Chimiothérapie néoadjuvante focus sur les tumeurs du sein triple

Chimiothérapie
néoadjuvante
focus sur les tumeurs
du sein triple négatives
Frédérique Penault-Llorca, MD, PhD
ERTICa EA 4677 Université d
d’Auvergne
Auvergne
Centre Jean Perrin
Clermont-Ferrand
France
Incidence/mortalité
/
• 1985 : 25.000 NC et 9 200 décès
• 2002 : 42.000 NC (+ 35 % en 10 ans) et 11 000 décès
• 2012 : 55 000 NC et 11 500 décès
• L'augmentation de incidence intéresse toutes les
tranches d'âge - Age moyen de survenue : 57 ans
– 50 % surviennent chez les plus de 70 ans
– Rare chez la femme avant 35 ans : 5 %
Ratio incidence/mortalité
• Incidence croissante = augmentation du Nb de
mortalité
li é stable
bl
f
femmes
guéries
éi
• Ratio incidence/mortalité en Europe
France
0,29
Pays-Bas
0,35
Danemark
0,39
Espagne
0,39
Italie
0 40
0,40
Royaume-Uni
0,43
« cancer du sein et survie»
Données historiques
• Middlesex hospital: données historiques
observationnelles sur 250 cancers du sein en situation
avancée (74% M, 23% stades III° traités entre 1805 et
1933:
– Survie médiane:
2 7 ans
2,7
– 44% en vie à 3 ans
– 18% à 5 ans
4% en vie à 10 ans
– A 5 ans toutes les patientes porteuses de cancer de grade élevé
ou III sont décédées
Bloom HJ. The natural history of untreated breast cancer. Ann N Y Acad Sci. 1964 ;114:747-54.
Mortalité
• 2012 : 11 500 décès (18% des décès alors que >1/3
cancers)
• Taux de
d survie
i tous stades
d confondus
f d :
74 % à 5 ans et 58% à 10 ans
• Stabilité, voire légère décroissance de la mortalité globale
• Origine :
– Dépistage (diminution du risque de décès par cancer du sein de
35%)
– Qualité du traitement loco-régional,
– Des
D traitements
t it
t adjuvants
dj
t
– Et de la personnalisation des traitements
Mortalité
• Les facteurs de risque potentiellement
p q
29% de la mortalité
modifiables expliquent
soit plus de 3000 décès par an.
– 1/3 dus à l’alcool
l alcool
– 1/3 au THS (en diminution nette aux USA)
– 1/3 au surpoids et à l’inactivité physique
Histoire naturelle
• Hippocrate(IV siècle
avant JC) : théorie
systémique des petits
cancers (meilleur
pronostic des tumeurs
laissées en place,
équilibre tumeurmétastases)
Histoire naturelle
• Virchow au XIX ème
siècle décrit ll’anatomie
siècle,
anatomie
du sein et développe la
théorie loco-régionale,
chère
hè à H
Halsted,
l d par lla
suite (concept ayant
dominé la fin du XIX ème
et une bonne partie du
XXème).
La Maladie Ganglionnaire des cancers du sein:
Un Continuum ?
. Pas d’ordre
d ordre de propagation des ç tumorales
. Traversée lymph. / embolisat°: pas dissect° en bloc
. Diffusion gg : indicateur pas instigateur de métas.
métas
. Ganglion : barrière insuffisante à la diffusion des ç T
. Le cancer du sein = maladie systémique
×
T
T
William HALSTEAD
1ere mastectomie en 1882
. Propagation
P
ti de
d proche
h en proche
h des
d ç tumorales
t
l
. Traversée lymph. / extension: dissection en bloc
. Diffusion
Diff i gg : précurseur
é
iinstigateur
ti t
des
d métastases
ét t
. Ganglion : barrière à la diffusion des ç tumorales
. Le cancer du sein = maladie locorégionale
Bernard FISHER
Chef de fil NSABP
Cancers du sein localisés
Première moitié 20 e siècle :
Conception Halsteadienne des cancers du sein
- Propagation de proche en proche à partir de la tumeur principale
- Diffusion ganglionnaire, puis métastatique
- Optimisation
O ti i ti d
du ttraitement
it
t llocorégional
é i
l +++
- Nombre de N+ opérés, sans traitement compl. Ne métastaseront jamais
MAIS : Plus d’1/3 des N- métastasent à 10 ans, & comportements T ≠
Années 1980 : Bernard Fischer / conception systémique
- La maladie est d’emblée systémique
- « Traiter l’ensemble plutôt que localement » : avancées chimiothérapies
La vérité est probablement entre les deux et
influencée par la biologie tumorale
• Définition de population à risque
• Essais cliniques basés sur critères cliniques taille T, envahissement
ganglionnaire
• Nécessité de définir des populations de plus en plus grandes pour
tenter de montrer un effet thérapeutique
La Chimiothérapie Adjuvante
G Bonadonna:
le CMF 1975
B Fisher
Paramètres classiques de prise en charge .
