Product Monograph Template - Standard

MONOGRAPHIE DE PRODUIT
AERIUS® DOUBLE ACTION 12 HEURESTM
Desloratadine à 2,5 mg et sulfate de pseudoéphédrine à 120 mg
Comprimés à libération prolongée
Antagoniste des récepteurs H1 de l'histamine et amine sympathomimétique
Schering-Plough Canada inc.
Kirkland, Québec
H9H 4M7
Date de rédaction :
Le 3 juin 2009
Numéro de contrôle : 129220
®/TM
Schering-Plough Ltd., utilisée sous licence par Schering-Plough Canada inc.
Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
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Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ............................................................................3
CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4
EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................6
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................9
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION ...........................................................11
SURDOSAGE....................................................................................................................11
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................12
STABILITÉ ET CONSERVATION .................................................................................16
DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION...............................................16
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...................................16
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................18
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................18
ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................20
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................23
MICROBIOLOGIE............................................................................................................27
TOXICOLOGIE ................................................................................................................27
BIBLIOGRAPHIE .............................................................................................................32
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................33
Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
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®
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
Desloratadine et sulfate de pseudoéphédrine
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Présentation et
teneur
Orale
Ingrédients non médicinaux d’importance
clinique
Voir la section PRÉSENTATION,
COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
pour connaître la liste complète des
ingrédients.
comprimé à libération
prolongée* /
desloratadine à 2,5 mg
et sulfate de
pseudoéphédrine à
120 mg
*la desloratadine est formulée pour assurer une libération immédiate et le sulfate de
pseudoéphédrine est formulé pour assurer une libération prolongée, pour une administration par
voie orale deux fois par jour
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
®
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES (desloratadine et sulfate de pseudoéphédrine) est
indiqué pour :
•
Le traitement des symptômes de la rhinite allergique saisonnière, y compris rhinorrhée,
prurit nasal et éternuements, prurit ou sensation de brûlure oculaires, larmoiement,
rougeur des yeux et prurit des oreilles ou du palais, lorsqu'ils sont accompagnés de
congestion nasale.
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES est déconseillé aux femmes enceintes ou qui
allaitent.
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES est déconseillé aux patients présentant une
insuffisance hépatique ou rénale grave.
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES doit être administré lorsque les propriétés
antihistaminiques de la desloratadine et l'activité décongestionnante de la pseudoéphédrine sont
recherchées.
Personnes âgées (≥ 65 ans)
Il importe d'employer AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES avec prudence chez les
patients âgés de 65 ans et plus.
Enfants (< 12 ans)
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES est déconseillé aux enfants de moins de 12 ans, en
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raison de l'absence de données sur l'innocuité et l'efficacité chez ces sujets.
CONTRE-INDICATIONS
•
•
•
Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants
du produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
Les patients qui présentent une hypersensibilité aux adrénergiques ou à la loratadine.
En raison de la pseudoéphédrine contenue dans ce médicament, celui-ci est également
contre-indiqué chez les patients :
 qui reçoivent des inhibiteurs irréversibles de la monoamine-oxydase (MAO), ou pendant
les deux semaines suivant l'arrêt d'un tel traitement (voir la section INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES)
 qui présentent un glaucome par fermeture de l'angle
 qui présentent une rétention urinaire
 qui sont atteints d'une maladie cardiovasculaire comme une coronaropathie grave, une
tachyarythmie ou une hypertension artérielle grave
 qui sont atteints d'hyperthyroïdie
 qui ont des antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) hémorragique ou qui
présentent des facteurs de risque pouvant accroître leur risque d'AVC hémorragique.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions sérieuses
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES est déconseillé aux patients présentant une
insuffisance hépatique ou rénale grave.
Généralités
Ne pas dépasser la posologie recommandée et la durée de traitement.
Ne pas utiliser en concomitance avec d'autres antihistaminiques ou décongestionnants en vente
libre.
Appareil cardiovasculaire
Employer avec prudence chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire ou
d'hypertension. Le traitement devrait être interrompu en présence d'hypertension, de tachycardie,
de palpitations ou d'arythmies.
Dépendance/tolérance
Comme c'est le cas avec d'autres stimulants du système nerveux central, le sulfate de
pseudoéphédrine comporte un risque d'emploi abusif. L'augmentation des doses peut produire
des effets toxiques. Un emploi continu peut entraîner une tolérance et mener à un risque accru de
surdosage. Un arrêt rapide du traitement peut entraîner une dépression.
Système endocrinien et métabolisme
Employer avec prudence chez les patients atteints de diabète de type 2.
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Fonction gastro-intestinale
Employer avec prudence chez les patients atteints d'un ulcère peptique sténosant ou d'une
obstruction pyloro-duodénale.
Appareil génito-urinaire
Employer avec prudence chez les patients présentant une hypertrophie de la prostate ou une
obstruction du col vésical.
Fonction hépatique/biliaire/pancréatique
L'innocuité et l'efficacité d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES n'ont pas été établies chez
les patients présentant une insuffisance hépatique. Par ailleurs, on ne dispose pas de données
suffisantes pour faire des recommandations posologiques adéquates. L'emploi de cette
association médicamenteuse n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance
hépatique (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
On a procédé à une étude de la pharmacocinétique d'une dose unique (7,5 mg) de desloratadine
chez des sujets présentant une altération de la fonction hépatique légère, modérée ou grave. Les
résultats ont montré que l'ASC et la Cmax moyennes étaient multipliées par un facteur pouvant
aller jusqu'à 2,4 chez cette population par rapport aux sujets en bonne santé. Des sujets
présentant une fonction hépatique normale ou une altération de la fonction hépatique modérée
ont reçu la desloratadine à raison de 5 mg pendant 10 jours. Chez ceux dont la fonction hépatique
était altérée, l’exposition à la desloratadine (ASC) pouvait être 3 fois plus élevée que chez les
sujets sains. Cependant, on ne considère pas que ces résultats revêtent une importance clinique.
Fonction neurologique
Le traitement devrait être interrompu dans les cas de nausées ou d'autres signes neurologiques
(comme une céphalée ou l'aggravation d'une céphalée).
Fonction ophtalmologique
Employer avec prudence chez les patients qui présentent un glaucome ou une pression
intraoculaire accrue.
Considérations périopératoires
Si une intervention chirurgicale est prévue, il importe de cesser le traitement 24 heures avant
l'anesthésie.
Fonction rénale
L'innocuité et l'efficacité d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES n'ont pas été établies chez
les patients présentant une altération de la fonction rénale. Par ailleurs, on ne dispose pas de
données suffisantes pour faire des recommandations posologiques adéquates. L'emploi de cette
association médicamenteuse n'est pas recommandé chez les patients présentant une altération de
la fonction rénale (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
On a procédé à une étude de la pharmacocinétique d'une dose unique (7,5 mg) de desloratadine
chez des sujets (n = 25) présentant divers degrés d'insuffisance rénale (légère, modérée, grave ou
nécessitant une hémodialyse). On a noté une augmentation de 1,2 à 2,5 fois de l’ASC médiane de
la desloratadine et des fluctuations minimes de la concentration de 3-hydroxydesloratadine.
Cependant, on ne considère pas que ces résultats revêtent une importance clinique.
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Populations particulières
Femmes enceintes : On n'a pas établi l'innocuité d’AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
chez les femmes enceintes. La pseudoéphédrine ralentit le débit sanguin maternel. L'emploi
d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES est déconseillé aux femmes enceintes.
Femmes qui allaitent : La desloratadine et la pseudoéphédrine sont excrétées dans le lait
maternel. L'emploi d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES est donc déconseillé aux
femmes qui allaitent.
Enfants§ (< 12 ans) : AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES est déconseillé aux enfants de
moins de 12 ans, en raison de l'absence de données sur l'innocuité et l'efficacité.
Personnes âgées§ (≥ 65 ans) : Le nombre de patients de 65 ans et plus traités par
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES était trop restreint pour permettre un jugement
d'importance clinique sur l'efficacité et l'innocuité de ce groupe de médicaments, pour ce groupe
d'âge. Les patients de 65 ans et plus ont davantage tendance à subir des réactions défavorables
par suite d'un traitement au moyen d'un produit médicinal sympathomimétique. Le traitement
d’association devrait donc être employé avec prudence chez les patients de 65 ans et plus (voir la
section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
§
Les amines sympathomimétiques peuvent entraîner des stimulations du système nerveux central
accompagnées de convulsions ou un collapsus cardiovasculaire accompagné d'hypotension. Ces
effets sont plus susceptibles de se présenter chez les enfants et les patients âgés.
Avis aux athlètes : Il importe d'avertir les athlètes que le traitement au moyen de la
pseudoéphédrine peut entraîner un résultat positif aux tests de dopage.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
De très rares cas de réactions d’hypersensibilité, y compris d’anaphylaxie et d’éruptions
cutanées, ont été signalés depuis que la desloratadine est commercialisée. On a aussi rapporté,
quoique très rarement, des cas de tachycardie, de palpitations, d’hyperactivité psychomotrice, de
convulsions, d’élévation des taux d’enzymes hépatiques, d’hépatite et d’augmentation de la
bilirubinémie.
Comme c'est le cas avec d'autres amines sympathomimétiques, l'emploi du sulfate de
pseudoéphédrine peut également entraîner une stimulation du système nerveux central, une
faiblesse musculaire, une oppression thoracique et une syncope.
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Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux
des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en
pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais
cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables
d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques se révèlent utiles pour la détermination
des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.
Au total, 1 248 sujets de 12 ans et plus ont été répartis aléatoirement dans deux essais de
phase III pour recevoir au moins une dose du médicament à l'étude. Tous les sujets ont participé
à l'analyse de l'innocuité présentée dans le Tableau 1 et ont signalé ≥ 1 % d'événements
indésirables.
Tableau 1 – Incidence des événements indésirables signalés par ≥ 1 % des patients recevant AERIUS DOUBLE
ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée
DL 2,5 mg / PSE 120 mg/j
DL 5 mg/j
PSE 120 mg 2 f.p.j.
n = 414
n = 412
n = 422
(%)
(%)
(%)
Réactions gastro-intestinales
douleurs abdominales
1
2
1
anorexie
2
0
2
constipation
2
0
1
diarrhée
0
2
1
dyspepsie
1
2
1
nausées
2
1
3
vomissements
Manifestations générales
0
1
0
dorsalgie
1
1
1
douleur thoracique
0
1
1
fatigue
4
2
2
fièvre
1
1
0
céphalées
8
8
9
palpitations
1
0
2
tachycardie
Système musculo-squelettique
1
0
1
arthralgie
1
1
1
myalgie
Système nerveux
1
2
1
sécheresse de la bouche
8
2
8
étourdissements
3
2
2
hyperactivité psychomotrice
2
1
1
Fréquence cardiaque et arythmie
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Tableau 1 – Incidence des événements indésirables signalés par ≥ 1 % des patients recevant AERIUS DOUBLE
ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée
DL 2,5 mg / PSE 120 mg/j
DL 5 mg/j
PSE 120 mg 2 f.p.j.
n = 414
n = 412
n = 422
(%)
(%)
(%)
Troubles psychiatriques
agitation
1
0
1
insomnie
10
3
13
nervosité
1
0
3
trouble du sommeil
1
0
2
somnolence
Système reproducteur
3
4
2
dysménorrhée
0
1
0
vaginite
Mécanisme de résistance
0
1
0
infection virale
Système respiratoire
2
2
2
toux
2
1
1
épistaxis
1
1
1
pharyngite
3
3
3
<1
1
3
infection des voies respiratoires
supérieures
Appareil urinaire
0
2
2
infection urinaire
Troubles de la vision
0
2
1
sécheresse oculaire
1
DL = desloratadine; PSE = sulfate de pseudoéphédrine
1
0
sinusite
Dans tous les essais cliniques réalisés, AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES s'est avéré
sécuritaire et bien toléré. Dans le cadre d'essais de phase III, l'incidence globale d'événements
indésirables était similaire dans le groupe recevant AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES et
celui recevant la pseudoéphédrine, mais était plus faible dans le groupe recevant la desloratadine.
