Apport de l`Imagerie dans la compréhension, détection et suivi de

Apport de l'Imagerie dans la
compréhension, détection et suivi de
troubles cognitifs en Cancérologie
F. Hubelé – IJ. Namer
Lille – 18 juin 2013
Plan
Introduction
 Radiothérapie et troubles cognitifs
 Chimiothérapie
Chi i thé i ett ttroubles
bl cognitifs
itif
 Les outils d'imagerie
Conclusion
Introduction






20% des patients présenteraient des tr cognitifs au moment du diagnostic
de cancer1
troubles cognitifs et modifications de l'humeur,
l humeur, indépendamment du
syndrome réactionnel lié au diagnostic
les symptômes rapportés (fatigue, perturbations mineures cognitives)
peuvent être sous-estimés
la diversité des traitements rend difficile l'évaluation de leur impact sur les
fonctions
o c o s cog
cognitives
ves
les mécanismes possiblement impliqués sont variés (toxicité directe, action
hormonale, troubles de l'immunité, de l'inflammation)
l'imagerie fonctionnelle cérébrale permet d'objectiver certains paramètres
(métabolisme glucidique, flux sanguin)
1Ahles
2008, Wefel 2011, Benveniste 2012
Radio-Chimiothérapie
Radio
Chimiothérapie et troubles cognitifs
atteinte
μvasculaire
cancer
traitement
hormones
dépression
fatigue
anxiété
cytokines
y
fonctions
cognitives
prédispositions
génétiques
d’après Tannock 2004
Radiothérapie et troubles cognitifs






LLes effets
ff des
d rayonnements ionisants
i i
sont à la
l base
b
du
d traitement
i
par
radiothérapie.
Il existe une sensibilité à l’irradiation cérébrale qui dépend de l’âge du
patient.
Cette sensibilité est maximale avant l’âge de 7 ans.
Peu de données sont disponibles pour ll’évaluation
évaluation à ll’autre
autre extrémité de la
vie.
La réduction des doses est permise grâce au fractionnement des doses, de
l radiothérapie
la
di thé i conformationnelle,
f
ti
ll d
de lla planification
l ifi ti d
du ttraitement.
it
t
Les effets peuvent être classés en :



aigu (immédiat)
précoce (qq semaines)
tardif (qq mois à qq années)
Chimiothérapie et troubles cognitifs






L’attribution
L’
ib i d
de d
dysfonctions
f
i
cognitives
ii
post-CT
CT est complexe
l
en raison
i
de
d la
l
poly-chimiothérapie fréquente.
Les modifications post-CT sont décrites depuis les années 701
L’intensité des troubles est variable : faible à modérée
Les atteintes sont multiples : fonction d’exécution, apprentissage, mémoire,
attention fluence verbale
attention,
verbale, rapidité du traitement de ll’information
information
Plutôt fonctions hébergées par les lobes frontaux
Les effets à long terme (5-10 ans) seraient réversibles dans la plupart des
cas. Seule une minorité continuerait à présenter des symptômes par la suite.
1Baudino
B di
2012
Les outils d'imagerie
d imagerie
L'IRM : La
L spectroscopie
t
i RMN
 technique non invasive
 biochimie cérébrale in vivo
 peut détecter des anomalies infra-cliniques dans certaines
pathologies
L'IRM : IRM fonctionnelle
 basée sur le lien entre l'activité cérébrale et le flux
sanguin local
 signal dépend du niveau d'oxygénation cérébral (Bold)
L'IRM : Imagerie du tenseur de diffusion
 étude de la diffusion de l'eau et de la microstructure des tissus
 imagerie de la dégradation des structures neuronales et de la
mort axonale et/ou altération de la myéline
Les outils d'imagerie
d imagerie
Médecine nucléaire : perfusion cérébrale

traceur émetteur monophotonique

traceur tep : 15O-H
O H2O (recherche
(recherche, t1/2=2 min)
Médecine nucléaire : métabolisme glucidique