•
•
•
•
•
•
•
Age et co-morbidités
Paramètres du TNM
Grade
Marges tumorales
Emboles
RE/RP (années 70-80) et HER2 (années 2000)
Types histopathologiques
Différentes classes de prédiction
p
Rechute locale
• Qualité d’exérèse
Risque métastatique
• Age
• Grade
• Types Histologiques
• Emboles
E b l tumoraux
Réponse au traitement
• Statut ER/PR et Her2
T
N
M
Chez
C
e qu
qui laa chimiothérapie
c
ot é ap e adjuvante
adju a te est
elle utile?
Succès du
traitement
Déjà guéris par Chirurgie
Efficacité du traitement
mais toxicité majeure
j
à long terme (IC, LA…)
Rechute malgré
le traitement
Biologie du cancer du sein
Épidémiologie
p
g du cancer du sein
Incidence du cancer du sein dans le monde
< 19,3
< 26,1
< 36,0
< 54,2
< 91,6
Saint-Gallen 2003 – D’après Cuzick J, Londres, Royaume-Uni, S12.
Classification intrinsèque et ethnies
Lum A
c
HER2 eenrichi
Lum B
Basal like
African (mean age = 45 y)
African American (premenopausal)
African American (postmenopausal)
White in US (premenopausal)
White in US (postmenopausal)
White in Poland (mean age = 56 y)
Japanese (median age = 54 y)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Breast Cancer is an Heterogeneous
Group of Diseases
Sorlie, T et al: PNAS 2001; 98:10869-10874
Sous type
n
Sites métastatiques
Os
Poumon
Foie
Cerveau
plèvre
total
luminales A
93
22
2
4
1
5
34
luminales B
68
26
11
2
1
5
45
her2
70
14
4
6
3
0
27
basal
86
5
12
4
8
1
30
normal type
27
4
1
2
1
1
9
T t l
Total
34
4
711
30
18
14
12
14
145
Basal-like subtype
y
HER2
1. 10-25% des tumeurs
2. 75% des TN
3. Type cellulaire distinct
probable arrêt de
développement
4. >50% sont mutés pour p53
5. Associés à BRCA1
6. Fortement aneuploïde
Basal
Luminal
Proliferation
CK 5-6
Sous type
« claudin-low
l di l
»
HER2
1.
2.
3.
Basal
4.
4
5.
Luminance
Proliferation
Claudin 3
Claudin 4
Claudin 7
E-Cadherin
5-10 % des tumeurs
Typiquement triple
négatives
é ti
Expression faible des
protéines des jonctions
cellules à cellules
I filt ti llymphocytaires
Infiltration
h
t i
Proches des cellules
souches et de la
transition epithélio
mésenchymateuse
é
h
t
Type « claudin-low »
• Proche du phénotype des cellules souches
• Pourrait bénéficier de thérapeutiques spécifiques
• Serait la première étape de différenciation d’une cellule
tumorale
• Ensuite si altération de BRCA1, la cellule se bloque dans le
phénotype
p
yp basalmais
• Le type HER2 serait intermédiaire entre phénotype basal et
luminal
Epithelial Cell Differentiation State
Predictor
HER2+-enriched
tumors
HER2
1. 10
1
10-15%
15% des tumeurs
2. 20 to 25% des tumeurs sont
cliniquement HER2+
3. Pas toutes les Tumeurs de
ce groupe sont HER2+ (TN)
Basal
Luminal
Proliferation
Options thérapeutiques
1. Sans traitement :
mauvais pronostic
2. Fort bénéfice du
trastuzumab
3. Bénéfice du lapatinib ?
4. Fort bénéfice des
anthracyclines
(TOPO2A?)