Les événements indésirables les plus courants qui sont survenus pendant le traitement par
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES ont été l'insomnie, les céphalées et la sécheresse de la
bouche.
Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques (< 1 %) avec
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
Troubles cardiovasculaires : palpitations, contractions atriales prématurées
Troubles dermatologiques : prurit
Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales, gastro-entérite, nausées, selles anormales
Troubles généraux : aggravation des céphalées, frissons
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Troubles hépatobiliaires : hausse des taux d’enzymes hépatiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition : glycosurie, hyperglycémie, soif
Troubles du système nerveux : hyperkinésie, bouffées de chaleur, confusion
Troubles ophtalmiques : vision trouble, sécheresse oculaire
Troubles psychiatriques : agitation, anxiété, irritabilité
Troubles rénaux et urinaires : dysurie, trouble de la miction, modification de la fréquence
mictionnelle
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis, irritation nasale, rhinite,
rhinorrhée, sinusite, gorge sèche, hyposmie
Résultats hématologiques et biologiques anormaux
Rien à signaler.
Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit
De très rares cas de réactions d’hypersensibilité (y compris des cas d’anaphylaxie et d’éruptions
cutanées), de tachycardie, de palpitations, d'hyperactivité psychomotrice, de convulsions,
d’élévation des taux d'enzymes hépatiques, d'hépatite et d'augmentation de la bilirubinémie ont
été signalés depuis que la desloratadine est commercialisé.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
L’administration concomitante de sympathomimétiques et d’inhibiteurs réversibles de la
monoamine-oxydase n’est pas recommandée. La prudence est de mise chez les patients recevant
d’autres agents sympathomimétiques, y compris des décongestionnants, des anorexigènes, des
psychostimulants de type amphétamine, des antihypertenseurs, des antidépresseurs tricycliques
et d’autres antihistaminiques. La prudence est également de mise chez les patients recevant des
dérivés digitaliques.
Les antiacides augmentent le taux d’absorption du sulfate de pseudoéphédrine, alors que le
kaolin le réduit.
Interactions médicament-médicament
Aucun essai clinique visant à déterminer les interactions entre les comprimés à libération
prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES et d’autres produits médicinaux n’a été
réalisé. Cependant, aucune interaction pertinente sur le plan clinique n’a été observée dans le
cadre d’essais cliniques sur l’emploi de la desloratadine conjointement avec l’azithromycine,
l’érythromycine, le kétoconazole, la fluoxétine ou la cimétidine.
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Tableau 2 – Interactions médicamenteuses avérées ou possibles
<Dénomination commune>
Réf.
Effet
Commentaire clinique
Inhibiteurs réversibles et
irréversibles de la MAO
T
Risque de vasoconstriction et
d'augmentation de la tension
artérielle.
s.o.
Agents sympathomimétiques
T
Peut entraîner des réactions
graves d'hypertension.
s.o.
Bromocriptine, cabergoline,
lisuride, pergolide
T
Risque de vasoconstriction et
d'augmentation de la tension
artérielle
s.o.
Dihydroergotamine,
ergotamine,
méthylergométrine
T
Risque de vasoconstriction et
d'augmentation de la tension
artérielle
s.o.
Vasoconstricteurs employés
T
Risque de vasoconstriction
comme décongestionnant
nasal
Légende : C = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique
s.o.
Interactions médicament-aliment
La prise de nourriture n’a aucun effet significatif sur la biodisponibilité (Cmax et ASC) de la
desloratadine et de la pseudoéphédrine.
Interactions médicament-herbes médicinales
Les interactions d’AERIUS avec des produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.
Effets du médicament observés au cours des épreuves de laboratoire
L’administration d’AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES doit être interrompue au moins
48 heures avant la réalisation de tests cutanés, puisque la prise d’antihistaminiques risque de
réduire l’indice de réactivité dermique ou fausser les résultats des épreuves.
Les athlètes doivent être conscients du fait que le traitement à la pseudoéphédrine pourrait
donner lieu à des résultats positifs aux tests de dopage.
Effets du médicament sur le style de vie
L’interaction entre AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES et l’alcool n’a pas été établie.
Cependant, dans un essai pharmacologique clinique, la prise concomitante de desloratadine et
d’alcool n’a révélé aucune potentialisation de l’effet de cette dernière substance sur les facultés.
Aucun essai sur l’effet d’AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES sur la capacité de conduire
et de faire fonctionner des machines n’a été mené. Cependant, dans le cadre d’essais cliniques
visant à évaluer la capacité de conduire, aucune altération des facultés n’a été observée chez les
patients recevant la desloratadine. Par contre, les patients doivent être conscients du fait que,
dans de très rares cas, la somnolence a été observée, ce qui risque d’avoir une incidence sur la
capacité de conduire et de faire fonctionner des machines.
Le sulfate de pseudoéphédrine n’est pas censé altérer la fonction psychomotrice.
Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
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POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION
Considérations posologiques
Le traitement devrait durer le moins de temps possible et ne devrait pas continuer après la
disparition des symptômes. Il est recommandé de limiter la durée du traitement à environ
14 jours, étant donné que l'activité de la pseudoéphédrine administrée à long terme diminue avec
le temps.
Posologie recommandée et réglage posologique
Adultes et adolescents de 12 ans ou plus : La dose recommandée d'AERIUS DOUBLE ACTION
12 HEURES est d'un comprimé deux fois par jour, administré environ toutes les 12 heures.
Dès l'amélioration de la congestion des muqueuses des voies respiratoires supérieures, on peut
administrer un traitement d'entretien avec la desloratadine en monothérapie, au besoin.
Mode d'administration
Le comprimé peut être pris avec un verre d'eau plein, mais il doit être avalé en entier (ne pas
concasser, casser ou mâcher). Le comprimé peut être pris avec ou sans nourriture.
SURDOSAGE
Les symptômes de surdosage sont souvent de nature sympathomimétique. Les symptômes
peuvent varier d'une dépression du système nerveux central (sédation, apnée, baisse de la
vivacité mentale, cyanose, coma, collapsus cardiovasculaire) à une stimulation du système
nerveux central (insomnie, hallucinations, tremblements, convulsions) et peuvent se solder par
un décès. Parmi les autres symptômes, on compte : céphalées, anxiété, miction difficile, faiblesse
et contraction musculaires, euphorie, agitation, insuffisance respiratoire, arythmies cardiaques,
tachycardie, palpitations, soif, transpiration, nausées, vomissements, douleur précordiale,
étourdissements, acouphènes, ataxie, vision trouble et hypertension ou hypotension. La
stimulation du système nerveux central est plus probable chez les enfants, de même que les
symptômes ressemblant à ceux liés à l'atropine (sécheresse de la bouche, pupilles fixes ou en
mydriase, bouffées vasomotrices, hyperthermie et symptômes gastro-intestinaux). Certains
patients peuvent présenter une psychose toxique accompagnée de délire et d'hallucinations.
Traitement : Dans les cas de surdosage, on peut envisager de prendre les mesures habituelles
pour éliminer toute substance qui n'aurait pas encore été absorbée. Un traitement symptomatique
et des soins de soutien sont recommandés. On peut tenter d'absorber les substances actives
restant dans l'estomac en administrant du charbon actif sous forme de suspension dans de l'eau.
Effectuer un lavage gastrique à l'aide d'un soluté physiologique, surtout chez les enfants. On peut
utiliser de l'eau du robinet chez les adultes. Éliminer autant de quantité de médicament
administré que possible avant la prochaine instillation. La desloratadine n'est pas éliminée par
hémodialyse; on ne sait pas si elle peut être éliminée par dialyse péritonéale. Après le traitement
d'urgence, continuer de surveiller le patient de près.
Les comprimés AERIUS (desloratadine), administrés à la dose de 45 mg/jour (soit 9 fois la dose
thérapeutique) pendant 10 jours, n'ont pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc qui ait une
signification statistique ou une portée clinique. La variation moyenne de l'intervalle QTc a été de
Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
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0,3 ms et de 4,3 ms respectivement pour le placebo et la desloratadine (p = 0,09; limite inférieure
de l'intervalle de confiance = -0,6; limite supérieure de l'intervalle de confiance = 8,7).
Le traitement du surdosage par la pseudoéphédrine est symptomatique et comprend des soins de
soutien. Il ne faut pas employer de stimulants (analeptiques). L'hypertension peut être prise en
charge avec un agent alpha-bloquant et la tachycardie avec un agent bêta-bloquant. Les
barbituriques, le diazépam ou le paraldéhyde à action brève peuvent être administrés pour
maîtriser les convulsions. L'hyperpyrexie, particulièrement chez les enfants, peut nécessiter une
toilette à l'éponge avec de l'eau tiède ou une couverture hypothermique. Une assistance
respiratoire est nécessaire pour traiter l'apnée.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
La desloratadine est un antihistaminique non sédatif, à longue durée d'action, qui exerce un effet
antagoniste sélectif sur les récepteurs H1 périphériques et dont on a établi les propriétés
antiallergiques, antihistaminiques et anti-inflammatoires.
Le sulfate de pseudoéphédrine est le sel synthétique du diastéréoisomère dextrogyre naturel de
l'éphédrine et est classé comme une amine d'action sympathomimétique indirecte. Après
l'administration orale, il produit un effet décongestionnant nasal en raison de son activité
vasoconstrictive, et un effet décongestionnant graduel mais soutenu, favorisant ainsi le
resserrement des muqueuses congestionnées dans les voies respiratoires aériennes supérieures.
Pharmacodynamie
À la suite de son administration par voie orale, la desloratadine accapare sélectivement les
récepteurs H1 périphériques, sa pénétration dans le système nerveux central étant pratiquement
nulle. Les données sur la liaison des récepteurs indiquent qu'à une concentration de 2 à 3 ng/mL,
il y a une interaction notable entre la desloratadine et les récepteurs humains H1 de l'histamine.
La desloratadine inhibe la libération d'histamine des mastocytes humains in vitro.
Le sulfate de pseudoéphédrine est un agent sympathomimétique à activité α-adrénergique
principalement. Il a un effet sympathomimétique indirect, surtout en raison de la libération de
médiateurs adrénergiques des terminaisons nerveuses postganglioniques. L'administration orale
de la pseudoéphédrine à la dose recommandée peut entraîner d'autres effets
sympathomimétiques, comme l'augmentation de la tension artérielle, la tachycardie ou des
manifestations d'une excitation du système nerveux central.
