La Chimie au Quotidien

OH
OMe
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
OH
CHO
LABORATOIRE DE CHIMIE
DES SUBSTANCES VEGETALES
De l ’Aspirine aux Antiviraux!
Part I OH
OMe
Centre de Recherche
en Chimie Moléculaire
OH
CHO
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
OMe
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
OH
CHO
Comment découvre-t-on un médicament ?
Platon
Aristote
L’Ecole d’Athènes
(Raphaël, 1510-1511 AD)
OH
OMe
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
OH
CHO
Trois façons d’y arriver !
1. Criblage ou « screening » des substances naturelles
Hasard ⇒ Recherche systématique de toutes les molécules naturelles issues
des plantes, des animaux et des microoragnismes terrestres et marins
pouvant donner lieu à une application thérapeutique éventuelle...
2. Design moléculaire (« Rational drug design »)
Logique ⇒ Etablissement de la structure de la molécule idéale « the magic bullet »
à partir des données structurales sur les biomolécules cibles...
3. Approche combinatoire ⇒ Le meilleur des deux autres approches !?
Près de 60% des médicaments aujourd ’hui sur le marché
sont issus ou dérivés de substances naturelles, pour la
plupart d ’origine végétale (« l ’or vert »)...
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
 Il y a plus de 2000 ans, les Sumériens utilisaient des feuilles de
saule (Salix alba) comme antidouleur
 Hippocrate (460-377 BC) préconisait une décoction d’écorce de
saule blanc pour soulager les douleurs de l’accouchement et faire
baisser la fièvre
 En 1835, Karl J. Löwig isole et identifie l’acide salicylique
comme principe acif d’une autre plante à propriétés
antipyrétiques, la reine des prés (Spirea ulmaria)
Salix alba
CO2H
OH
Acide salicylique
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
 L’acide salicylique a des effets secondaires trop prononcés
(mauvais goût, irritation de la bouche et de l’estomac)
 Une réaction chimique permet d’obtenir un dérivé tout aussi
actif, mais moins désagréable; il s’agit de l’acide acétylsalicylique
(Charles Gerhardt, 1853)
 Plus connu sous le nom de:
Aspirine
A- pour acétyl et
spirine de Spirea
ulmaria
CO2H
O
CH3
O
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
 Synthèse mis au point par Hoffmann en 1897 et
commercialisation par Bayer (1899).
 Premier médicament commercialisé dérivé
d’une substance naturelle.
 En 1997, 40 000 tonnes de cet anti-inflammatoire
sont produits dans le monde.
CO2H
O
CH3
O
 C’est aussi un antiagrégant plaquettaire préconisé pour le traitement
de l’infarctus du myocarde.
OH
OMe
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
Autre plante, autre molécule…
Capable du meilleur comme du pire!
 Les Sumériens utilisaient déjà cette plante en 3400 BC comme
analgésique et drogue euphorisante… « La fleur du Bonheur »
 Elle contient un substance naturelle de la famille des opioïdes, la
morphine qui fut isolée par Friedrich Serturner en 1805 à partir
d’opium !
Qu’est-ce que l’opium ?
Papaver somniferum
HO
O
morphine
HO
NMe
H
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
 La morphine est la première substance naturelle commercialisée comme médicament
(E. Merck, 1826)
 Elle constitue l’un des analgésiques les plus pluissants, toujours largement utilisé en
médecine.
 Première synthèse par Gates en 1956
 Il reste le pire...
AcO
HO
O
O
NMe
NMe
H
H
HO
AcO
Héroine
OH
OMe
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
OH
CHO
Un autre dérivé de la morphine
d’intérêt pharmacologique : la codéine
MeO
Analgésique ou antalgique stupéfiant
Empirin® (codéine + aspirine)
Tylenol® (codéine + paracetamol)
O
NMe
H
HO
Codéine
Utilisé aussi contre la toux
Phenergan® (codéine + promethazine)
Robitussin AC (codéine + guaifenesin)
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
Penicilline et Morphine au secours des GIs...
HO
O
NMe
H
HO
N
O
Penicilline V
O
S
N
O
CO2Me
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
Pénicilline, le vétéran des antibiotiques !
 Alexander Fleming découvre la
pénicilline en 1928 !
N
O
O
N
O
Penicillium notatum
S
CO2Me
une moisissure
 L’effort de la seconde guerre mondiale par les alliés
conduira à la production industrielle de pénicilline par
fermentation à partir de Penicillium chrysogenum (Merck)
 Fleming, Florey et Chain (PN Médecine & physiologie 1945)
OH
OMe
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
OH
CHO
Modes d’action des Antibiotiques
Pénicilline
OH
OMe
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
OH
CHO
LABORATOIRE DE CHIMIE
DES SUBSTANCES VEGETALES
De l ’Aspirine aux Antiviraux!
