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Université de Sherbrooke
Effet immun du traitement à l'iode radioactif sur les lymphocytes T de type
régulateur chez des patients atteints d'une hyperthyroïdie auto-immune
Par
Sarah Côté-Bigras
Programme d’immunologie
Mémoire présenté à la Faculté de médecine et des sciences de la santé
en vue de l’obtention du grade de maitre ès sciences (M. Sc.)
en immunologie
Sherbrooke, Québec, Canada
Avril, 2015
Membres du jury d’évaluation
Diane Rottembourg, programme d’immunologie
Marek Rola-Pleszczynski, programme d’immunologie
Denis Gris, programme d’immunologie
Jean Verreault, programme de résidence en médecine nucléaire
© Sarah Côté-Bigras, 2015

1RÉSUMÉ
Effet immun du traitement à l'iode radioactif sur les lymphocytes T de type
régulateur chez des patients atteints d'une hyperthyroïdie auto-immune
Par
Sarah Côté-Bigras
Programme d’immunologie
Mémoire présenté à la Faculté de médecine et des sciences de la santé en vue de l’obtention
du diplôme de maitre ès sciences (M.Sc.) en immunologie, Faculté de médecine et des
sciences de la santé, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, Québec, Canada, J1H 5N4
Les lymphocytes T de type régulateur sont engagés dans la régulation de plusieurs
réponses immunes physiologiques et pathologiques. Certains d’entre eux, comme les
lymphocytes T régulateurs (Treg) et invariants Natural Killer T (iNKT), sont essentiels
pour le maintien de la tolérance périphérique et la prévention de l’auto-immunité.
Les patients atteints de la maladie de Graves ont des auto-anticorps activant le
récepteur de la TSH exprimé sur les cellules de la glande thyroïde et sur les fibroblastes de
l’orbite. En conséquence, les deux principales manifestations cliniques de la maladie sont
une hyperthyroïdie ainsi qu’une orbitopathie. Lorsque l’hyperthyroïdie est traitée par l’iode
radioactif (IR), une apparition ou une exacerbation de l’atteinte auto-immune ophtalmique
peut survenir. L’irradiation de la glande cause une augmentation et une persistance
temporelle des auto-anticorps dans la circulation sanguine qui ne sont pas observées suivant
d’autres traitements de l’hyperthyroïdie tels que les médicaments antithyroïdiens.
L’hypothèse proposée était que l’amplification de l’auto-immunité survenant après
le traitement à l’IR résultait d’une perte de régulation des cellules T autoréactives par les
lymphocytes T de type régulateur, puisque ceux-ci ont un rôle déterminant dans le contrôle
de l’auto-immunité. L’objectif du projet de recherche était donc d’étudier les effets du
traitement à l’IR sur les lymphocytes Treg et les lymphocytes iNKT des patients atteints de
la maladie de Graves. Nous avons démontré que le traitement à l’IR induit un changement
de la fréquence périphérique des lymphocytes Treg et des lymphocytes iNKT, ainsi que de
la fonction des lymphocytes Treg. En effet, nous avons démontré une réduction de la
fonction suppressive de ces lymphocytes, et ce, accompagnée d’une diminution de la
production d’IL-10. Ainsi, la fenêtre temporelle suivant le traitement à l’IR s’est avérée un
moment critique pour étudier une altération de ces lymphocytes qui corroborait
l’amplification de l’auto-immunité décrite après le traitement. De plus, nous avons
démontré qu’un prétraitement avec un antithyroïdien de synthèse prévient partiellement les
altérations observées chez les lymphocytes Treg, supportant la propriété
immunomodulatrice de ces médicaments. Ces résultats accentuent la perspective d’une
régulation immunitaire déficiente suivant certains traitements de l’hyperthyroïdie auto-
immune.

iii
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Mots clés : Lymphocyte T régulateur, lymphocyte invariant Natural Killer T, maladie de
Graves, iode radioactif, antithyroïdien de synthèse

iv
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2TABLE DES MATIERES
1 Résumé ......................................................................................................................................... ii
2 Table des matières .................................................................................................................. iv
3 Liste des figures ........................................................................................................................ vi
4 Liste des tableaux .................................................................................................................. vii
5 Liste des abréviations ......................................................................................................... viii
1 Introduction................................................................................................................................ 1
Les lymphocytes T de type régulateur et tolérance au soi ...................................................... 1
Lymphocytes T régulateurs (Treg) ............................................................................................................. 1
Marqueurs phénotypiques ............................................................................................................................................ 2
Fonction suppressive....................................................................................................................................................... 4
Pathologies reliées aux lymphocytes Treg humains ......................................................................................... 8
Lymphocytes invariants Natural Killer T (iNKT) ............................................................................... 10
Marqueurs phénotypiques ......................................................................................................................................... 11
Ligands lipidiques .......................................................................................................................................................... 11
Fonction régulatrice ...................................................................................................................................................... 12
Pathologies reliées aux lymphocytes iNKT humains...................................................................................... 14
L’hyperthyroïdie auto-immune : maladie de Graves .............................................................. 16
Récepteur de la TSH ....................................................................................................................................... 16
Orbitopathie ...................................................................................................................................................... 17
Lymphocytes T et production d’anticorps ............................................................................................ 18
Pathogenèse ...................................................................................................................................................... 22
Étiologie .............................................................................................................................................................. 23
Lymphocytes T de type régulateur ......................................................................................................................... 24
L’hyperthyroïdie non auto-immune : goitre multinodulaire toxique ............................... 26
Le traitement de l’hyperthyroïdie ................................................................................................. 27
Antithyroïdiens de synthèse ....................................................................................................................... 28
Effets sur le système immunitaire .......................................................................................................................... 28
Iode radioactif .................................................................................................................................................. 29
Amplification de l’auto-immunité ........................................................................................................................... 30
Prétraitement avec un antithyroïdien de synthèse......................................................................................... 31
Hypothèse ............................................................................................................................................... 32
Objectifs .............................................................................................................................................................. 32