Pharmacocinétique
Absorption : Dans le cadre d'une étude de la pharmacocinétique d'une dose unique
d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES, le temps moyen jusqu'à l'atteinte des
concentrations plasmatiques maximales (Tmax) pour la desloratadine était d'environ 4 à 5 heures
après l'administration de la dose; on a observé une concentration plasmatique maximale (Cmax) et
une aire sous la courbe (ASC) d'environ 1,09 ng/mL et 31,6 ng•h/mL, respectivement. Pour ce
qui est de la pseudoéphédrine, le Tmax moyen a été de 6 à 7 heures après l'administration de la
dose et la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) et l’ASC ont été d'environ
263 ng/mL et 4 588 ng•h/mL, respectivement. La prise de nourriture n’a eu aucun effet sur la
biodisponibilité (Cmax et ASC) de la desloratadine et de la pseudoéphédrine.
Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
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L'état d'équilibre de la desloratadine, de la 3-hydroxydesloratadine et de la pseudoéphédrine a été
atteint au jour 10 d'un traitement de 14 jours par AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en
comprimés à libération prolongée, administré deux fois par jour par voie orale chez des
volontaires en bonne santé. Pour ce qui est de la desloratadine, les concentrations plasmatiques
maximales moyennes (Cmax) à l’état d’équilibre et l'aire sous la courbe (ASC 0 à 12 h) ont été
d’environ 1,7 ng/mL et 16 ng•h/mL, respectivement. Pour la pseudoéphédrine, des
concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) à l’état d’équilibre et une ASC (0 à
12 h) de 459 ng/mL et de 4 658 ng•h/mL ont été observées. Des valeurs similaires de l'ASC et la
Cmax pour la desloratadine et le sulfate de pseudoéphédrine entre les intervalles 0 et 12 heures et
12 et 24 heures indiquent l'absence d'une variation diurne.
Dans le cadre d'une autre étude de pharmacocinétique, les aliments et le jus de pamplemousse
n'avaient aucune répercussion sur la biodisponibilité (Cmax et ASC) de la desloratadine.
Distribution : La desloratadine se lie modérément aux protéines plasmatiques, soit dans une
proportion de 83 à 87 %. Chez les sujets présentant une altération de la fonction rénale, la
proportion de liaison aux protéines de la desloratadine ou de la 3-hydroxydesloratadine n’a pas
été modifiée.
Biotransformation : La desloratadine subit une biotransformation importante. L'étude des voies
métaboliques indique que l'hydroxylation de la desloratadine en position 3 suivie de sa
glucuronoconjugaison constitue la voie métabolique principale de cette biotransformation.
L’enzyme responsable de la biotransformation de la desloratadine n’a pas encore été identifiée;
par conséquent, on ne peut écarter totalement la possibilité d’interactions médicamenteuses avec
d’autres agents. Des études réalisées in vivo avec des inhibiteurs sélectifs du CYP 3A4 et du
CYP 2D6 ont révélé que ces enzymes ne jouaient pas un rôle important dans la
biotransformation de la desloratadine. La desloratadine n’inhibe aucune de ces deux enzymes et
n’est ni un substrat ni un inhibiteur de la glycoprotéine P.
Des données tirées d’études de pharmacologie clinique ont révélé que certains adultes et enfants
de la population générale synthétisent la 3-hydroxydesloratadine plus lentement que la normale.
Dans le cadre d'études de la pharmacocinétique et d'essais cliniques menés auprès de sujets âgés
de 2 à 70 ans, 6 % des sujets étaient des métaboliseurs lents de la desloratadine et ont atteint une
concentration plus élevée de desloratadine (les métaboliseurs lents sont définis comme des sujets
ayant un ratio 3-hydroxydesloratadine / desloratadine pour l’ASC de moins de 0,1 ou des sujets
chez qui la demi-vie de desloratadine dépasse 50 heures). Dans ces données, on n'a observé
aucune différence dans la prévalence des métaboliseurs lents entre les groupes d'âge; cependant,
la fréquence s'est avérée plus élevée chez les Noirs (18 %) comparativement aux Blancs (2 %) et
aux Hispaniques (2 %). Le phénotype propre à ce polymorphisme génétique a été retrouvé chez
90 des enfants et 440 des adultes ayant participé à ces études. Son incidence était d’environ
8,6 % chez les adultes et e 15,6 % chez les enfants. L’exposition à la desloratadine (mesurée par
l’ASC) chez les sujets présentant ce phénotype de métaboliseur lent a bien été caractérisée
(~4 fois celle des sujets chez qui la biotransformation est normale) au cours d’études ayant porté
sur des doses uniques et elle est similaire chez les adultes et les enfants ayant reçu des doses
variées. Chez les enfants qui sont des métaboliseurs normaux ou lents, l’ASC médiane était de
31,9 ng•h/mL (plage : de 14 à 74 ng•h/mL) et de 116 ng•h/mL (plage : de 72 à 210 ng•h/mL),
respectivement. Dans le cas des adultes, elle se situait à 33,5 ng•h/mL (plage : de 8,7 à
99 ng•h/mL) et à 139 ng•h/mL (plage : de 82 à 393 ng•h/mL), respectivement. Chez les adultes
Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
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considérés comme des métaboliseurs lents, l’exposition à la desloratadine (ASC) suivant
l’administration de doses répétées s’est révélée environ 6 fois plus élevée que celle mesurée chez
les métaboliseurs normaux. Cette donnée n’a pas été documentée chez les enfants. Le profil
d’innocuité de la desloratadine chez les métaboliseurs lents, adultes ou enfants, ne s’est pas
révélé différent de celui observé dans la population générale.
L'accumulation (environ 2 fois plus élevée) de la desloratadine et de la 3-hydroxydesloratadine
après 28 jours d'administration de desloratadine à 5 mg concordait avec la demi-vie de la
desloratadine et de son métabolite actif ainsi qu’avec le fait qu’elle soit administrée de façon
uniquotidienne. Cette accumulation n’a aucune portée clinique. Les caractéristiques
pharmacocinétiques de la desloratadine et de la 3-hydroxydesloratadine n’ont pas été modifiées
par l’administration du médicament pendant 7 jours consécutifs.
On n'a observé aucune accumulation d'importance clinique de la desloratadine (AERIUS) à la
suite de son administration une fois par jour (à raison d'une dose se situant entre 5 mg et 20 mg)
durant 14 jours.
Excrétion : Une étude du bilan massique chez l’humain a permis de récupérer environ 87 %
d'une dose de desloratadine marquée au 14C, répartis également entre l'urine et les fèces, sous
forme de métabolites.
La demi-vie d'élimination moyenne de la pseudoéphédrine dépend du pH urinaire. La demi-vie
d'élimination est d'environ 3 à 6 heures ou 9 à 16 heures lorsque le pH urinaire est de 5 ou de 8,
respectivement. La substance active et son métabolite sont excrétés dans l’urine; de 55 à 75 % de
la dose administrée est excrétée sous forme inchangée.
Populations particulières et états pathologiques
Enfants : AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libérations prolongée ne
convient pas aux enfants âgés de moins de 12 ans.
Personnes âgées : Le nombre de patients (n = 10) âgés de 65 ans ou plus qui ont suivi un
traitement par AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée
était trop faible pour qu’une conclusion pertinente sur le plan clinique puisse être tirée
concernant l’efficacité ou l’innocuité de ce médicament chez les patients appartenant à ce groupe
d’âge.
Suivant l’administration de doses répétées de comprimés AERIUS® (desloratadine), on a observé
une Cmax et une ASC moyennes 20 % plus élevée chez les sujets de 65 ans ou plus,
comparativement aux sujets de moins de 65 ans. La clairance corporelle totale (CL/F) du
comprimé, pondérée en fonction du poids, était similaire entre les deux groupes d’âge, tandis que
la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la desloratadine était de 33,7 heures chez les
sujets de moins de 65 ans. Les paramètres pharmacocinétiques de la 3-hydroxydesloratadine sont
demeurés inchangés d’un groupe à l’autre. Il est peu probable que ces variations entre groupes
d’âge aient une portée clinique, de sorte qu'il n'y a pas lieu de procéder à un ajustement
posologique chez les patients âgés.
Sexe : Aucune différence significative sur le plan clinique n’a été observée au chapitre des
paramètres pharmacocinétiques de la desloratadine, de la 3-hydroxydesloratadine ou de la
Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
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pseudoéphédrine entre les sous-groupes définis par le sexe suivant l’administration
d’AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée. Par suite
d’un traitement de 14 jours par AERIUS® en comprimés, la Cmax et l’ASC de la desloratadine
étaient plus élevées (de 10 % et de 3 %, respectivement) chez les femmes que chez les hommes.
La Cmax et l’ASC de la 3-hydroxydesloratadine étaient également plus élevées (de 45 % et de
48 %, respectivement) chez les femmes. Or, ces différences ne sont pas considérées comme
pertinentes sur le plan clinique, de sorte qu'il n'y a pas lieu de procéder à un ajustement
posologique.
Origine ethnique : Aucun essai n’a été mené pour évaluer l’incidence de l’origine ethnique sur
les paramètres pharmacocinétiques des comprimés AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES à
libération prolongée. Après 14 jours de traitement aux comprimés AERIUS®, la Cmax et l’ASC de
la desloratadine étaient plus élevées de 18 % et de 32 %, respectivement, chez les participants
Noirs comparativement aux Blancs. La Cmax et l’ASC de la 3-hydroxydesloratadine étaient
inférieures de 10 % chez les Noirs, comparativement aux Blancs. Or, ces différences ne sont pas
considérées comme pertinentes sur le plan clinique, de sorte qu'il n'y a pas lieu de procéder à un
ajustement posologique.
Insuffisance hépatique : Aucun essai visant à évaluer l’emploi d’AERIUS DOUBLE ACTION
12 HEURES en comprimés à libération prolongée ou de pseudoéphédrine n’a été mené chez les
patients présentant une altération de la fonction hépatique.
Les paramètres pharmacocinétiques associés à l’administration d’une dose orale unique de
desloratadine à des patients présentant une altération de la fonction hépatique légère (n = 4),
modérée (n = 4) ou grave (n = 4), tel que défini par le score de Child-Pugh, ont été comparés à
ceux observés par suite de l’administration d’une monodose à 8 sujets présentant une fonction
hépatique normale. Les patients présentant une altération de la fonction hépatique, peu importe le
degré, ont présenté une ASC environ 2,4 fois plus élevée que ceux dont la fonction était normale.
La clairance apparente des comprimés de desloratadine chez les sujets présentant une altération
de la fonction hépatique légère, modérée ou grave était équivalente à 37 %, 36 % et 28 %,
respectivement, de celle observée chez les sujets normaux. On a observé une prolongation de la
demi-vie d’élimination moyenne de la desloratadine chez les patients présentant une altération de
la fonction hépatique. Pour ce qui est de la 3-hydroxydesloratadine, la Cmax et l’ASC moyennes
chez les sujets présentant une altération de la fonction hépatique, peu importe le degré, n’étaient
pas significativement différentes de celles observées chez les sujets présentant une fonction
hépatique normale.
Les comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES ne sont pas
recommandés chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique grave (voir la
section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Insuffisance rénale : Aucun essai visant à évaluer l’emploi d’AERIUS DOUBLE ACTION 12
HEURES en comprimés à libération prolongée n’a été mené chez les patients présentant une
altération de la fonction rénale.
