Proposition de sujet de thèse - Ecole Doctorale Carnot Pasteur

Ecole Doctorale Carnot-Pasteur
Proposition de sujet de thèse
Intitulé français du sujet de thèse proposé :
Conception et évaluation d’agents d’imagerie moléculaires multi-modaux pour le diagnostic
du cancer
Intitulé en anglais :
Synthesis and evaluation of multimodal imaging agents for cancer diagnosis
Unité de recherche :
Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne
ICMUB - UMR CNRS 6302 - Equipe P2DA
Nom, prénom et courriel du directeur (et co-encadrant) de thèse :
Pr Franck DENAT (HDR, directeur), [email protected]
Dr Victor GONCALVES (co-encadrant), [email protected]
Domaine scientifique principal de la thèse : Chimie
Domaine scientifique secondaire de la thèse : Biologie
Description du projet scientifique
Le diagnostic et le suivi thérapeutique des patients atteints d’un cancer repose, en grande
partie, sur les techniques d’imagerie médicale. Afin d’obtenir des images bien contrastées,
permettant de détecter facilement les tumeurs et leurs métastases dans l’organisme, il est
nécessaire d’identifier des agents d’imagerie capables de s’accumuler préférentiellement dans
les tissus tumoraux et d’être éliminés rapidement des tissus sains. Une stratégie permettant
d’obtenir de tels résultats consiste à associer une sonde d’imagerie (nucléaire ou optique) à un
agent de ciblage (petite molécule, peptide ou protéine…) capable de reconnaître
spécifiquement une cible surexprimée par les cellules tumorales.
Deux objectifs seront poursuivis dans le cadre de cette thèse :
Un premier objectif consistera à développer de nouveaux agents d’imagerie ciblant la
PSMA ou Prostate-Specific Membrane Antigen. La PSMA est un excellent marqueur du
cancer de la prostate et elle peut être ciblée au moyen de petites molécules de la famille des
urées (analogues de dipeptides). Certains de ces agents sont déjà utilisés chez l’homme.1
Dans le cadre de la thèse, nous marquerons l’un de ces ligands au moyen de sondes pour
l’imagerie TEP (Cu-64, Ga-68 et F-18) et de sondes bi-modales pour l’imagerie optiqueSPECT. Ce travail nous permettra de valider de nouvelles sondes et méthodes de
bioconjugaison/radiomarquage, et éventuellement d’identifier de nouveaux agents d’imagerie
qui pourront être menés en clinique.
Ce travail sera réalisé en collaboration avec le groupe du Pr Helmut Maecke (Allemagne), qui
prendra en charge l’évolution sur modèle animal des composés synthétisés.
Un second objectif consistera à développer de nouveaux vecteurs de ciblage. Nous
nous intéressons plus particulièrement à une cible appelée Hsp70 (Heat Shock Protein 70)
dont l’expression est fortement augmentée en réponse à des stress.
Il a été mis en évidence que Hsp70 est sur-exprimée dans de très nombreux types de cancers
(cancers du sein, poumon, prostate, foie, etc). De plus, Hsp70 est présente à la surface des
cellules tumorales, alors qu’elle est intracellulaire dans les tissus sains. Ces différents
éléments font de Hsp70 une cible de choix pour l’imagerie moléculaire. En 2011, le groupe
dirigé par le Dr Carmen Garrido (Inserm U866) a identifié une petite protéine (appelée
aptamère) capable de se lier fortement et sélectivement à Hsp70.2 Nous chercherons à
marquer de façon mono- ou multi-modale cet aptamère pour en faire un agent d’imagerie.
Une fois l’agent d’imagerie validé in vitro, nous procéderons à son évaluation in vivo sur des
souris, par fluorescence et/ou imagerie nucléaire.
Compte-tenu du caractère pluri-disciplinaire de ce sujet de thèse, nous recherchons un(e)
chimiste organicien de formation, ayant un fort attrait pour l’interface chimie-biologie.
L’étudiant sélectionné bénéficiera de l’expérience de l’équipe ICMUB en chimie,
radiochimie, synthèse de sondes imageantes et leur conjugaison à des biomolécules 3,4, ainsi
que de l’expertise de l’équipe de C Garrido en biologie des protéines chaperones et de celle
du Pr H Maecke dans le développement préclinique et clinique d’agents d’imagerie.
Collaborations : Plateforme CGFL d’imagerie du petit animal (Dr Bertrand Collin), Société
Chematech (macrocycles azotés pour l’imagerie moléculaire), Dr Carmen Garrido (INSERM,
Dijon), Pr Helmut Maecke (Université de Fribourg, Allemagne)
Références :
1
Pomper MG et al. PET imaging in prostate cancer: focus on prostate-specific membrane
antigen. Curr Top Med Chem. 2013,13, 951-62.
2
Garrido C et al. Peptides and aptamers targeting HSP70: a novel approach for anticancer
chemotherapy. Cancer Res. 2011, 71, 484-95.
3
Denat F et al. First bodipy-DOTA derivatives as probes for bimodal imaging. Chem
Commun. 2010, 46, 8267-9.
4
Denat F et al. Dual Labeling of Lipopolysaccharides for SPECT-CT Imaging and
Fluorescence Microscopy. ACS Chem Biol. 2014, 9, 656-62.
Connaissances et compétences requises :
Exigé : Master 2 Recherche en chimie avec de solides compétences en synthèse organique.
Bonne maîtrise de l’anglais.
Préférable : Connaissances en biochimie, en radiochimie et en imagerie moléculaire.