Part II OH
OMe
Centre de Recherche
en Chimie Moléculaire
OH
CHO
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
Un remède chinois millénaire contre l’asthme
et autres problèmes des bronches
Ephedra sinaica et equisetina
La tige des espèces asiatiques de cette plante contiennent 1 à 3% d’alcaloïdes,
dont 30 à 90%sont constitués par l’éphédrine, principe actif...
OH
OMe
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
OH
CHO
Ephédrine et pseudoéphédrine
OH
H
N
OH
H
N
(1R,2S)-(-)-Ephédrine
(1S,2S)-(+)-Pseudoephédrine
Dilatation des bronches (asthme)
Decongestion nasale (grippe, rhume, rhume des foins, rhinites)
Vick Vatronol®, Pretz-D®, Afrin®, Sudafed®
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
Les effects secondaires des « éphédrines » sont similaires à l’activité d’une
hormone que l’on appelle l’épinéphrine, plus connue sous le nom
d’adrénaline
OH
Augmentation de la tension
Stimulation cardiaque
OH
HO
HO
HO
HO
H
N
H
N
Adrénaline
OH
H
N
Ephédrine
Isoprel®
Bon broncodilatateur sans action sur la pression
sanguine, mais avec toujours des effets de
stimulaion cardiaque
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
De l’éphédrine naturelle aux amphétamines
de synthèse « made in USA »
NH2
Dextroamphétamine
(Dexédrine)
L’amphétamine a été pour
la première fois synthétisée
par Edeleano (1887,
Allemagne)
NH2
H
N
Levoamphétamine
(Benzédrine)
Méthamphétamine
(Méthédrine)
OH
OMe
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
OH
CHO
Le sulphate d’amphetamine sulphate « Pep pills » a été
commercialisé en vente libre comme médicament contre:
asthme, rhume, rhume des foins, depression, maladie de
Parkinson, épilepsie, hyperactivité infantile, obésité,
impotence, apathie in old age..
Soldiers on both sides in World War Two consumed millions of amphetamine
tablets. This practice sometimes caused states of quasi-psychotic aggression in
the combatants.
From 1942, Hitler received daily methamphetamine injections from his quack
doctor Morell. This corrupted his judgement, undermined his health and
probably changed the course of the War.
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
De l’éphédrine naturelle aux β-bloqueurs !
O
OH
Ces composés de synthèse bloquent le
récepteur adrénergique cardiaque β1.
Ceux sont de bons réducteurs de
l’hypertension...
N
H
NH2
Propranolol
N
H
O
OH
O
Atenolol
OMe
N
H
O
OH
Metaprolol
NB : Le récepteur adrénergique β2 est
responsable de l’activité broncodilatatrice (Black, PN)
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
β2-agonistes contre l’asthme !
OH
H
N
CH3
HO
CH3
HO
HO
OH
H
N
CH3
CH3
Albuterol
OH Terbutaline
OH
Formoterol
H
N
CH3
HO
NHCHO
OCH3
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
Autres agents pharmacologiques de synthèse
O
HN
O
CH3
OH
Paracetamol
acetaminophen
analgésique non-stupéfiant
antipyrétique
Tylenol®, Vicodin®, Darvocet®, Actifed®
Excedrin®, Teraflu®, Alka-Seltzer Plus®
OH
Ibuprofène
analgésique non-stupéfiant
antipyrétique
antiinflammatoire non stéroïdien
Advil®, Motrin®, Nuprin®
Inhibition de la cyclooxygénase
⇒ inhibition de la synthèse des
prostaglandines
Actif contre l’arthrite
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
Actifed® Jour & Nuit
Les cachets blancs
Les cachets bleus
O
HN
CH3
Paracétamol
Antalgique
500 mg
NH
+
OH
+
OH
Paracétamol
500 mg
NH2
Cl
Phénylpropanolamine HCl
Noréphédrine
Décongestionnant nasal
25 mg
O
H2 N
N
Histamine
NH
Cl
Diphenhydramine HCl
antihistaminique
25 mg
Benadryl®, Dolestan®
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
La stéréochimie d’une molécule chirale…
C ’est important !
OH
OH
R
S
O
O
Seul l’énantiomère de configuration S de l’ibuprofène est actif
et inhibe la cyclooxygénase, une enzyme responsable de la
conversion de l’acide arachidonique en prostaglandines ⇒
médiation des réponses inflammatoires !