Une évaluation des paramètres pharmacocinétiques a été réalisée à la suite de l'administration
d'une dose unique (7,5 mg) de desloratadine à des patients présentant une altération de la
fonction rénale légère (n = 7; clairance de la créatinine de 51 à 69 mL/min/1,73 m2), modérée
(n = 6; clairance de la créatinine de 34 à 43 mL/min/1,73 m2) ou grave (n = 6; clairance de la
Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
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créatinine de 5 à 29 mL/min/1,73 m2) ou devant subir une hémodialyse (n = 6). Chez les sujets
présentant une altération légère à modérée, la Cmax et l’ASC médianes étaient environ 1,2 et
1,9 fois plus élevées, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale
normale. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale grave ou les patients
hémodialysés, la Cmax et l’ASC étaient environ 1,7 et 2,5 fois plus élevées, respectivement. Des
fluctuations minimes de la concentration de 3-hydroxydesloratadine ont été observées. La
desloratadine et la 3-hydroxydesloratadine ont été faiblement éliminées par hémodialyse. La
présence d’une altération de la fonction rénale n’a pas modifié la proportion de liaison aux
protéines plasmatiques de la desloratadine ou de la 3-hydroxydesloratadine.
La pseudoéphédrine est essentiellement excrétée sous forme inchangée dans l’urine, le reste étant
apparemment métabolisé par le foie. Par conséquent, la pseudoéphédrine risque de s’accumuler
chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée n’est pas
recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale grave (voir la
section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
STABILITÉ ET CONSERVATION
Température et humidité
• Conserver entre 15 °C et 30 °C.
• Mettre à l'abri de tout excès d’humidité.
• Protéger de la lumière.
Autres
Conserver en lieu sûr, hors de la portée des enfants.
DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Garder la plaquette alvéolée dans sa boîte de carton.
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Forme posologique
Comprimé à libération prolongée pour administration par voie orale.
Composition
Comprimé bicouche ovale bleu et blanc avec l’inscription « D12 » sur la couche bleue.
Ingrédients médicinaux : chaque comprimé à libération prolongée contient 2,5 mg de
desloratadine dans la couche à libération immédiate bleue et 120 mg de sulfate de
pseudoéphédrine USP dans la couche à libération prolongée blanche.
Ingrédients non médicinaux (en ordre alphabétique) : acide citrique anhydre, acide stéarique,
amidon de maïs, cellulose microcristalline, colorant bleu FD&C n° 2 sur substrat d’aluminium,
dioxyde de silicone, édétate disodique, hypromellose, povidone et stéarate de magnésium.
Conditionnement
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES est offert en plaquettes alvéolées à dose unique
Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
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composées d'une pellicule de plastique et d'un opercule en aluminium. La plaquette alvéolée est
présentée dans une boîte pliante.
Offert en paquets de 2 (échantillon à l’intention du médecin), 4, 7, 10, 14, 20 et 30 comprimés.
Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique (1 de 2)
Dénomination commune :
Nom chimique :
desloratadine
8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-pipéridinylidène)-5H-benzo[5,6]cyclohepta
[1,2-b]pyridine
Formule moléculaire : C19H19CIN2
Masse moléculaire : 310,8
Formule développée :
Cl
N
N
H
Propriétés physicochimiques :
Forme physique :
poudre de couleur blanche à blanc cassé
Solubilité :
éthanol
chlorure de méthylène
méthanol
octanol
HCl 0,1N
DMSO
eau
tampon phosphate pH 7,4
NaOH 0,1N
Constante de dissociation (pKa) :
> 100 mg/mL (franchement soluble)
> 100 mg/mL (franchement soluble)
> 100 mg/mL (franchement soluble)
> 100 mg/mL (franchement soluble)
39,7 mg/mL (soluble)
24,5 mg/mL (soluble)
0,1 mg/mL (très peu soluble)
1,5 mg/mL (peu soluble)
< 0,1 mg/mL (pratiquement insoluble)
groupe fonctionnel pyridine
groupe fonctionnel pipéridine
Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
4,2
9,7
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Coefficient de partage :
Point de fusion :
log KO/W
n-octanol/HCl 0,1N
n-octanol/tampon pH 3
n-octanol/ tampon pH 6
n-octanol/ tampon pH 7
n-octanol/ tampon pH 8
-2,27
-1,44
0,342
1,02
0,944
forme I
156,0 à 157,5 °C
Substance pharmaceutique (2 de 2)
Dénomination commune :
sulfate de pseudoéphédrine
Nom chimique :
Sulfate de l’(αS)-α-[(1S)-1-(méthylamino)éthyl]benzèneméthanol,
(sel 1:2)
Formule moléculaire :
(C10H15NO)2 • H2SO4
Masse moléculaire :
428,54
Formule développée :
Propriétés physicochimiques : Le sulfate de pseudoéphédrine est un solide cristallin
hygroscopique incolore ou une poudre cristalline hygroscopique
blanche, pratiquement inodore et au goût amer. Il est très soluble
dans l'alcool et modérément soluble dans l'éther.
Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
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ESSAIS CLINIQUES
Données démographiques et modalités de l’essai
L'efficacité et l'innocuité cliniques d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à
libération prolongée ont été évaluées dans le cadre de deux essais multicentriques de
deux semaines, à répartition aléatoire et comportant des groupes parallèles, menés auprès de
1 248 patients âgés de 12 à 78 ans atteints de rhinite allergique saisonnière, dont 414 avaient reçu
des comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES. Les patients
ont été répartis aléatoirement pour recevoir des comprimés à libération prolongée
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES deux fois par jour, des comprimés AERIUS® à 5 mg
une fois par jour et un comprimé à libération soutenue de pseudoéphédrine à 120 mg deux fois
par jour pendant deux semaines. Le paramètre principal d’efficacité était la cote attribuée
rétrospectivement par le patient à quatre symptômes nasaux (rhinorrhée, enchifrènement et
congestion nasale, prurit nasal et éternuements) et à quatre symptômes non nasaux (prurit ou
sensation de brûlure oculaires, larmoiement, rougeur des yeux et prurit des oreilles ou du palais)
sur une échelle d'intensité de 4 points (0 = aucun, 1 = léger, 2 = modéré et 3 = grave). Dans les
deux essais, l'efficacité antihistaminique d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en
comprimés à libération prolongée, mesurée en fonction d'une cote de symptômes globale
excluant la congestion nasale, était significativement plus élevée que celle de la pseudoéphédrine
en monothérapie, et ce, pendant toute la période de deux semaines. Par ailleurs, l'efficacité
d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée comme
décongestionnant, mesurée en fonction de l'enchifrènement et la congestion nasale, était
significativement plus élevée que celle de la desloratadine en monothérapie, et ce, pendant toute
la période de deux semaines. Un aperçu de l'essai clinique est présenté dans le tableau 3. Les
résultats du paramètre principal d'efficacité sont présentés dans les tableaux 4 et 5.
Tableau 3 – Aperçu des essais sur l'efficacité et l'innocuité d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES utilisé
chez des patients atteints de rhinite allergique saisonnière
Essai nº
Modalités de l'essai
Posologie, voie
d’administration et
durée du
traitement
P00355
Essai multicentrique, à
répartition aléatoire, à
double insu, contrôlé
par comparateur actif
et comportant des
groupes parallèles
Les sujets ont reçu
AERIUS DOUBLE
ACTION 12 HEURES
b.i.d., DL 5,0 mg q.d. ou
PSE 120 mg b.i.d., par
voie orale pendant
15 jours.
598
Essai multicentrique, à
répartition aléatoire, à
double insu, contrôlé
par comparateur actif
et comportant des
groupes parallèles
Les sujets ont reçu
AERIUS DOUBLE
ACTION 12 HEURES
b.i.d., DL 5,0 mg q.d. ou
PSE 120 mg b.i.d., par
voie orale pendant
15 jours.
650
P00362
Sujets
(n = nombre)
Âge moyen
(plage)
12 à 76 ans
Sexe
224 hommes
374 femmes
Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
12 à 78 ans
221 hommes
429 femmes
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Résultats d’études
Tableau 4 – Résultats du paramètre principal de l'essai P00355 : variations des symptômes dans un essai
clinique de deux semaines mené auprès de patients atteints de rhinite allergique saisonnière
Groupe de traitement (n)
Valeur de départ
moyenne*
Variation (%) par rapport
aux valeurs de départ**
AERIUS DOUBLE
ACTION 12 HEURES vs
ses divers composants***
(valeur p)
Cote de symptômes globale (excluant la congestion nasale)
Comprimés à libération
prolongée
AERIUS DOUBLE
ACTION 12 HEURES
b.i.d. (199)
14,18
-6,54 (-46,0)
-
Comprimés de
desloratadine à 5 mg q.d.
(197)
14,82
-5,09 (-33,5)
p < 0,001
Comprimés de
pseudoéphédrine à
120 mg b.i.d.
(197)
14,06
-5,07 (-35,9)
p < 0,001
Enchifrènement et congestion nasale
Comprimés à libération
prolongée
AERIUS DOUBLE
ACTION 12 HEURES
b.i.d. (199)
2,47
-0,93 (-37,4)
-
Comprimés de
desloratadine à 5 mg q.d.
(197)
2,50
-0,66 (-26,7)
p < 0,001
Comprimés de
2,46
-0,75 (-31,2)
p = 0,006
pseudoéphédrine à
120 mg b.i.d.
(197)
*Pour être admissible comme valeur de départ, la somme des scores attribués rétrospectivement et inscrit dans un
journal deux fois par jour pendant les trois jours avant le début de l'essai, et le matin de la première visite de l'essai,
devait arriver à un total de 43 points pour la cote de symptômes nasaux globale (soit la somme des 4 symptômes
nasaux [rhinorrhée, enchifrènement et congestion nasale, prurit nasal et éternuements]), à un total de 35 points pour
la cote de symptômes non nasaux globale (soit la somme des 4 symptômes non nasaux [prurit ou sensation de
brûlure oculaires, larmoiement, rougeur des yeux, prurit des oreilles ou du palais]) et à un score total de 14 points
pour chacun des symptômes suivants : rhinorrhée, enchifrènement et congestion nasale. Chaque symptôme a reçu un
score de 1 à 4 sur une échelle d'intensité de 4 points (0 = aucun, 1 = léger, 2 = modéré, 3 = grave).
**Réduction moyenne de la cote sur une période de traitement de 2 semaines.
Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
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Tableau 5 – Résultats du paramètre principal de l'essai P00362 : variations des symptômes dans un essai
clinique de deux semaines mené auprès de patients atteints de rhinite allergique saisonnière
Groupe de traitement (n)
Valeur de départ
moyenne* (erreur-type)
Variation (%) par rapport
aux valeurs de départ**
(erreur-type)
AERIUS DOUBLE
ACTION 12 HEURES vs
ses divers composants***
(valeur p)
Cote de symptômes globale (excluant la congestion nasale)
Comprimés à libération
prolongée
AERIUS DOUBLE
ACTION 12 HEURES
b.i.d. (213)
15,19
-6,65 (-43,0)
-
Comprimés de
desloratadine à 5 mg q.d.
(212)
14,66
-5,35 (-36,1)
p = 0,001
Comprimés de
pseudoéphédrine à
120 mg b.i.d.
(221)
14,86
-5,28 (-35,4)
p < 0,001
Enchifrènement et congestion nasale
Comprimés à libération
prolongée
AERIUS DOUBLE
ACTION 12 HEURES
b.i.d. (214)
2,55
-0,92 (-36,0)
-
Comprimés de
desloratadine à 5 mg q.d.