Intrinsic classification easily
translated by IHC
CK 8
8, 18
18, 19
15 %
EE 1-2-3
Luminal A
ER /PgR+
HER2 -,
Ki 67 <
60 %
Claudin Low
Normall like
lik
EE 3
15 %
EE 2-3
Luminal B
ER /PgR +
HER2 -,
Ki 67 > HER2+
HER2 +
ER/ PgR+
Basal
Triple negative
ER&PgR -,
HER 2 -
CK 5/6, 14, 17
EGFR, P53, ckit
Pcad
Paramètres utiles pour choisir certains
traitements médicaux dans les cancers du
sein
• Les récepteurs hormonaux
• Le statut HER2
Permettent d’identifier que les
patientes non éligibles à un
traitement : PREDICTEURS NEGATIFS
Rationnel pour la prise en charge
des cancers du sein
Des approches pronostiques aux
approches prédictives
Développement
pp
dans le cancer du sein
NEW SINGLE AGENT
2nd LINE M+
NEW
COMBINATIONS M+
M
1st LINE M+
ADJUVANT
Nabholtz et al. SABCS 1994.
Stratégie de recherche clinique
classique
• Essais cliniques adjuvants à grande échelle sur
des populations de patientes non
sélectionnées (millier de patientes) à la
recherche de minimes différences statistiques
– Sélection basée sur indicateurs
pronostiques (N+
(N vs N
N-,, taille etc …)
• Conséquence:
– besoin de méta-analyses
méta analyses afin d'augmenter
d augmenter la
puissance statistique (Peto et al).
– Nécessité de traiter un grand nombre de patientes
pour bénéficier à un petit groupe
Essais adjuvants
adjuvants…..
• Commencent à atteindre leurs limites dans le
g )
cancer du sein ((survies très longues)
• Ne sont plus basés sur des paramètres
cliniques mais surtout sur des paramètres
biologiques (luminal, basal her2….)
• Cependant en moyenne il faut 5 à 7 ans pour
avoir les premiers résultats…
Clinical Trials Graveyard
Dear and
Departed
1970-2008
Unselected
Clinical
Trials with
Non-Targeted
Therapies
M.J. Piccart-Gebhart shown at EBCC 08
Courtesy of E. Winer
Essais cliniques Adjuvants
• Ont permis des avancées majeures
– Chimiothérapie
p ((anthracyclines
y
et taxanes))
– En hormonothérapie (tamoxifène puis antiaromatase)
– Pour le ciblage HER2 (trastuzumab)
– Ont permis
i d
de ne pas sélectionner
él i
d
de stratégies
é i
inefficaces comme anti-angiogénique
– Ont été conçus pour évaluer l’intérêt des
signatures moléculaires
Role des stratégies
Néoadjuvantes dans la prise en
charge
h
d
des cancers d
du sein
i
Deux générations au moins
Stratégies Neoadjuvantes
Première génération (1990s)
Question: quel est le rôle de la
stratégie néoadjuvante par
opposition à la stratégie adjuvante
Stratégies Neoadjuvantes
Première génération
Answers:
1. Neoadjuvant similaire à adjuvant
(Survivie)
2. Augmentation des taux de
chirurgie conservatrice
3 pCR correlée à la survie
3.
CTNA première génération
Cependant les taux de réponse
pathologique complète restaient bas avec
drogues classiques => environ 20%
Stratégies Neoadjuvantes
Deuxième génération
La quète pour la réponse
pathologique complète (pCR)
Single Agent Neoadjuvant Taxotere
After 4 Cycles CVAP
Fi t Phase
First
Ph
S
Second
d Phase
Ph
All Patients
4 cycles of
CVAP
4 cycles of Taxotere
4 cycles of CVAP
Smith et al: JCO, Vol 20, 1456-1466, 2002
Final Assessment / Surge
F
ery
4 cycles of Taxotere
Objective Response after Eight Cycles of
Chemotherapy
4CVAP
(162)
No response
→ 4Docetaxel
(N 55)
(N=55)
Randomized
to 4 CVAP
(N= 52)
Randomized to
4Docetaxel
(N=52)
cCR+cPR
56%
47%
64%
85%
Clinical complete
response
14%
11%
33%
56%
2%
15%
31%
PCR: In breast
and Axilla.
