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Syndrome de susceptibilité mendélienne aux infections mycobactériennes à propos de deux observations S.Thouvenin, interne Saint Etienne Mémoire de DES pédiatrie 23/10/2008 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 1 Les mycobactéries environnementales dites non tuberculeuses Peu virulentes chez l’homme Mais chez certains provoquent des infections sévères voire mortelles Déficit immunitaire « classique » Déficit immunitaire particulier avec bilan de base normal, spécifique à une espèce de microorganismes 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 2 Syndrome de susceptibilité aux infections mycobactériennes MIM 209950 JL Casanova Syndrome hétérogène portant sur 6 gènes • • • • IL 12 p40 et IL12 R IFNGR1 et IFNGR2 STAT 1 NEMO Infections mycobactériennes causées par les mycobactéries environnementales ou le bacille vaccinal de Calmette et Guérin 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 3 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 4 Première observation •Fille, née en 1978 •Parents portugais apparentés (cousins 1°) •Vaccination BCG à 6 semaines de vie •Infection BCG 3 mois après vaccination 23 Octobre 2008 Cicatrices atrophiques séquelles de BCGite THOUVENIN Sandrine 5 A 21 mois Ostéomyélite multifocale IDR explosive Granulomes ‘matures’ à la biopsie Tx : atb antituberculeux pdt 2 ans (Rifampicine+Isoniazide+Ethambutol) Evolution : favorable Scintigraphie 23 Octobre 2008 Ostéomyélite, vertèbre plana THOUVENIN Sandrine 6 Bilan immunitaire NFS normale Phénotypage lymphocytaire T et B normal Proliférations lymphocytaires T normales Dosage pondéral des Ig et du complément normal Au total, bilan immunitaire normal 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 7 A 14 ans 4 mois • Tuméfaction pré-tibiale gauche = nodules d’hypodermite • Anapath: follicules épithélioïdes et gigantocellulaires •PCR groupe tuberculosis + •IDR +++ •Scintigraphie= fixations multiples (5ème côte droite) •Triple ATB: INH, RMP et EMB pdt 1 an 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 8 16 ans Cellulite et adénite du cou associée à une vascularite Echo 23 Octobre 2008 Adénite THOUVENIN Sandrine 9 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 10 Biopie de peau: Polys ++ folliculite Biopsie ganglion: granulomes matures •Mycobactérium abcessus à la culture en moins de quatre jours •Rifampicine, Isoniazide, Ethambutol pdt 1mois mais récidive •Evolution favorable avec Imipenem, Amikacine, Rifampicine, Clarithromycine •Ajout d’interféron gammaTHOUVENIN en sousSandrine cutané pdt 7 mois 23 Octobre 2008 11 Association infections mycobactériennes à répétition + bilan immunitaire de base normal Déficit immunitaire portant sur un mécanisme de défense contre le groupe des mycobactéries Étude de l’axe IL12/ IFNγ (INSERM U550) 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 12 •IFNγ active les macrophages via son récepteur •Cette activation induit la phosphorylation de STAT1 •Transcription des gènes cibles impliqués ds la défense 23 Octobre THOUVENIN Sandrine 13 ctr2008 Anomalies du retard en gel Sujet normal patient déficit complet Anomalie de la translocation de STAT1 dans cell B EBV+ stimulées par IFNg 23 Octobre 2008 IFNGR ANOMALIE DE SIGNALISATION VIA PARTIEL THOUVENIN Sandrine 14 R1 ou R2 ? Ségrégation de microsatellite dans IFNGR1: patient hétérozygote R2 ! 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 15 Substitution en 340 dans E3 : C T: R114C, ségrégation intrafamilia de l’allèle R114C iFNGR2 Déficit partiel en IFNGR2 Diminution de la réponse cellulaire à l’IFNG mais ne l’abolie pas 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 16 Actuellement, en bonne santé Sans traitement antimycobactérien ni IFNγ sous cutané Unique patiente décrite avec un défaut partiel d’ IFNγR2 avec transmission autosomique récessive 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 17 Observation 2 Garçon, origine tunisienne Parents apparentés 1er degré BCGite à 15 mois révélée par une tuméfaction axillaire droite ( vaccin à 9 mois) PCR mycobacterium tuberculosis positive, tubages gastriques négatifs, IDR négative TT par Isoniazide, Rifampicine, Pyrazinamide (1mois et demi) Anapath en faveur BCGite 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 18 A 4 ans 4mois Adénopathies cervicales, rétro auriculaires et pré auriculaires bilatérales GB 13,4G/l, PNN 9, 3G/l, VS 50mm, CRP 25mg/l RP normale, écho abdo= volumineuses adn Dosage Ig normal, sous pop lymphocytaires normales Ponction ganglion = Salmonella enterica Ceftriaxone 3 semaines puis Bactrim 3 mois 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 19 4 mois plus tard Arrêt du Bactrim Persistance d’adénopathies cervicales bilatérales, bilan bio normal, ponction gg stérile Selles + Salmonella entéritica Rechute 3 mois plus tard avec adénopathies+++ déformant le visage Céftriaxone 8j puis Ciprofloxacine 6 sem+ injections sous cutanées d’IFNγ 50µg/m2 3x/semaine pdt 6 sem Un an plus tard, rechute salmonellose, atb 6mois et IFNγ 3 mois 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 20 Association infections à mycobactéries et salmonellose Déficit immunitaire portant sur la boucle IL12/IL12 récepteur (Étude laboratoire INSERM U550) 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 21 Défaut de production IL12 par les lignées lymphoblastoides EBV Synthèse IFNG après stimulation BCG nulle Restaurée si ajout IL12 recombinante Séquençage de la région codante: mutation 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 22 Actuellement, patient en bonne santé, en rémission Sans traitement antibiotique ni IFNγ Premier patient décrit sur le territoire français avec cette mutation Grande hétérogénéité phénotypique clinique Infections le plus svt contrôlées par tt antimycobactérien +/- IFNγ sc 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 23 Description bases moléculaires permet de comprendre la physiopathologie de ces infections et est nécessaire pour la PEC Enfants présentant infections à répétition par un même type de µorg, abs d’anomalies du bilan immunitaire ne doit pas faire conclure à l’absence de DI La découverte des anomalies IL12/IFNγ a permis un tt spécifique par IFNγ en sous cutané 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 24 Conclusion Les défauts de l’axe IL12/IFNγ ont ouvert la voie pour la description de déficits immunitaires non conventionnels Pneumocoque Encéphalite herpétique Et ceux à venir…. 23 Octobre 2008 THOUVENIN Sandrine 25
