donc de la réabsorption d’eau
et de NaCL conduisant à une augmentation du volume sanguin
• Augmentation de l’activité sympathique centrale et périphérique (stimule la
sécrétion et l’action de la noradrénaline)
Mise en évidence du rôle de l’enzyme de conversion
1977 : Découverte des premiers inhibiteurs de l’enzyme de
conversion grâce à sa modélisation 3D : captopril puis d’autres parmi
lesquelles nombre de «prodrogues». (promédicament).
Composées inactifs par eux même qui vont libérer le principe actif au
site d’action de la molécule. (protège la molécule active)
Du hasard à la mise à profit des progrès de la biologie ...
L’exemple des anti-H2
L’anaphylaxie
•Découverte à la suite du phénomène d’anaphylaxie en 1901 ) 1902 par des médecins français Charles Robert Richer
(prix nobel 1913) et Paul Potier.
•En croisière sur le yatch du Prince Albert de Monaco Richer et Potier sont intrigués par les réactions cutanées des
pêcheurs au contact des anémones de mer.
•Des extraits d’anémones sont obtenus et testés dans la perspective d’obtenir un vaccin.
1er injection chez l’animal : sans effet
2ème injection 3 semaine plus tard : mortel
•En cherchant l’immunité, ils ont découvert l’hypersensibilité (dite de type 1) nommée anaphylaxie du grec ana
(contraire) et phulaxus (protection)
L’histamine
•L’histamine a été synthétisée à partir de l’histidine et ses effets étudiées en 1910)1911 par Dale (prix nobel en 1936)
et Laidlaw à Cambridge.
•L’histamine provoque la contraction de l’utérus ainsi qu’une vasodilatation ...
Conception du médicament : identification d’une
molécule à visée thérapeutique (suite)

•Elle est isolée des tissus animaux environ 10 ans plus tard par ces mêmes chercheurs .. et dénommée histamine du
grec histos (tissus).
•En 1919 Dale et Richards observent que l’histamine produit des effets semblables à ceux de l’anaphylaxie.
Les premiers antihistaminiques
•Le premier anti)histaminique a été décrit en 1937 par Anne-Marie Staub et Daniel Bovet à l’institut Pasteur.
•Ce composé diminuait les effets induits par histamine :
Effets anaphylactiques chez le cobaye
Contraction des muscles lisses
•En 1944 l’équipe de Bovet introduit la première molécule utilisable en thérapeutique : le myrilamine ou mépyramine,
commercialisée pendant plusieurs décennies.
Aux USA (université de Cincinnati) en 1949 :
En France (Rhone-Poulenc) au début des années 1940 :
synthèse de composées à noyau phénothiazine, ellle même
obtenue en 1883 à partir du bleu de méthylène (antiseptique)
Où le hasard fait qu’on retrouve des effets anti-émétiques par
mécanisme central ...
Surtout : des antihistaminiques au neuroleptiques
Démonstration de l’efficacité clinique chez les schizophrènes par Jean
Delay et Pierre Deniker.
Inconvénient des premiers antihistamines :
Effets sédatif (passage de la barrière hémato-encéphalique
Antihistaminiques de seconde génération, ne franchissant pas la BHE
•Cétrizine (Zyrtec)
•Loratadine (Clarityne)
•Méquitazine (Primalan)
Révolutionne la prise en charge
des patients en autorisant les
traitements ambulatoire
Mise en évidence des propriétés
antagonistes des récepteurs
dopaminergique D2

Antihistaminiques H1 et ... antihistaminiques H2
Les 1er antihistaminiques étaient inactifs vis à vis de la sécrétion acide de l’estomac, autre effet caractéristique de
l’histamine, mis en évidence par Popielski en 1920.
En 1972 James Black (Prix Nobel en 1988) démontre la sélectivité de nouveaux antihistaminiques vis-à-vis de l’estomac
et suggère l’existence de 2 types de récepteurs :
1. Récepteurs H1 impliqués dans les phénomènes allergiques
2. Récepteurs H2 impliquées dans la sécrétion acide gastrique
Le premier anti-H2
La cimétidine : commercialisée sous le nom de Tagamet en 1977 par les laboratoire SKF et qui a révolutionné le
traitement et la prévention de l’ulcère de l’estomac et du duodénum (limité jusque là aux anti-acides).
Le second anti-H2
La ratidine :
1. Elle présente moins de risques d'interactions médicamenteuses que la cimétidine inhibe des cytochromes
hépathiques responsables de l’élimination de nombreux principes actifs.
2. Elle est développée par les laboratoire Glaxo et obtient une AMM en un temps record pour être commercialisée
sous le nom de Azantac en 1984.
Récepteurs antihistaminiques et le développement de la biologie moléculaire
1991 : Clonage des gênes codant les récepteurs H1 et H2
1999 : Clonage du gêne codant le récepteur H3
2000 : Identification d’un récepteur H4
Des anti-H2 aux inhibiteurs de la pompe à proton
Place des inhibiteurs de l’enzyme de conversion dans le
traitement de l’hypertension artérielle
Du hasard à la mise à profit des progrès de la biologie ...
Le traitement de la maladie de Parkinson
La dopamine : au niveau périphérique, précurseur de la
noradrénaline (Blachko, 1939).
Début de la pharmacoéconomie

1951 : Retrouvé dans les urines chez l’homme (Holtz)
1958 : Démonstration de son effet vasopresseur propre.
La dopamine : Au niveau central, précurseur de la noradrénaline et surtout neuromédiateur.
•1957 : Démonstration de la présence de dopamine dans le cerveau (Mantagu)
•1959 : ... et plus particulièrement dans le striatum (80% des neurones dopaminergiques centraux) et lien entre
Parkinson et déplétion en dopamine (Betler, Rosengreen et Carlsson - Prix Nobel 2000).
•1960 : Démonstration de l’absence de dopamine dans le striatum de patient parkinsoniens décédés (démonstration
pour la première fois qu’un déficit en un médiateur peut entrainer une maladie neurologique)
Traitement du Parkinson : Compenser le déficit en Dopamine
Intérêt thérapeutique de la L-Dopa
Principe : Franchissement de la BHE puis libération in situ de Dopamine par décarboxylation grâce à la Dopa-
décarboxylase
Problème : Décarboxylation périphérique d’ou une perte d’efficacité ainsi que des effets indésirables (tachychardie par
stimulation des récepteurs β1, hypotension)
Solution : Administration simultanée de L-Dopa et inhibiteur de la Dopa-décarboxylase
La glycoprotéine P, aussi appelée PGP, est une glycoprotéine provoquant un phénomène de multirésistance
aux médicaments (multi-drug resistance en anglais).
Découverte dans les années 1980, l’existence de cette protéine a été révélée lors d’expérimentation sur les
causes de la résistance aux agents chimiothérapeutiques de certaines tumeurs.