Breast conserving surgery: CVAP=48% Docetaxel = 67%
P 0.01
P=0.01
Higher Five yr DFS 90% vs 72%
Smith et al: JCO, Vol 20, 1456-1466, 2002
P=0.04
Stratégies Neoadjuvantes
d iè
deuxième
génération
é é ti
Réponses:
1.
2.
3
3.
CTNA permet de sélectionner "in vivo" des
sous-populations
sous
populations de patients en fonction
de leur sensibilité à la thérapie ...
potentiel p
pour la p
prédictivité de
Modèle p
l' ff
l'efficacité
é ou la
l non efficacité
ff
é de
d lla
thérapie.
Potentiel modèle humain pour les
développements biologiques
Stratégies Neoadjuvantes
d iè
deuxième
génération
é é ti
1. Aucune information pour
l'optimisation
p
du traitement adjuvant,
j
,
sur la base des modifications
biologiques
gq
induites p
par l'exposition
p
à
un traitement de chimiothérapie
néoadjuvante dans (traitement
individualisé)
provenant d'essais
2. Données limitées p
biologiques néoadjuvants ...
Stratégies
g Neoadjuvantes
j
troisième génération (2010s)
du Néoadjuvant aux stratégies
adaptatives
CHIMIOTHÉRAPIE NEOADJUVANTE
ET CANCERS TRIPLE NEGATIFS
Triple nég.
Evolution de la recherche : attaquer sur 4 fronts
EGFR AC et TKI Inhibiteurs
Antimitotiques
Favoriser
les cassures d’ADN
Cibler l’angiogenèse
g g
The EGFR axis
–2 neoadjuvant trials
• TVA trial: 14 French institutions
–Promotion:
Promotion: CJP ; 62 pts accrued/ 62
• TENEO trial : 3 centers
–Promotion: CJP; 15 pts accrued/ 30
Background
• EGFR overexpression is one of the hallmarks of the
“basal-like” TNBC definition by
immunohistochemistry (IHC) (Nielsen TO, 2004).
• We conducted a 60 patients phase II neoadjuvant
clinical trial targeting EGFR with panitumumab
(GETNA 7/ CJP1.0)
CJP1 0)
FEC
+
V
FEC
+
V
FEC
+
V
FEC
+
V
TXT
+
V
TXT
+
V
TXT
+
V
TXT
+
V
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
Breast
assessment
Breast
assessment
Breast
assessment
Breast
assessment
Breast
assessment
Endpoints
Primary:
pCR using Chevallier’s classification (breast and nodes)
Secondary Endpoints:
• pCR rate using Sataloff’s
Sataloff s classification (breast and
nodes)
• Clinical,
Clinical mammogram and ultrasound response rate
rate,
according to the WHO criteria
• Progression-free
Progression free survival
• Overall survival
• Safety
•Translational study
Translational study
• A
Analysis
l i off ttumour and
d micro-environment
i
i
t
markers
• On FFPE samples
samples: IHC / PCR/RT
PCR/RT-PCR/miRNA
PCR/miRNA
taken before and after treatment
• On frozen samples: NGS screening for EGFR,
EGFR
KRAS, BRAF and PI3KCA somatic mutations RTPCR, DNA arrays (Agilent)
• Germinal alterations (NGS)
• Analysis of genetic polymorphisms (EGFR, Fc gamma
receptor)
• BRCA1 and BRCA2 status assessment
Translational study
• A
Analysis
l i off ttumour and
d micro-environment
i
i
t
markers
• On FFPE samples
samples: IHC / PCR/RT
PCR/RT-PCR/miRNA
PCR/miRNA
taken before and after treatment
• On frozen samples: NGS screening for EGFR,
EGFR
KRAS, BRAF and PI3KCA somatic mutations RTPCR, DNA arrays (Agilent)
• Germinal alterations (NGS)
• Analysis of genetic polymorphisms (EGFR, Fc gamma
receptor)
• BRCA1 and BRCA2 status assessment