(213)
2,56
-0,73 (-28,9)
p = 0,005
Comprimés de
2,56
-0,83 (-31,8)
p = 0,167
pseudoéphédrine à
120 mg b.i.d.
(221)
*Pour être admissible comme valeur de départ, la somme des scores attribués rétrospectivement et inscrit dans un
journal deux fois par jour pendant les trois jours avant le début de l'essai, et le matin de la première visite de l'essai,
devait arriver à un total de 43 points pour la cote de symptômes nasaux globale (soit la somme des 4 symptômes
nasaux [rhinorrhée, enchifrènement et congestion nasale, prurit nasal et éternuements]), à un total de 35 points pour
la cote de symptômes non nasaux globale (soit la somme des 4 symptômes non nasaux [prurit ou sensation de
brûlure oculaires, larmoiement, rougeur des yeux, prurit des oreilles ou du palais]) et à un score total de 14 points
pour chacun des symptômes suivants : rhinorrhée, enchifrènement et congestion nasale. Chaque symptôme a reçu un
score de 1 à 4 sur une échelle d'intensité de 4 points (0 = aucun, 1 = léger, 2 = modéré, 3 = grave).
**Réduction moyenne de la cote sur une période de traitement de 2 semaines.
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES a soulagé de manière significative la rhinorrhée,
l'enchifrènement et la congestion nasale, le prurit nasal et les éternuements, le prurit et la
sensation de brûlure oculaires, le larmoiement, la rougeur des yeux, et le prurit des oreilles et du
palais, et ce, de manière plus notable que chaque composant de cette association administré seul.
La desloratadine et la pseudoéphédrine ont chacune entraîné une amélioration de
l'enchifrènement et de la congestion nasale à un degré similaire (pas de différence notable sur le
plan statistique). Par ailleurs, les symptômes de la rhinite allergique se sont améliorés dès le
Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
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premier jour de la période d'administration et les effets se sont maintenus pendant toute la
période de 12 heures.
On n'a pas relevé de différence notable quant à l'efficacité d'AERIUS DOUBLE ACTION 12
HEURES en comprimés à libération prolongée entre les sous-groupes définis en fonction du
sexe, de l'âge ou de l'origine ethnique.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Aucune étude préclinique sur la desloratadine administrée en association avec le sulfate de
pseudoéphédrine n'a été réalisée. Toutefois, selon des études classiques sur l'innocuité
pharmacologique, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et les effets toxiques sur la
reproduction, les données non cliniques sur la desloratadine n'ont révélé aucun danger particulier
pour les humains. Il a été démontré dans des études menées sur la desloratadine et la loratadine
que ces dernières ne présentent pas de potentiel carcinogène.
Pharmacologie préclinique
Plusieurs études in vitro (portant principalement sur des cellules d'origine humaine) et des études
in vivo ont permis de démontrer les effets antiallergiques et anti-inflammatoires de la
desloratadine en plus de ses effets antihistaminiques. Plus précisément, elles ont permis d'établir
que la desloratadine inhibe la réaction en chaîne qui amorce et propage l’inflammation d’origine
allergique, en empêchant notamment :
•
•
•
•
•
•
•
la libération des cytokines proinflammatoires, y compris les IL-4, IL-6, IL-8 et IL-13,
la libération de chimiokines proinflammatoires importantes comme la RANTES
(Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted),
la production d'anions superoxydes par les granulocytes neutrophiles activés,
l'adhésion et le chimiotactisme des éosinophiles,
l'expression des molécules d'adhésion cellulaire comme la sélectine P,
la sécrétion d'histamine sous l'influence des IgE, et la libération des prostaglandines
(PGD2) et des leucotriènes (LTC4),
la réaction allergique aiguë bronchoconstrictive et la toux allergique.
La desloratadine possède une très grande sélectivité pour les récepteurs H1 de l'histamine. Cette
sélectivité, alliée à une pénétration pratiquement nulle du SNC, explique qu’elle provoque peu
d'effets sédatifs, voire aucun, comme l'ont montré les essais cliniques. Même si le composé
possède une activité antimuscarinique importante in vitro, celle-ci ne semble pas avoir
d'incidence in vivo, les effets anticholinergiques n'étant observés qu'à la suite de l'administration
de très fortes doses, dépassant largement la dose administrée à des fins antihistaminiques.
Les résultats d'une étude sur la répartition tissulaire identifiée à l'aide de marqueurs radioactifs
chez le rat et d'une étude sur la liaison des radioligands aux récepteurs H1 chez le cobaye ont
révélé que la desloratadine ne traverse pas facilement la barrière hémato-encéphalique.
Les cas d'arythmies cardiaques graves signalés consécutivement à la prise de certains
antihistaminiques commandaient une étude exhaustive et minutieuse de l'innocuité de la
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desloratadine sur le plan cardiovasculaire. Les nombreuses années d'expérience clinique acquise
avec la loratadine, et indirectement, la desloratadine, montrent que la desloratadine n'a jamais
causé d'arythmies ventriculaires. Les études menées chez le rat, le cobaye et le singe avec des
doses équivalant à plusieurs fois la dose thérapeutique ont permis de confirmer l'absence d'effet
sur les composantes importantes de l'ÉCG comme l'intervalle PR, le complexe QRS et
l'intervalle QTc. D'autres études sur les canaux potassiques du cœur, notamment l'important canal
HERG, n'ont mis en évidence aucun effet de la desloratadine à une concentration molaire de
1 µmol, laquelle dépasse largement la concentration plasmatique thérapeutique.
Pharmacocinétique
La desloratadine est très bien absorbée à la suite de son administration par voie orale, tant chez
les animaux de laboratoire que chez l'humain (> 90 %). Chez les animaux de laboratoire, on n’a
pu estimer de façon précise l'exposition à la desloratadine qu'avec les doses faibles puisque la
période de prélèvement des échantillons plasmatiques (de 0 à 24 h) ne permettait pas une
détermination précise de l’ASC0-∞. Chez le rat et le singe, on a observé une diminution du
rapport Cl/F de la desloratadine en fonction de la durée d'administration; cependant, chez
l'humain, les valeurs du rapport Cl/F de la desloratadine sont restées identiques, que celle-ci soit
administrée en une seule dose ou en doses répétées. La raison de cette variation du rapport Cl/F
chez le rat et le singe reste inexpliquée. Chez toutes les espèces, l'exposition à la desloratadine a
été plus grande après l'administration de desloratadine qu'après celle d'une dose équivalente
(en mg/kg ou en mg) de loratadine.
Les faibles quantités de desloratadine récupérées dans l'urine et dans les fèces chez les animaux
de laboratoire et chez l’humain (sujets pourvus d'une capacité normale de métabolisation)
témoignent de l'élimination métabolique de la molécule du plasma.
On a étudié in vivo et in vitro les voies métaboliques de la desloratadine, de la loratadine et de
leurs métabolites chez des animaux de laboratoire et chez l'humain. À la suite de l'administration
de desloratadine et de loratadine marquées au 14C, on a pu établir que les voies métaboliques de
la desloratadine étaient les mêmes chez chacune des espèces. L'hydroxylation en position 3, 5 ou
6 de la desloratadine constitue la principale voie métabolique de la desloratadine. Tous les
métabolites de la desloratadine retrouvés dans le plasma et les excréments chez l'humain, que ce
soit à la suite de l'administration de desloratadine ou de loratadine, l'ont également été chez au
moins une espèce animale de laboratoire.
Les principaux métabolites de la desloratadine chez l'humain (> 5 %) étaient présents chez toutes
les espèces (souris, rat, lapin, singe) après leur exposition à la desloratadine et à la loratadine.
Chez les animaux de laboratoire, l'hydroxylation de la molécule s'est faite surtout en positions 5
et 6, tandis que chez l'humain, elle s'est faite principalement en position 3.
Pharmacodynamie chez l'humain
Papule œdémateuse et érythème : La desloratadine à 5 mg s’est révélée nettement plus efficace
que le placebo, quant à la réduction des zones de papules oedémateuses et d’érythème causés par
la libération d’histamine, et ce, à toutes les mesures (jours 1, 7, 14, 21 et 28). Aucun signe de
tachyphylaxie n’a été observé pendant la période d’administration de 28 jours.
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Effets sur la QTc : Dans des essais cliniques sur AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en
comprimés à libération prolongée, des électrocardiogrammes étaient enregistrés au début et à la
fin des essais, entre la première et la troisième heure après la dernière dose. La majorité des
électrocardiogrammes étaient normaux au début et la fin des essais. On n'a observé aucune
variation notable sur le plan clinique des paramètres électrocardiographiques, y compris
l'intervalle QTc, après le traitement par AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés
à libération prolongée. On a observé une augmentation de 7,1 et de 6,4 bpm de la fréquence
ventriculaire, respectivement, chez les patients recevant AERIUS DOUBLE ACTION 12
HEURES en comprimés à libération prolongée et chez ceux recevant de la pseudoéphédrine,
comparativement à une augmentation de 3,2 bpm chez les patients recevant de la desloratadine
en monothérapie.
Pharmacodynamie cardiovasculaire : Afin de confirmer l'innocuité d’AERIUS (desloratadine)
sur le plan cardiovasculaire, on a entrepris une étude pour évaluer les effets de la desloratadine
sur le tracé électrocardiographique obtenu chez des sujets (n = 24) prenant une dose de
45 mg/jour de cet antihistaminique (soit 9 fois la dose thérapeutique) pendant 10 jours. Le
paramètre d'évaluation primaire retenu pour cette étude était les variations observées entre les
valeurs de départ (jour -1) et celles enregistrées le 10e jour relativement à la fréquence
ventriculaire maximale et aux intervalles PR, QRS, QT et QTc. À une dose 9 fois plus élevée que
la dose thérapeutique recommandée, on n'a observé aucun allongement de l'intervalle QTc qui
puisse avoir une signification statistique ou une portée clinique quelconque. La variation
moyenne de l'intervalle QTc s'est établie à 0,3 ms et à 4,3 ms, respectivement, pour le placebo et
la desloratadine (p = 0,09; limite inférieure de l'intervalle de confiance = -0,6; limite supérieure
de l'intervalle de confiance = 8,7). Il faut préciser que, dans le cadre d'une étude distincte portant
sur l'administration pendant 14 jours de doses multiples et croissantes d'AERIUS atteignant
20 mg/jour, le médicament n'a occasionné aucun effet de nature cardiovasculaire ayant une
quelconque importance clinique ou statistique.
Pharmacodynamie psychomotrice : On a rapporté avec l'administration d'antihistaminiques de
première génération des effets d'endormissement et de somnolence nuisant aux aptitudes
psychomotrices. L'ingestion concomitante d'alcool et de ces médicaments aggravait les effets
néfastes de l'alcool sur les aptitudes psychomotrices. Pendant l'essai clinique mentionné cidessus, l'administration d'AERIUS à raison d'une dose de 45 mg n'a pas occasionnée de
somnolence. Au cours d’une étude distincte réalisée à double insu, contrôlée par placebo et avec
double permutation, et ayant porté sur l'administration d'une seule dose, 25 volontaires en bonne
santé ont reçu, après répartition aléatoire : 7,5 mg de desloratadine avec du jus; 7,5 mg de
desloratadine avec du jus contenant de l'alcool; un placebo avec du jus contenant de l'alcool; et
un placebo avec du jus. Les épreuves d'évaluation psychomotrice n'ont fait ressortir aucune
différence importante entre les groupes ayant reçu de la desloratadine ou un placebo, qu'ils aient
pris de l'alcool ou non. Lors d’une étude portant sur AERIUS (desloratadine), aucun effet
défavorable sur la capacité de conduire ou de faire fonctionner des machines n’a été observé.