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
CO2H
Acide arachidonique
Cyclooxygénase + O2
HO
CO2H
O
CO2H
O
HO
OH
Prostaglandine F2α
OH
Prostaglandine H2
EJ Corey (Synthèse des prostaglandines, 1969 ⇒ PN 1990)
OH
OMe
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
OH
CHO
Inhibition de la prostaglandine H2 synthase
Hème
Acetyl-serine
Salicylate
OH
OMe
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
OH
CHO
CO2H
O
CH3
O
Aspirine
O
OH
I
O
S
Iodosuprofène
(⇒ suprofène ophtalmique)
OH
OMe
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
OH
CHO
Le concept « clé-serrure »
en chimie médicinale...
Emil Fischer
(PN 1902)
L. H. Easson & E. Stedmen
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
La stéréochimie d’une molécule chirale…
Money, money !!!
OH
R
O
OH
In vitro
S
Comment connaître la dose exacte administrée ?
Il faut donc développer des voies de synthèse asymétrique,
c’est-à-dire ne produisant qu’un seul isomère !
O
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
La stéréochimie d’une molécule chirale…
Le drame des thalidomides...
O
O
N
N
S
N
O
O
O
O
N
H
O
HO
N
H
O
O
O
R
N
H
 Le thalidomide racémique était commercialisée dans les années 60 en
tant que un sédatif-hypnotisant pour les femmes à grossesse douloureuse.
Seul l’énantiomère S est un sédatif, l’énantiomère R est un tératogène
causant des malformations chez le nourisson.
 Pas de solution ! Les deux énantiomères s ’équilibrent en moins de
10 minutes dans le sang
O
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
Un élément devient crucial au design de nouveaux
médicaments…La structure de la cible biologique
!
CO2H
O
CH3
O
Nouveaux médicaments
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
Les inhibiteurs de la protéase du virus VIH
N
OH
H
N
N
N
HO
NH
O
HO
Indinavir
Crixivan®
H
N
N
O
O
Saquinavir
O
Ph
O
N
H
NH2 OH
N
H
N
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
La trithérapie contre le SIDA avec les
analogues de nucléosides
O
O
N
HN
H2 N
HN
N
HO
N
O
Acyclovir
Inhibiteur de la polymérase
de l’ADN virale
OH
O
N
O
N3
Zidovudine, AZT
Inhibiteur de la transcriptase inverse
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
Trouvé au cœur de la forêt californienne...Un
médicament contre le cancer !!!
AcO
O
Ph
O OH
NH O
Ph
O
OH
H
HO O OAc
O
Ph
O
Taxol
Paclitaxel®
(Brystol-Myers Squibb)
Découverte en 1962
Première synthèse en 1994
(Nicolaou et Holton)
Taxus brevifolia
Le sacrifice d’un arbre centenaire fournirait 300 mg de
taxol, l ’équivalent d’une seule dose du médicament...
OH
OMe
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
OH
CHO
« Cocorico »
HO
HO
Taxus baccata
O OH
H
HO O OAc
O
Ph
O
hémisynthèse
HO
O
O
NH O
Ph
Taxotère®
(Aventis)
O OH
O
OH
H
HO O OAc
O
Ph
O
OH
OMe
SYNTHESE ET ACTIVITES
DES SYSTEMES NATURELS
Stéphane QUIDEAU, Ph.D.
LCSV - Université Bordeaux I
OH
CHO
De la découverte à la commercilaisation
d’un médicament...
 10 à 15 ans sont nécessaires…
 Découverte et essais précliniques ⇒ tests in vitro et in vivo (souris),
étude toxicologique, activités cancérigènes, stérilisants et mutagènes,
étude de la biodisponibilité, diffusion et transformtion dans l’organisme
(environ 6 ans, 1 molécule sur 1000 subit les tests cliniques)
 Phase 1 ⇒ administration du médicament chez l’homme (20 à 100
volontaires, sains), étude de la biodisponibilité, tolérance au médiament
 Phase 2 ⇒ administration du médicament chez le malade (100 à 500),
détermination de l’efficacité et recherche des effets secondaires, mode
d’administration (1 + 2, environ 4 ans)
 Phase 3 ⇒ confirmation de l’efficacité chez 1000 à 5000 malades,
recherche des effets secondaires sur une plus longue durée (environ 4
ans) ⇒ Autorisation de mise sur le marché AMM par AFSSAPS (2 ans)
1 molécule sur 5000 !
 Phase 4 ⇒ étude épidémiologique