Patients characteristics
Characteristics
N=60 (%)
Median age [years]
50 [27-72]
Mediane size of T {mm]
40 [20-120]
T clinical
T2
T3
46 (76.6)
14 (27.4)
N clinical
N0
N1-2
39 (65.0)
21(35.0)
Histological subtype
Ductal
Other
58 (96.7)
2 (3.3)
SBR modified by Elston & Ellis grade
II
III
18 (30.0)
42 (70.0)
Characteristics
N=60 (%)
HR status
Negative
g
Positive
59 (98.3)
1 (1.7)
Her-2 status
Negative
g
Positive
58 ((96.6))
2 (3.4)
Median number of cycles
-FEC 100
-Taxotere
-Panitumumab
4 [[1-4]]
4 [0-4]
6 [1-8]
Surgery
Conservative surgery
Mastectomy
N 47
N=47
41 (87.2)
6 (12.8)
Median residual tumor size (mm)
0 [0-60]
CHEVALLIER’s classification (Chevallier,
1993)
• Grade 1
– Macroscopic and microscopic disappearance of the tumour
• Grade 2
– Presence of carcinoma in situ,
situ but disappearance of invasive tumour
tumour,
and/or absence of tumour cells in the node
• Grade 3
– Presence of invasive carcinoma with deterioration in stroma or cells
• Grade 4
– Little or no change in the original tumour
• Pathological complete response "pCR" corresponds to grades 1 and 2
•
SATALOFF’s classification (Sataloff et
coll J Am Coll Surg,
coll.,
Surg 1995,180:2971995 180:297
304).
R
Response
att the
th primary
i
site
it
– T-A: total or practically complete therapeutic effect
– T-B: therapeutic
h
effect
ff subjectively
b
l higher
h h than
h 50%
0%
– T-C: less than 50% therapeutic effect, but obvious effect
– T-D: no therapeutic effect
• Node response
– N-A: therapeutic effect, no metastasis
– N-B: no metastasis, no therapeutic effect
– N-C: therapeutic effect, but presence of metastasis
– N-D: viable metastasis, no therapeutic effect
Evaluation of response to treatment
Pathological response
N(%)
Chevallier s classification
Chevallier’s
Complete (classes 1 & 2)
Incomplete
p
((classes 3 et 4))
N= 47
22 (46.8)
25 ((53.2))
Sataloff’s classification
Complete (TANA+TANB)
Incomplete (others)
N= 47
26 (55.3)
21 (44.7)
pCR according to Chevallier:
46.8 % [CI 95%: 32.5-61.1]
IHC based biomarkers
INTRINSIC CLASSIFICATION
ER,PR, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
CELL CYCLE
Ki67
PTEN
P53
EGFR PARTNERS
HER3
IGF 1R
IGF-1R
MET
LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE
SYSTEM
STEM CELLS – EMT
ALDH1
P-CADHERIN
« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »
T I L
CD8+
FOXP3+
IHC based biomarkers
INTRINSIC CLASSIFICATION
ER,PR, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
CELL CYCLE
Ki67
PTEN
P53
EGFR PARTNERS
HER3
IGF 1R
IGF-1R
MET
LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE
SYSTEM
STEM CELLS – EMT
ALDH1
P-CADHERIN
« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »
T I L
CD8+
FOXP3+
PREDICTIVE BIOMARKERS
Ki67
EGFR
EGFR score ≤ 70 vs > 70
pCR = 28% vs 58%
p = 0.079
RR = 2.0
20
Ki67+ ≤ 40% vs > 40%
pCR = 28% vs 52%
p = 0.15
RR = 1.8
18
Supervised
clustering
algorithm
Quinten (Paris, France) performed a complementary analysis,
using a non-parametric supervised clustering algorithm (QFinder) without assumption regarding the shapes of
distribution of the outcome or explanatory variables to predict
Ch lli ’ pCR.