Lors d’une étude distincte au cours de laquelle on a administré à des volontaires en bonne santé
une dose unique de 5 mg de desloratadine, aucun effet sur les paramètres standards d’exécution
du vol n’a été observé.
Pharmacocinétique chez l'humain
Liaison aux protéines : On a mesuré par ultrafiltration in vitro la liaison de la desloratadine aux
protéines plasmatiques humaines. Cette liaison est de l'ordre de 82,8 à 87,2 % pour les
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concentrations allant de 5 à 400 ng/mL. Avec une telle proportion de liaison aux protéines
(fraction libre : 13 %), les interactions par déplacement sont réputées sans incidence clinique.
Effets de la nourriture : Un essai croisé ayant porté sur AERIUS DOUBLE ACTION 12
HEURES n'a révélé aucun effet significatif de la prise de nourriture sur le devenir de la
desloratadine et de la pseudoéphédrine.
Dans le cadre d’une autre étude, le jus de pamplemousse n’a eu aucun effet sur le devenir de la
desloratadine.
Interactions médicamenteuses : Aucune étude sur les interactions d'AERIUS DOUBLE
ACTION 12 HEURES avec d'autres médicaments n'a été réalisée. Deux essais contrôlés par
placebo d'une durée de 10 jours sur l'administration de doses répétées, menés à triple insu et avec
permutation, ont été effectués après répartition aléatoire des sujets afin de préciser les effets du
kétoconazole (n = 24) et de l'érythromycine (n = 24), deux inhibiteurs de l'isoenzyme CYP 3A4,
sur les paramètres pharmacocinétiques et l'innocuité d'AERIUS (desloratadine à 5 mg) sur le
plan cardiovasculaire.
Un troisième essai (n = 90) réalisé selon un plan similaire, mais comparant des groupes
parallèles, portait sur l’effet de l’azithromycine (un antibiotique du sous-groupe des azilides qui
inhibe également le CYP 3A4) sur les paramètres pharmacocinétiques et sur la
pharmacodynamie cardiovasculaire d’AERIUS (desloratadine à 5 mg).
Deux autres essais à répartition aléatoire des sujets en groupes parallèles prévoyant
l’administration de doses répétées ont permis d’observer les effets de la cimétidine (n = 36) et de
la fluoxétine (n = 54) sur les paramètres pharmacocinétiques et la pharmacodynamie
cardiovasculaire d’AERIUS (desloratadine à 5 mg).
L'administration de desloratadine en association avec du kétoconazole a entraîné une
augmentation de la Cmax et de l'ASC de la desloratadine de 29 % et de 21 %, respectivement. Ces
hausses se sont établies à 77 % et à 110 %, respectivement pour la 3-hydroxydesloratadine. Par
ailleurs, l'administration concomitante d'érythromycine et de desloratadine a également entraîné
une augmentation de la Cmax et de l'ASC de la desloratadine de 24 % et de 14 %, respectivement.
Ces hausses se sont chiffrées à 43 % et à 40 %, respectivement pour la 3-hydroxydesloratadine.
La prise concomitante d’azithromycine et de desloratadine a entraîné une augmentation de la
Cmax et de l’ASC de la desloratadine de 15 % et de 5 % respectivement. Ces valeurs ont
augmenté respectivement de 15 % et de 4 % pour la 3-hydroxydesloratadine. Durant ces études,
l’innocuité de la desloratadine n’a pas semblé compromise, de sorte que l'on considère ces
hausses plasmatiques dépourvues d'incidence clinique. L’augmentation de la concentration
plasmatique de la desloratadine produite par le kétoconazole était peu prononcée
comparativement à celle observée avec la loratadine. Ces données portent à croire que
l'interaction de la desloratadine avec les inhibiteurs de la CYP 3A4 serait moins marquée. La
similitude des concentrations d'érythromycine obtenues dans le cadre de cet essai par rapport à
celles obtenues lors d'essais antérieurs laisse suggérer qu'il est peu probable que la desloratadine
inhibe la biotransformation des substrats de la CYP 3A4, lesquels représentent au moins 50 %
des médicaments actuellement sur le marché. La prise concomitante de fluoxétine et de
desloratadine n’a entraîné aucun changement de l’ASC de la desloratadine et a provoqué une
augmentation de 15 % de la Cmax de la desloratadine. La Cmax et l’ASC ont augmenté
respectivement de 17 % et de 13 % pour la 3-hydroxydesloratadine. La prise concomitante de
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cimétidine et de desloratadine a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC de la
desloratadine de 12 % et de 19 %, respectivement. Ces valeurs ont diminué respectivement de
11,2 % et de 2,8 % pour la 3-hydroxydesloratadine.
Par ailleurs, les mesures électrocardiographiques en série n'ont pas fait ressortir de différences
notables, que ce soit sur le plan statistique ou clinique, quant aux intervalles QTc. La variation
moyenne de l'intervalle QTc s'est en effet établie à 5,4 ms et à 2,3 ms pour l'association
kétoconazole-desloratadine et pour l'association desloratadine-placebo, respectivement (p = 0,14;
limite inférieure de l'intervalle de confiance = -7,3; limite supérieure de l'intervalle de confiance
= 11). La variation moyenne de l'intervalle QTc s'est chiffrée à 9,8 ms et à 7,8 ms pour
l'association érythromycine-desloratadine et pour l'association desloratadine-placebo,
respectivement (p = 0,53; limite inférieure de l'intervalle de confiance = -8,4; limite supérieure
de l'intervalle de confiance = 4,5). La variation moyenne de l’intervalle QTc s’est établie à
-4,2 ms et à -6,3 ms pour l’association azithromycine-desloratadine et pour l’association
desloratadine-placebo, respectivement (p = 0,61).
MICROBIOLOGIE
Sans objet.
TOXICOLOGIE
Aucune étude non clinique sur les effets toxiques de la desloratadine administrée en association
avec le sulfate de pseudoéphédrine n'a été réalisée. Comme les animaux et les humains sont
exposés à la desloratadine par l’entremise de la biotransformation de la loratadine, les résultats
des études ayant porté sur la loratadine associée à la pseudoéphédrine confirment également le
profil d'innocuité non clinique de la desloratadine associée à la pseudoéphédrine.
Toxicité aiguë de la loratadine associée à la pseudoéphédrine
Au cours d'essais ayant porté sur la toxicité aiguë et l'administration d'une dose unique, les
comprimés associant loratadine et sulfate de pseudoéphédrine ont présenté un faible degré de
toxicité. La DL50 aiguë orale se situait entre environ 600 mg/kg chez la souris et environ
2 000 mg/kg chez le rat. Les macaques de Buffon ont toléré des doses uniques atteignant
240 mg/kg.
La toxicité des comprimés associant loratadine et sulfate de pseudoéphédrine n'était pas plus
grande que celle de chacun des composants pris séparément, et les effets observés étaient
généralement liés au composant pseudoéphédrine.
Toxicité à doses répétées de l’association loratadine et pseudoéphédrine
Des comprimés associant loratadine et sulfate de pseudoéphédrine ont été administrés par voie
orale pendant 3 mois chez des rats et des singes. Les rats ont bien toléré des doses de comprimés
associant loratadine et sulfate de pseudoéphédrine atteignant 200 mg/kg/jour, ce qui représente
40 fois la dose clinique maximale proposée. Par ailleurs, les singes ont bien toléré des doses
quotidiennes atteignant 50 mg/kg/jour. On a observé des effets toxiques graves à des doses de
125 mg/kg/jour chez le singe, lesquels étaient attribués aux effets de la pseudoéphédrine.
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Toxicité aiguë de la desloratadine
On a évalué la toxicité de la desloratadine administrée par voie orale (gavage) et par voie
intrapéritonéale chez le rat Sprague-Dawley et la souris CD-1 âgés de 6 semaines. La DL50
estimative de la desloratadine administrée par voie orale et par voie intrapéritonéale était
beaucoup plus élevée chez le rat et la souris que la dose recommandée chez l'humain, établie à
5,0 mg/jour. En effet, chez la souris, la DL50 orale correspondait à la dose quotidienne chez
l'humain multipliée par 3 530 et, chez le rat, à la dose quotidienne chez l'humain multipliée par
≥ 5 490. En outre, la DL50 intrapéritonéale mesurée chez la souris et le rat correspondait à la dose
quotidienne chez l'humain multipliée respectivement par ≥ 460 et ≥ 680.
Dans le cadre d'une étude de tolérance à des doses croissantes administrées par voie orale
(gavage) effectuée chez de jeunes macaques de Buffon adultes, on a observé des vomissements à
la suite de l'ingestion de doses ≥ 23,5 et ≥ 93,75 mg/kg chez le mâle et chez la femelle,
respectivement. Ces vomissements se sont produits dans les 15 minutes à 3 heures qui ont suivi
l'ingestion du médicament et ont duré tout ce temps dans certains cas. Il n’en demeure pas moins
que la dose la plus élevée qui n’a pas provoqué de vomissements chez le mâle (11,75 mg/kg)
équivaut à 118 fois la dose recommandée chez l'humain (0,10 mg/kg/jour de desloratadine). Le
rapport entre l'exposition générale chez le singe et l'humain s’établit donc à 92 environ, si l’on
tient compte d’une moyenne arithmétique de 4,0 ng/mL pour la Cmax enregistrée chez l'humain
après l'administration d'une dose de 5,0 mg/jour de desloratadine.
Toxicité à doses répétés de la desloratadine
Des études de 2 semaines, d'un mois et de 3 mois ont été réalisées chez le rat avec des doses
atteignant 240 mg/kg dans le cas de la première étude pilote de 2 semaines, 8 mg/kg pour la
seconde étude de 2 semaines et 120 mg/kg pour les études de 1 et de 3 mois. L'exposition
générale à la desloratadine associée à l'administration d'une dose de 60 mg/kg équivaut à celle
produite par l'administration d'une dose de 120 mg/kg de loratadine. La dose sans effet
observable (DSEO) dans l'étude de 3 mois s’établissait à ≥ 3 mg/kg (faible dose), tout en étant
inférieure à 30 mg/kg. Dans le cadre de cette même étude, on a observé une mortalité dans les
groupes recevant 30, 60 et 120 mg/kg et dans le groupe témoin (120 mg de loratadine/kg). On a
en outre constaté une modification des fèces que l'on a attribuée aux effets anticholinergiques de
cette classe de médicaments. Des altérations clinicopathologiques ont été notées à la suite de
l'administration de doses de desloratadine ≥ 30 mg/kg (rapport de l'exposition générale entre
l'animal et l'humain de 458 au moins). Ces altérations, qui ont touché les tissus et les organes
cibles, ont essentiellement pris la forme d’une vacuolisation, ce qui témoigne de la présence
d'une phospholipidose, une manifestation souvent associée aux composés amphiphiles comme la
desloratadine et la loratadine. Une hypertrophie hépatocytaire centrolobulaire a été constatée
dans les groupes ayant reçu des doses ≥ 30 mg/kg de desloratadine et de 120 mg/kg de
loratadine. On n'a observé aucune phospholipidose dans le groupe ayant reçu la dose de 3 mg/kg.