étude du métabolisme glucidique après injection de 18FF-FDG
FDG
(2desoxyfluoroglucose)
γ-caméra
é
tep-tdm
18FDG
Radiothérapie et troubles cognitifs
Préclinique : pour un seuil de 10 cGy, il existe une diminution significative dans
le dosage des N-CAM des cellules en culture de neocortex de rat,
possiblement en lien avec l'atteinte de la migration neuronale
Fushiki 1993
Anténatal : impact des rayonnements ionisants sur le cerveau, premières
cohortes sur les mères irradiées de Nagasaki et Hiroshima.
Hiroshima
atteinte significative du QI des enfants (1955) : mort neuronale, possible
atteinte de la migration de neurones
seuil extrapolé de 0,06-0,31 Gy
Schull 1999
Radiothérapie et troubles cognitifs
EEnfance
f
:
 si âge<7 ans : baisse du QI mesuré 1 an plus tard
 si âge>7
âge 7 ans : pas de différence significative du QI (suivi à 3
3-4
4 ans)
 limite : suivi à long terme : poursuite du déclin ou plateau ?
 n=24 (1,5-20 ans), médulloblastome, irradiation cérébrale totale
Radcliffe 1994
Âge adulte
Â
d lt :
 les risques sont liés à : haute dose d’irradiation, largeur du champ, âge
extrême
 la limitation de dose (50-54 Gy) est permise grâce à la radiothérapie
conformationnelle, au fractionnement des doses, planification du traitement
Radiothérapie et troubles cognitifs
Âge adulte :
avec la limitation de doses, les risques sont inférieurs aux déficits causés par la
tumeur
IRM T2
54 Gy 3 champs
attaques de panique
régressif avec la
diminution de
l’œdème
2 mois
4 mois
Laack 2004
Radiothérapie et troubles cognitifs
Effets
Eff
t d
de la
l RT sur le
l flux
fl sanguin
i cérébral
é éb l ett le
l métabolisme
ét b li
:
 n=11, tumeur cérébrale primitive
 espérance
espérance>1
1 an, Karnofsky > 70 %
 1,8-2 Gy/j , 50-60 Gy sur 5-6 semaines
M au 18FDG
G : métabolisme
é abo s e
TEP-TDM
TEP-TDM à l’15O-H2O : perfusion
tep+
p
tests
tep+
p
tests
RT
3 sem

Hahn 2009
6 mois
Radiothérapie et troubles cognitifs



sii dose
d
>40 G
Gy, hhypométabolisme
ét b li
(➘2
(➘2-6%)
6%) au TEP 18FDG
si dose >30 Gy, 15O-H2O ➚ (moins de 10%) à S3 mais ➘ à M6
de p
plus,, la ➘du métabolisme est corrélée à une baisse des p
performances
neuropsychologiques (résolution de problèmes, flexibilité cognitive)
H h 2009
Hahn
Radiothérapie et troubles cognitifs


iimportance d
de l’irradiation
l’i di i stéréotaxique
éé
i
tests neuropsychologiques :




hypométabolisme
yp
à M6 corrélé à une ↗ de la g
grille émotionnelle (Symptom-List
( y p
90-R)
test Wisconsin (résoudre problèmes) : + d’erreurs lorsque ↘ du FDG
pas de différence significative sur les tests de mémoire
résultats parfois contreversés pour l’étude du métabolisme FDG (pas de
différence
ff
pour Kahkonen 2000,
2000 variable pour Munley
M
1999)
999)
Radiothérapie et troubles cognitifs

Spectroscopie in vivo chez l’enfant

n=14, leucémie, tumeur cérébrale, spectro IRM avant irradiation M0 et M2



pas de différence observée entre les rapports de métabolites chez les
enfants par rapport aux adultes (sous réserve de la technique)
études précédentes : chez l’enfant : [NAA]/[Cho] corrélé à QI bas (<85)
chez l’adulte : [Cho]/[Cr] ↗ après RT cérébrale
tôt mais réversible
Davidson 2000
Chimiothérapie et troubles cognitifs

Effet à long terme de la chimiothérapie

n=50, lymphomes (CHOP-LNH, ABVD-LH)

étude du métabolisme glucidique (TEP 18FDG lors des bilans pré-traitement)
pré traitement)
 ↘ bilatérale du métabolisme glucidique du cortex préfrontal, cervelet, cortex
médial, aires limbiques

corrélation avec le nombre de cycle (↘) et du délai post-CT (↗)

↘ performances des fonctions frontales


niveau
i
identique
id ti
des
d scores de
d dépression,
dé
i
anxiété, stress
hypothèses
yp
physiopathologiques
p y p
gq
:

altération de la bhe

dysrégulation cytokines – hormones,

neurotoxicité directe de la chimiothérapie
Baudino 2012
Chimiothérapie et troubles cognitifs



TEP 15O-H
O H2O et 18FDG : ↘ du
d débi
débit sanguin
i et d
du métabolisme
é b li
d
dans lle
cortex frontal et cervelet 5-10 ans post-CT néoplasie sein
↘ volume de la SG et SB post-CT néoplasie sein, corrélé à une ↘ attention –
concentration et/ou ↘ mémoire visuelle (préfrontal, cingulaire, para
hippocampe)
ces données sont p
plus ou moins réversibles mais surtout contradictoires :




↗ du volume de la SB M6 et M12 post-CT (Brown 1998)
↘ SG dès 1 mois post-CT partiellement compensée à 12 mois
SB et SG stables A3 post-CT
post CT (Inagaki 2007)
la place des biomarqueurs ?