Chevallier’s
CR
86% (pCR)
12/14
67%
(pCR)
29% (pCR)
EGFR < 80
2/7
14/21
p= 2 10-44
47 pts
22%
(pCR)
EGFR < 80
43% (pCR)
3/6
4/16
10% (pCR)
1/10
Minor expression of CK8-18 + EGFR Expression ≥ 80
have a 86% chance of reaching pCR
IHC based biomarkers
INTRINSIC CLASSIFICATION
ER,PR, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
CELL CYCLE
Ki67
PTEN
P53
EGFR PARTNERS
HER3
IGF 1R
IGF-1R
MET
LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE
SYSTEM
STEM CELLS – EMT
ALDH1
P-CADHERIN
« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »
T I L
CD8+
FOXP3+
PREDICTIVE BIOMARKERS
IGF-1R: high expression associated with response to
Gefitinib in Head & Neck SCC (Thariat Clin cancer Res 2012)
EGFR PARTNERS
HER3
IGF-1R (score)
MET
IGF-1R score ≤ 90 vs IGF-1R score > 90
pCR = 33% vs pCR = 80%
p = 0.028
RR = 2.4
et réponse de Chevallier
IGFR scoreScore
andIGFR
pCR
according to Chevallier
100%
90%
10
80%
70%
8
60%
pCR
50%
40%
non pCR
20
30%
20%
2
10%
0%
Score IGFR <= 90
Score IGFR > 90
IGF-1R score= 1 x % + 2 x % + 3 x %
IHC based biomarkers
INTRINSIC CLASSIFICATION
ER,PR, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
CELL CYCLE
Ki67
PTEN
P53
EGFR PARTNERS
HER3
IGF 1R
IGF-1R
MET
LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE
SYSTEM
STEM CELLS – EMT
ALDH1
P-CADHERIN
« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »
T I L
CD8+
FOXP3+
PREDICTIVE BIOMARKERS
CD8+ infiltrate
Antitumor effect
LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM
T I L
CD8+
FOXP3+
TIL CD8+ ≤ 118 vs TIL CD8+ > 118
pCR = 10% vs pCR = 84%
p = 3.4 10-6
RR = 8.4
et réponse de Chevallier
Total CD8 + CD8
andtotaux
pCR
according to Chevallier
100%
2
90%
80%
70%
16
60%
50%
pCR
18
non pCR
40%
30%
20%
3
10%
0%
CD8 totaux <= 118
CD8 totaux > 118
Number of CD8+ TILS / 5 HPF
PREDICTIVE BIOMARKERS
84% (pCR)
16/19
47 pts
10% (pCR)
2/20
p = 3.4 10-6
PREDICTIVE BIOMARKERS
FOXP3+ LYMPHOCYTES
Pro-tumor effect
LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM
T I L
CD8+
FOXP3+
TIL FOXP3+ ≤ 162 vs TIL FOXP3+ > 162
pCR = 37% vs pCR
p
p
= 67%
p = 0.087
RR = 1.8
P3 lymphocytaire
total etaccording
réponse de Chevallier
Foxp3 TILsFOXscore
and pCR
to Chevallier
100%
90%
10
80%
8
70%
60%
pCR
50%
40%
non pCR
17
30%
20%
4
10%
0%
FOX P3 lymphocytaire FOX P3 lymphocytaire
total <= 162
total > 162
Number of FoxP3 TILS / 5 HPF
CD8
FOXP3
PREDICTIVE BIOMARKERS
RATIO CD8+ / FOXP3+LYMPHOCYTES
RATIO ANTITUMOR– PRO-TUMOR
LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM
T I L
CD8+
FOXP3+
CD8+/FOXP3+ ≤ 1.23 vs CD8+/FOXP3+ > 1.23
pCR = 6% vs pCR = 63%
p = 0.000085
RR = 12.14
Rapport CD8 / FoxP3
de Chevallier
Ratio CD8+/FOXP3+
andtotaux
pCRet réponse
according
to Chevallier
100%
1
90%
80%
19
70%
60%
50%
17
pCR
non pCR
40%
30%
11
20%
10%
0%
Rapport CD8 / FoxP3
totaux <=1,23
Rapport CD8 / FoxP3
totaux >1,23
PREDICTIVE BIOMARKERS
INTRINSIC
CLASSIFICATION
ER,PR, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