On a constaté une nécrose ou une dilatation des tubules rénaux, ou ces deux manifestations à la
fois, dans les groupes ayant reçu les doses de desloratadine ≥ 60 mg/kg (rapport de l'exposition
générale entre l'animal et l'humain de 605 au moins) et dans le groupe auquel on avait administré
la loratadine à raison de 120 mg/kg (rapport de l'exposition générale à la desloratadine entre
l'animal et l'humain de 663 au moins).
On a retrouvé des cylindres urinaires dans les tubules rénaux des mâles qui avaient reçu
60 mg/kg de desloratadine ou 120 mg/kg de loratadine. L'examen des sujets auxquels on avait
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administré des doses de desloratadine ≥ 60 mg/kg ou des doses de 120 mg/kg de loratadine a
également révélé la présence d’une dégénérescence des myofibrilles, d’une fibrose musculaire
ainsi que des infiltrats mononucléaires dans les muscles. On a retrouvé des débris cellulaires
intraluminaux dans les tubes séminifères des testicules chez les mâles qui avaient reçu de la
desloratadine à raison de 60 mg/kg ou de la loratadine à raison de 120 mg/kg.
On a constaté une hypospermatogenèse dans les testicules d’au moins 1 mâle faisant partie des
sujets auxquels on avait administré 120 mg/kg de loratadine ou des doses de desloratadine
≥ 30 mg/kg. Des débris cellulaires intraluminaux ont été retrouvés dans les épididymes des mâles
traités par la loratadine et de ceux qui avaient reçu de la desloratadine à une dose ≥ 30 mg/kg.
Une oligospermie était également visible dans les épididymes d'un mâle qui avait reçu 30 mg/kg
de desloratadine, d'un autre qui avait reçu 60 mg/kg de desloratadine, et de certains qui avaient
reçu 120 mg/kg de desloratadine ou de loratadine. Toutefois, aucune altération testiculaire n’a
été relevée dans l'étude d'une durée de 1 mois ayant porté sur des doses allant jusqu'à 120 mg/kg.
Par ailleurs, ces anomalies testiculaires correspondaient à celles déjà observées à la suite de
l'administration de loratadine à des doses d’à peine 2 mg/kg chez le rat, la DSEO ayant alors été
établie à 1 mg/kg de loratadine après 1 an d'administration. Cet effet sur les testicules de rat a
également été constaté avec d'autres antihistaminiques. Dans le cas de la loratadine et de la
desloratadine, cet effet n'a été observé que chez le rat. Pendant l'étude de trois mois,
l’administration de doses de 120 mg/kg de desloratadine a entraîné une nécrose des cellules de la
granulosa des ovaires de nombreuses femelles; il en a été de même chez certaines femelles ayant
reçu 120 mg/kg de loratadine. L’utérus de certaines femelles ayant reçu 60 mg/kg de
desloratadine de même que celui de nombreuses femelles traitées par 120 mg/kg de desloratadine
ou de loratadine était immature.
Cinq études plus ou moins longues (7 jours, 2 semaines, 1 mois [2 études] et 3 mois) ont été
effectuées chez le singe. Des doses de desloratadine atteignant 12 mg/kg (rapport de l'exposition
générale entre l'animal et l'humain de 182 au moins) ont été bien tolérées durant des périodes
d'administration allant jusqu'à 3 mois; cette dose a été la dose sans effet observable (DSEO) dans
les études de 1 mois. Les doses ≥ 36 mg/kg (rapport de l'exposition générale entre l'animal et
l'humain de 842 au moins) ont provoqué des vomissements pendant la deuxième étude d'un mois.
Le 36e jour de l'étude de trois mois, la dose la plus élevée de desloratadine (18 mg/kg) a été
portée à 24 mg/kg, et celle de loratadine (22 mg/kg), à 72 mg/kg. Les animaux ont présenté
certains signes cliniques, notamment une diminution ou une suppression de l'émission de fèces,
une distension abdominale, une posture recroquevillée ou de la léthargie, à la dose de
18/24 mg/kg de desloratadine (rapport de l'exposition générale entre l'animal et l'humain de 953
au moins) et de 22/72 mg/kg de loratadine (rapport de l'exposition générale entre l'animal et
l'humain de 1 147 au moins) que l’on a attribués aux effets anticholinergiques de cette classe de
médicaments. Dans les groupes ayant reçu 18/24 mg/kg de desloratadine ou 22/72 mg/kg de
loratadine, on a observé une baisse de la concentration sérique de cholestérol et de phosphatases
alcalines. Une analyse des données histopathologiques recueillies chez les sujets qui avaient reçu
la dose de 18/24 mg/kg de desloratadine porte à croire que cette dose produit une
phospholipidose similaire à celle produite par la dose de 22/72 mg/kg de loratadine. On n'a pas
noté de signe de phospholipidose à la suite de l'administration d'une dose de 6 mg/kg de
desloratadine. Aucune altération testiculaire n'a été constatée chez le singe à la suite de
l'administration d'une dose de 18/24 mg/kg de desloratadine ou de 22/72 mg/kg de loratadine
durant 3 mois. Pendant cette étude de 3 mois, le seul effet observé avec la dose de 12 mg/kg de
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desloratadine a été une vacuolisation des glandes salivaires et des poumons. On a établi la DSEO
à 6 mg/kg (rapport de l'exposition générale entre l'animal et l'humain de 204 au moins).
Les études de toxicité ont montré que les DSEO établies chez les animaux correspondaient à des
niveaux d'exposition extrêmement élevés chez l'humain, ce qui confère un bilan d’innocuité
acceptable à la desloratadine.
Pouvoir tératogène, mutagène et carcinogène
Comme la biotransformation de la loratadine sous-entend une exposition à la desloratadine chez
les animaux et chez l'humain, les études ayant porté sur le pouvoir carcinogène de la
desloratadine et de la loratadine associée à la pseudoéphédrine se sont trouvées à évaluer le
risque de tératogénécité, de mutagénécité et de carcinogénécité de la desloratadine associée à la
pseudoéphédrine.
Pouvoir carcinogène de la loradatadine
Des études réalisées chez la souris et le rat ont permis d'établir que les résultats sur le pouvoir
carcinogène étaient dénués de portée clinique chez l'humain traité par les doses thérapeutiques
recommandées, que ce soit de loratadine ou de desloratadine. Le pouvoir carcinogène de la
desloratadine a été évalué à l'aide d'une étude sur la loratadine chez le rat et d'une étude sur la
desloratadine chez la souris. Dans le cadre d'une étude de 2 ans effectuée sur le rat, la loratadine
a été administrée dans la nourriture à des doses pouvant atteindre 25 mg/kg/jour (l'exposition
estimative à la desloratadine et au métabolite desloratadine était environ 30 fois plus élevée que
l'ASC obtenue chez des humains recevant la dose thérapeutique quotidienne recommandée pour
administration par voie orale). On a observé un taux de tumeurs hépatocellulaires (adénomes et
carcinomes réunis) nettement plus élevé chez les mâles soumis à la dose de 10 mg/kg/jour de
loratadine et chez les mâles et les femelles soumis à la dose de 25 mg/kg/jour de loratadine.
L'exposition estimative à la desloratadine et au métabolite desloratadine chez le rat recevant
10 mg/kg était environ 7 fois plus élevée que l'ASC obtenue chez des humains recevant la dose
thérapeutique recommandée pour administration orale.
Pouvoir carcinogène de la desloratadine
Dans le cadre d'une étude de 2 ans sur le régime alimentaire chez la souris, on n'a pas observé
d'augmentation notable de l'incidence des tumeurs chez les mâles et les femelles ayant reçu des
doses pouvant atteindre 16 mg/kg/jour et 32 mg/kg/jour de desloratadine, respectivement.
L'exposition estimative à la desloratadine et au métabolite de la desloratadine chez la souris
recevant ces doses était 12 et 27 fois plus élevée, respectivement, que l'ASC chez des humains
recevant la dose thérapeutique recommandée pour administration par voie orale.
Pouvoir mutagène de la desloratadine
Les analyses de mutagenèse sur la desloratadine n'ont pas mis en évidence de pouvoir mutagène
dans une épreuve de mutation inverse (épreuve de mutagenèse microsomique sur cellules de
mammifères avec Salmonella et E. coli), ni dans deux épreuves de recherche d'aberrations
chromosomiques (l'une portant sur le pouvoir clastogène sur des lymphocytes humains de sang
périphérique et l'autre, sur le micronoyau de moelle osseuse de souris).
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Génotoxicité de la desloratadine
Les analyses de génotoxicité sur la desloratadine n'ont pas mis en évidence de pouvoir
génotoxique dans une épreuve de mutation inverse (épreuve de mutagenèse microsomique sur
cellules de mammifères avec Salmonella et E. coli), ni dans deux épreuves de recherche
d'aberrations chromosomiques (l'une portant sur le pouvoir clastogène sur des lymphocytes
humains de sang périphérique et l'autre, sur le micronoyau de moelle osseuse de souris). Chez le
rat, on n'a observé aucune altération de la fertilité des femelles avec des doses atteignant
24 mg/kg/jour (l'exposition estimative à la desloratadine et au métabolite desloratadine était
environ 130 fois plus élevée que l'ASC obtenue chez des humains recevant la dose thérapeutique
quotidienne recommandée pour administration par voie orale).
En outre, on ne considère pas le sulfate de pseudoéphédrine comme étant carcinogène, mutagène
ni tératogène.
Effets toxiques de la desloratadine sur la reproduction
Dans le cadre d'études réalisées chez les animaux, la desloratadine ne s'est pas révélée
tératogène. Chez le rat, on n'a observé aucune altération de la fertilité des femelles avec des
doses atteignant 24 mg/kg/jour et correspondant à une exposition générale au moins 506 fois
supérieure à celle produite par l'administration de la plus haute dose thérapeutique de
desloratadine recommandée chez l'humain. Dans une étude distincte, portant également sur le rat,
une diminution de la fertilité des mâles a été déduite d'après le taux de gravidité moins élevé des
femelles. Cette baisse de fertilité s'est accompagnée d'une diminution du nombre et de la motilité
des spermatozoïdes et d'altérations histopathologiques des testicules, lesquelles sont survenues à
la suite de l'administration par voie orale d'une dose de desloratadine de 12 mg/kg (exposition
générale environ 175 fois supérieure à celle qui suit l’administration de la dose maximale de
desloratadine recommandée chez l'humain). Bien qu'on n'ait pas noté d'effet général sur la
motilité ni sur la concentration moyennes des spermatozoïdes, quelques rats ayant reçu de la
desloratadine à une dose de 3 mg/kg/jour présentaient des altérations testiculaires concordant
avec celles observées antérieurement avec la loratadine, dont la DSEO s'était alors établie à
1 mg/kg/jour après 1 an d'administration. L’administration d’une dose de 3 mg/kg/jour se
traduisant chez le rat par une concentration plasmatique (ASC) 34 fois plus élevée que celle
obtenue chez des humains recevant la dose thérapeutique maximale de desloratadine n’a eu
aucun effet sur la fertilité. On a également rapporté ces altérations testiculaires chez des rats qui
avaient reçu d’autres antihistaminiques, mais comme c’est le cas avec la desloratadine et la
loratadine, cet effet ne s'est pas manifesté chez d'autres espèces d’animaux de laboratoire et
semble donc être propre au rat.