NfH-SM 135 est une protéine relarguée en cas d'altération de la membrane
cellulaire
ll l i lié
liée à lla mortt axonale
l
Nelson 2013

rôle p
potentiellement protecteur
p
de l'érythropoïétine
y
p
humaine recombinante
(EPOα) afin de limiter l'anémie liée à la CT (cancer du sein)
O'Schaughnessy 2003
Chimiothérapie et troubles cognitifs
Imagerie du tenseur de diffusion





IRM de l’eau libre, représentation de la diffusion (an-)isotrope des molécules d’eau
les directions privilégiées sont les axones
en complément
lé
d
de l’IRM fonctionnelle
f
ll
4 études s'accordent (néoplasie sein, 3 mois – 10 ans post-CT) sur une altération
neuronale en particulier dégénérescence axonale et myéline
sans corrélation prouvée à ce jour entre le délai d'apparition des lésions et le
type/dose de chimiothérapie employée
Chimiothérapie et troubles cognitifs
Imagerie de la fraction d’anisotropie
1 corps
p calleux
2 partie pariétale du faisceau
longitudinal supérieur
3 partie frontale du faisceau
longitudinal supérieur
4 forceps majeur
cancer du sein, post CT
Deprez 2012
Chimiothérapie et troubles cognitifs
Imagerie du tenseur de diffusion
corps calleux
faisceau longitudinal supérieur
forceps majeur
Deprez 2012
Chimiothérapie et troubles cognitifs
Spectroscopie IRM in vivo


certaines études ne retrouvent pas de différence significative (petit
échantillon, taille du champ de vue)
une seule montre ↘ [NAA]/[Cr] traduisant l'atteinte axonale (définitive) →
nécessité de corréler aux données neuropsy
de Ruiter
u e 2012
0
Chimiothérapie et troubles cognitifs
Effet de la CT dans le cancer du sein après 10 ans
 IRMf et tests neuropsychologiques sur des tests exécutifs et de
planification
l ifi i (ToL)
(T L) et de
d mémoire
é i éépisodique
i di
résultats



↘ de la réponse dans le cortex préfrontal (région dorsolatérale) pour ToL
↘ de la réponse dans le gyrus para-hippocampique pour le test de la
mémoire épisodique
 déficits persistant à long terme
de Ruiter 2011
troubles avant traitement

Il existe une dysfonction
f
cognitive A
AVANT
AN même tout traitement (chirurgie, RT, CT)

nn=17,
17, prospectif, patients avec néoplasie pulmonaire (contrôle nn=15)
15)

absence de localisation secondaire cérébrale



spectroscopie IRM avec étude des métabolites in vivo au niveau du cortex pariétal
et occipital
TEP-TDM
TEP
TDM au 18Fluoro
Fluoro-Desoxyglucose
Desoxyglucose (18FDG)
tests neuropsychologiques : échelle d'humeur, de fatigue, de dépression (POMSProfile Of Mood States et dérivés), mémoire à court et long terme, fluence verbale
Benveniste 2012
troubles avant traitement
spectroscopie
p
p IRM
M du cortex occipital
p
(g
(gauche)) et p
parietal (droite)
(
) sur IRM-T1
M
Benveniste 2012
troubles avant traitement
[Glu]occipital
Benveniste 2012
troubles avant traitement
p=0,036
Benveniste 2012
troubles avant traitement
Résultats :



[glu]occ est diminuée chez les patients avec néoplasie pulmonaire
le glutamate est lié au métabolisme mitochondrial neuronal dans le cerveau
normal
les patients atteints présentent des scores de fatigue plus importants mais
PAS de dépression associée

[Cr] et [PCr] par sont également diminués chez les patients atteints

[IL-6] augmente


[TNF-α] est corrélée à l'activité métabolique tumorale (SUVmax de la lésion
pulmonaire)
[NAA]occ est corrélée négativement à [TNF-α]
Conclusion



Les troubles cognitifs restent sous-évalués au cours de la prise en charge
des patients atteints de cancer
L’étude fonctionnelle corrélée aux tests neuropsychologiques pourrait
permettre une détection précoce, chez les patients à risque, du début d’une
atteinte cognitive
La répétition des examens au cours du suivi longitudinal peut aider à
évaluer l’évolution des troubles, voire l’impact d’une prise en charge
adaptée
merci de votre attention