CELL CYCLE
Ki67
PTEN
P53
p53
RESPONDERS PROFILE
TUMOR
HIGH EXPRESSION OF EGFR
LOW EXPRESSION OF CK8-18
HIGH EXPRESSION OF IGF-1R
EGFR PARTNERS
HER3
IGF-1R
MET
TUMOR MICROENVIRONMENT
STEM CELLS – EMT
ALDH1
P CADHERIN
P-CADHERIN
Numerous CD8+
+
Hi h CD8
High
CD8+ / FOXP3
FOXP3+
LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE
SYSTEM
TILs
CD8+
FOXP3+
Lymphocytes
h
(TILs)
(TI )
•
DNA arrays and Chevallier’s
classification
32 preTT biospies:
• 21355 probes after filtration
• 14 Class I (pCR)
• 13 Class 3 (partial responders)
• 5 Class 4 (non responders)
• 2778 ≠ expressed between 2 classes
• 2645 ≠ expressed between class 4 and 1&3
DNA
and Sataloff
Sataloff’ss classification
• 32 preTTarrays
biospies:
• 16 good responders (A&B)
• 16 partial responders (C&D)
• 20055 probes after filtration
• 1288 ≠ expressed between the 2 groups
Top 40 predictive genes
Immune response involved genes
Conclusion
• Prediction of response to panitumumab +
chemotherapy
– High levels of pCR for low CK8-18, EGFR>90, p= 2 10-4
ƒ Tumor levels of IGF-1R (p=0.028) seem to play a
determinant role in TNBC response to anti-EGFR
antibodies, in concordance with our previous
observations in a head-and-neck cancer cohort (Thariat
J, Clin Canc Res 2012).
ƒ High
Hi h CD8+ TIL countt (p=3.4
( 3 4 10-66) and
d High
Hi h
CD8/FOXP3 (p=0.000085) are predictors of
response (therapeutic
(therape tic opport
opportunity
nit ) in line with
ith an
upregulation of the immune pathway genes
Conclusion
• Non responders
p
– Showed post TT higher levels of HER3, IGFR1, low CD8 TILs
and / or high FOXP3 TILs and, a downregulation of the
immune p
pathwayy genes
g
ƒ Next step
ƒ Randomized confirmatory phase 2 study using CK8-18/EGFR
scoring
i
ƒ Exploratory phase 2 study with immunogenic anti-EGFR
antibodies
Biomarkers variations
EGFR
HER3 Q
Q-scores
EGFR Q-scores
2000
250
HER3
1800
1600
200
1400
1200
Q-score
Q-score
150
100
1000
800
600
50
400
200
0
0
Q-score pre-treatment
Q-score post-treatment
pre-treatment
EGFR pre TT: 125 ± 104 (mean ± SD)
EGFR post TT: 96 ± 93 (mean ± SD)
P = 0.05
0 05 (paired tt-test)
test)
post-treatment
HER3 pre TT: 947 ± 492 (mean ± SD)
HER3 post TT: 1208 ± 602 (mean ± SD)
p=0
0.0045
0045 (paired tt-test)
test)
IGF-1R scores
140
IGFR1
120
100
IGF-1R preTT: 44 ± 48 (mean ± SD)
IGF-1R post TT: 63 ± 58 (mean ± SD)
p = 0.074
0 074 (paired t-test)
t test)
Q-score
80
60
40
20
0
-20
pre treatment
post treatment
Nature Reviews Cancer 2007; 7:659
• Models commonly used to investigate breast cancer
• Cell lines
• Xenografts
• Genetically engineered mice (GEM)
• What is the most powerful way to investigate this
heterogeneous disease?
• Introducing the patient derived xenografts (PDX)
Tentler JJ 2012 Nature reviews
Primary Tumors-derived xenografts (PDXs)
Orthotopic injection
1. Conservation of histology and
phenotype
2. Conservation of molecular
phenotype
3. Maintain genomic profile
4 M
4.