Pouvoir tératogène de l’association loratadine et pseudoéphédrine
Les comprimés associant la loratadine et le sulfate de pseudoéphédrine ne se sont pas révélés
tératogènes lorsqu'ils ont été administrés par voie orale à des rats et des lapins durant
l'organogenèse. Jusqu'à des doses de 150 mg/kg/jour (soit 30 fois la dose clinique proposée), il
n'y a pas eu d'effets négatifs sur la viabilité embryo-fœtale des rats au cours de la grossesse. Il n'y
a pas eu d'incidence directe des doses pouvant atteindre 120 mg/kg/jour de l’association
loratadine et sulfate de pseudoéphédrine sur la viabilité embryo-fœtale ni sur le développement
des lapereaux.
Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
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BIBLIOGRAPHIE
1.
Données internes : SCH 00483: Efficacy and safety of desloratadine (SCH 34117) +
pseudoephedrine, BID, versus its components in the treatment of subjects with seasonal
allergic rhinitis (study report for Protocol No. P00355). Kenilworth (NJ): ScheringPlough Research Institute; juin 2000.
2.
Données internes : SCH 00483: Efficacy and safety of desloratadine (SCH 34117) +
pseudoephedrine, BID, versus its components in the treatment of subjects with seasonal
allergic rhinitis (study report for Protocol No. P00362). Kenilworth (NJ): ScheringPlough Research Institute; juin 2000.
3.
Données internes : SCH 00483: The multiple-dose and steady-state pharmacokinetics of
DL D-12 (study report for Protocol No. P02041). Kenilworth (NJ): Schering-Plough
Research Institute; novembre 2002.
4.
Données internes : SCH 00483: Influence of food on the oral bioavailability of DL D-12
administered to healthy subjects: a two-way crossover study (study report for Protocol
No. P00440). Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; avril 2000.
5.
Données internes : SCH 00483: Bioequivalence of DL and pseudoephedrine following
single-dose administration of DL D-12, DL 2,5 mg and pseudoephedrine 120 mg tablet
(study report for Protocol No. P00446). Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research
Institute; avril 2000.
6.
Données internes : SCH 00483: The bioavailability of pseudoephedrine from controlledrelease (12-hour) formulations: a four-way crossover study (study report for Protocol No.
P02043). Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; avril 2004.
7.
Monographie d'AERIUS et AERIUS POUR ENFANTSMC; date de révision : le
13 octobre 2006 : Schering-Plough Canada inc.
8.
Monographie de CLARITIN ALLERGIES + SINUS; date de rédaction : le
10 décembre 2004 : Schering-Plough Canada inc.
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
2,5 mg de desloratadine et
120 mg de sulfate de pseudoéphédrine par
comprimé
Ce dépliant constitue la troisième et dernière partie
de la « monographie de produit » publiée par suite de
l’homologation d’AERIUS DOUBLE ACTION 12
HEURES pour la vente au Canada, et s’adresse tout
particulièrement aux consommateurs. Le présent
dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas
tous les renseignements pertinents au sujet
d’AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES. Pour
toute autre question au sujet de ce médicament,
communiquez avec votre médecin ou votre
pharmacien.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d’utiliser ce médicament :
Les comprimés AERIUS DOUBLE ACTION 12
HEURES procurent :
• un soulagement des symptômes d'allergies
saisonnières (arbres, graminées, pollen et herbe à
poux); ces symptômes comprennent : écoulement,
congestion et picotement au niveau du nez;
éternuements; picotement, sensation de brûlure,
larmoiement et rougeur au niveau des yeux; prurit
des oreilles et du palais;
• un soulagement de la congestion nasale.
Prenez AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES
pour obtenir l'effet décongestionnant de la
pseudoéphédrine en plus du soulagement des
allergies par la desloratadine.
Les effets de ce médicament :
Les comprimés AERIUS DOUBLE ACTION 12
HEURES renferment :
• un antihistaminique à longue durée d’action – il
bloque l'action de l'histamine et soulage les
symptômes d'allergie; l’histamine est une
substance chimique libérée par le système
immunitaire – le moyen de défense de
l’organisme contre les envahisseurs – lorsque le
corps est exposé à des substances auxquelles il est
allergique (les allergènes);
• un décongestionnant nasal qui soulage la
congestion en comprimant les vaisseaux sanguins
dans la paroi nasale.
Le soulagement des symptômes commence dès le
premier jour de traitement par AERIUS DOUBLE
ACTION 12 HEURES et dure 12 heures après la
prise de chaque dose.
Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES ne
devrait pas être utilisé :
• si vous êtes allergique à la desloratadine, à la
loratadine ou à tout autre ingrédient du produit
(voir Les ingrédients non médicinaux);
• si, par le passé, vous avez déjà présenté des effets
indésirables avec des décongestionnants oraux;
• si vous prenez un inhibiteur de la MAO ou que
vous avez arrêté d'en prendre il y a moins de
deux semaines;
• si vous êtes atteint(e) d'une maladie cardiaque;
• si vous êtes atteint(e) d'une maladie de la
thyroïde;
• si vous avez une forme de glaucome qui cause une
augmentation rapide de la pression dans l'œil;
• si vous souffrez de rétention urinaire;
• si vous souffrez d'hypertension artérielle grave.
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES n’est pas
recommandé aux femmes enceintes ou qui allaitent.
Les ingrédients médicinaux :
• La desloratadine
• Le sulfate de pseudoéphédrine
Les ingrédients non médicinaux importants :
Acide citrique anhydre, acide stéarique, amidon de
maïs, cellulose microcristalline, colorant (bleu FD&C
n° 2 sur substrat d’aluminium), dioxyde de silicone,
édétate disodique, hypromellose, povidone et stéarate
de magnésium.
La présentation :
Comprimés bicouches renfermant une couche qui
contient de la desloratadine à libération immédiate et
une autre couche qui contient du sulfate de
pseudoéphédrine à libération prolongée.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions sérieuses
• Si vous êtes atteint(e) d’une maladie grave du
foie ou des reins, vous devez en informer
votre médecin.
Consultez votre médecin ou votre pharmacien
AVANT d’utiliser AERIUS DOUBLE ACTION 12
HEURES si :
• vous avez une maladie ou une affection
cardiaque;
• vous avez un trouble de l'estomac;
• vous avez des problèmes avec votre prostate
ou des difficultés à uriner;
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
•
vous souffrez de diabète.
Utiliser tel qu'indiqué sur le libellé de l'étiquette.
Employer avec prudence si vous avez 65 ans ou plus.
Ne pas utiliser avec d'autres antihistaminiques ou
décongestionnants en vente libre.
Cesser l'utilisation 24 heures avant de subir une
intervention chirurgicale.
Ne pas utiliser dans les 48 heures avant de subir un
test cutané.
Avis aux athlètes : Le traitement au moyen de la
pseudoéphédrine peut entraîner un résultat positif aux
tests de dopage.
Garder hors de la portée des enfants.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Les médicaments pouvant interagir avec
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES :
Parmi les effets indésirables pouvant se produire, on
compte l'insomnie, les maux de tête et la sécheresse
de la bouche.
Dans de rares cas, vous pourriez faire une réaction
allergique au médicament, qui se manifesterait sous
forme d’éruption cutanée ou de difficulté à respirer.
Dans de très rares cas, les effets indésirables suivants
peuvent se produire : battements de cœur
anormalement rapides ou palpitations cardiaques,
agitation avec augmentation du mouvement corporel,
convulsions et mauvais fonctionnement du foie tel
une hépatite (inflammation du foie) – identifiable à la
jaunisse (coloration jaune de la peau) qu’elle
provoque.
EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE
ET MESURES À PRENDRE
Symptôme/effet
Seulement
pour les
effets
indésirables
graves
Si vous prenez quelque médicament que ce soit, il est
important d’en parler à votre médecin ou à votre
pharmacien avant de prendre AERIUS DOUBLE
ACTION 12 HEURES.
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE
MÉDICAMENT
Posologie habituelle
Adultes et adolescents de 12 ans ou plus : Prendre
un comprimé deux fois par jour, toutes les 12 heures.
•
•
•
Peut être pris avec ou sans nourriture.
Ne pas concasser, casser ou mâcher les
comprimés. Avaler en entier avec de l'eau.
Limiter le traitement à 14 jours.
Surdose
Communiquez le plus rapidement possible avec un
centre antipoison, votre médecin ou votre
pharmacien.
Dose oubliée
Si vous oubliez de prendre votre dose à l’heure
prévue, ne vous inquiétez pas; prenez-la au moment
où vous vous en souviendrez. Ne prenez pas plus
d’une dose par période de 12 heures.
EFFETS INDÉSIRABLES ET MESURES À
PRENDRE
En plus des effets thérapeutiques recherchés,
AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES pourrait
avoir des effets indésirables.
Consultez votre
médecin ou votre
pharmacien
Dans
tous
les cas
Cessez de
prendre le
médicament
et téléphonez
à votre
médecin ou à
votre
pharmacien
Rare
Réaction
allergique
(éruption
cutanée,
difficulté à
respirer)
√
Rare
Battements de
cœur rapides ou
palpitations
√
Rare
Agitation avec
augmentation
du mouvement
corporel
√
Rare
Convulsions
√
Rare
Mauvais
fonctionnement
du foie – p. ex.,
inflammation
du foie
(apparition
d’une jaunisse –
coloration jaune
de la peau)
√
Cette liste d'effets indésirables n'est pas complète.
En cas d'effet inattendu pendant la prise
d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES,
veuillez communiquer avec votre médecin ou votre
pharmacien.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
Conserver entre 15 °C et 30 °C.
Protéger les comprimés de l’humidité excessive.
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Protéger de la lumière.
Garder la plaquette alvéolée dans sa boîte de carton.
Garder hors de la portée des enfants.
SIGNALEMENT DES EFFETS INDÉSIRABLES
SOUPÇONNÉS
Tout effet indésirable soupçonné associé à
l’utilisation d’un produit médical peut être signalé à
Canada Vigilance par un des moyens ci-dessous.
1.
Par l’intermédiaire du site Web à l’adresse
www.healthcanada.gc.ca/medeffect
2.
Par téléphone au numéro sans frais
1 866 234-2345
3.
Par l’intermédiaire du Formulaire de
déclaration de Canada Vigilance :
-
Par télécopieur au numéro sans frais
1 866 678-6789
Par la poste à l'adresse suivante :
Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice postal 0701C
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les étiquettes préaffranchies, le Formulaire de
déclaration de Canada Vigilance et les lignes
directrices en matière de signalement des effets
indésirables se trouvent dans le site Web
MedEffectMC
Canada
à
l’adresse
www.healthcanada.gc.ca/medeffect.
REMARQUE : Pour savoir comment prendre en
charge votre effet secondaire, veuillez communiquer
avec votre professionnel de la santé avant d’informer
Canada Vigilance. Le Programme Canada Vigilance
ne donne pas de conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
Vous pouvez vous procurer ce document et la
monographie complète du produit, préparée pour les
professionnels de la santé, auprès de Schering-Plough
Canada inc., en composant le :
1 800 463-5442.
Ce dépliant a été préparé par Schering-Plough
Canada inc.
Dernière révision : le 3 juin 2009
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