Maintain
i t i a hi
hierarchical
hi l
organization
Charafe-Jauffret et al, submitted
13724 genes
E Charaffe-Jauffret, with permission
Primary T
Xeno
T162
BASAL
BASAL
T168
BASAL
BASAL
T172
ERBB2
ERBB2
T174
claudin-low
claudin
low
BASAL
T177
ERBB2
LUM B
T180
BASAL
BASAL
T181
claudin low
claudin-low
claudin low
claudin-low
T183
BASAL
BASAL
T184
NORMAL
ERBB2
T214
claudin-low
l di l
LUM B
T216
claudin-low
BASAL
T224
LUM B
LUM B
T226
ERBB2
ERBB2
T236
ND
claudin-low
T237
claudin-low
LUM B
T256
BASAL
BASAL
T258
BASAL
BASAL
T268
LUM B
LUM B
T272
claudin-low
LUM B
T274
claudin-low
LUM B
Personalized medicine and PDXs (1)
Using paired patient
patient-PDX
PDX for drug efficacy evaluation
p0-p1 Expansion
6-18 months
p2
TT1
TT2
TT3
Testing drug panel
TT4
TT5
…
Personalized medicine and PDXs (2)
Using representative PDX panels to match tumor
profiles
fil and
dd
drug response
Collection of characterized PDX
The neoadjuvant model
• Residual tumor following neoadjuvant CTX may be
representative
t ti off ffuture
t
t
tumor
componentt in
i relapsing
l i
patients
• About 50% of patients with residual disease will progress to
metastatic disease within 2 years
• Drug response characteristics of residual tumor may predict
tumor drug response upon progression at relapse
• => generate PDX from post NACT residual tumor
Neo adjuvant study
• P
Patients
i
and
d material:
i l viable
i bl residual
id l tumor at surgery
following neoadjuvant CTX of triple-negative breast cancer
(
(TNBC)
)
• TNBC engraftment success rate is about 30-40%, while it is
less than 3% for lower-risk luminal breast cancers
• Treat engrafted human tumor pieces at early passage (e.g. p2)
to avoid drifting of tumor characteristics and obtain a
personalized drug response score to various
chemotherapeutics prior to patient’s relapse
• Time needed to generate drug response data is 6 to 18
months from surgery and initial tumor grafting, preceding
time to progression in most patients
PDXs and drug development in oncology
Preclinical Research
Clinical Research
Repositioning
Biomarker validation
Fonctional
tests
In vitro
tests
Murine
tumors
Cell line
xenografts
Patient
tumor
ft
xenografts
Phase I
Phase II
Phase
III
Predict safety
Predict clinical efficacy
Orient drugs to specific tumor indications
Biomarker discovery for patients’ stratification
Proof-of-concept studies are going on…
Evolution
• Dé
Dépistage
it
: ttumeurs plus
l petites,
tit ffaible
ibl
envahissement GG
• Chirurgie conservatrice et minimaliste
• Radiothérapie
• Traitements
T i
adjuvants
dj
et néoadjuvants
é dj
– Mortalité
– Paramètres
P
èt de
d la
l tumeur
t
• Traitements hormonaux
• Traitements
T it
t anti
ti HER2
• Connaissance de plus en plus fine de la biologie
LE MODÈLE NÉOADJUVANT PERMET
D’AVANCER PLUS VITE
“From humans to the lab, back to humans”
instead of “from
from the lab to humans”
humans
•
•
•
•
•
Identification of abnormalities in biologically
defined sub-populations:
p p
Prognostic
g
value with
confirmation of relevance in human cancers
(PDXenografts).
Exposition
p
to new therapies
p targeting
g
g the
abnormalities.
Development of tests for targeting patient
subpopulations:
p p
Confirmation of p
potential
predictive value.
Study of mechanisms of resistance to therapy:
predictive tests
Prerequisite to pivotal clinical development (Phase
II,III) in selected sub- populations.
– Towards the concept
p of adaptative
p
neoadjuvant
j
strategies instead of “blind adjuvant approaches”
Prospective
New strategy of Translational Research BC
• Components of the problem:
– Screening in the West:
• 70% T1Nx
• 20% T2-3Nx
– No organized strategies in this large group of
patients
• Still surgery first – “blind”
blind adjuvant therapies
– Ideal for individualized approaches
– Future of breast cancer therapies
Neoadjuvant strategies
S
Systemic
i therapy
h
b
before
f
surgery
The Quest for Pathologic Complete
Response (pCR)
New strategy of Translational Research BC
• Concept: Can we use the biology to avoid surgery in T1Nx?
– Neoadjuvant Pragmatic approach towards pCR Series
of biologically-directed Phase II trials.
– Serial biopsies (initial, after 2-3 weeks) then at surgery
if no pCR
CR
– Concept of Intelligent (adapted) adjuvant therapy post
neoadjuvant therapy
• Extension to T2-3Nx
MERCI DE VOTRE ATTENTION