Impact de l`ataxie de Friedreich sur la fonction auditive: évaluation et

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Impact de
l’ataxie de Friedreich
sur la fonction auditive:
évaluation et suivi.
- recherche clinique & expérimentation animale -
Fabrice GIRAUDET
Laboratoire de Biophysique Sensorielle
Faculté de Médecine de Clermont Ferrand
Université d’Auvergne
étude réalisée avec le soutien de l’Association Française de l’Ataxie de Friedreich
avril 2006 - avril 2007

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Fabrice GIRAUDET
Laboratoire de Biophysique Sensorielle
Faculté de Médecine de Clermont Ferrand
Université d’Auvergne
28, Place Henri Dunant
630001 Clermont Ferrand cedex 1
 04.73.17.81.36 (81.30 secrétariat)
courriel : [e-mail]

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Remerciements :
Je tiens dans un premier temps à adresser mes plus profonds et plus sincères
remerciements à Mme Juliette Dieusaert, Présidente de l’AFAF, mon premier contact.
Dès nos premiers échanges téléphoniques, elle a été enthousiasmée par mon projet. Je
la remercie à nouveau de son attention (de longues minutes au téléphone !) et de son
soutien.
Ce travail n’aurait pas pu aboutir sans la participation étroite des malades. Que
ce manuscrit soit une marque de ma profonde gratitude et puisse apporter ma
contribution dans les avancées de la compréhension de la maladie et dans les stratégies
thérapeutiques.
Je tiens à remercier l’ensemble des membres de l’AFAF pour leur confiance et
leur soutien financier.
Bien entendu, ce travail n’aurait pas pu voir le jour sans cette étroite
collaboration
- avec d’une part l’équipe médicale de la Consultation de Génétique de la Pitié
Salpêtrière :
Dr Pascale Ribaï, Dr. Alexandra Durr, Dr. Perrine Charles, Céline Louapre
(interne), Céline Jauffret (Attachée de Recherche Clinique),
- et d’autre part l’équipe de recherche du Laboratoire du Pr M. Koeing au sein de
l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) :
Dr Hélène Puccio et Dr Alain Martelli.
J’adresse également mes remerciements :
- au Pr Paul Avan, directeur du Laboratoire de Biophysique Sensorielle, pour son
soutien, sa participation dans l’élaboration de ce projet,
- au Pr Odile Boesplug Tanguy, Consultation de Génétique Clinique – CHU de
Clermont Fd, pour l’initiation de ce projet,
- au Pr Thierry Mom, Service ORL – CHU de Clermont Fd,
- au Dr Thierry Gallopin, Maître de Conférence à l’Ecole Supérieure de Physique
et de Chimie de la ville de Paris, pour la mise à disposition, gracieusement, du
matériel d’acquisition.
- à Jean-Michel Decorey pour la mise au point du logiciel d’acquisition des
potentiels évoqués auditifs.

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Sommaire :
1- Introduction : contexte médical et biologique ........................................................................................ 5
2- Objectif : ........................................................................................................................................................6
3- Matériel et méthodes :.................................................................................................................................7
3.1- Etude clinique..........................................................................................................................................7
3.1.1- Tympanométrie................................................................................................................................7
3.1.2- Audiométrie tonale liminaire .......................................................................................................7
3.1.3- Audiométrie vocale dans le bruit ou test d’intelligibilité dans le bruit ............................. 8
3.1.4- Etude des otoémissions en produits de distorsion.................................................................8
3.1.5- Les potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral (ou potentiels évoqués auditifs
précoces - PEAp) .......................................................................................................................................9
3.1.6- Matériel d’acquisition des produits de distorsion et des PEAp...........................................9
3.2- Expérimentations animales.................................................................................................................11
3.2.1- Etude des otoémissions en produits de distorsion................................................................11
3.2.2- Les potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral............................................................. 12
4- Résultats:....................................................................................................................................................... 13
4.1- Etude clinique........................................................................................................................................ 13
4.1.1- Tympanométrie : ........................................................................................................................... 13
4.1.2- Audiométrie tonale liminaire ..................................................................................................... 13
4.1.3- Audiométrie vocale dans le bruit ou test d’intelligibilité dans le bruit ........................... 18
4.1.4- Les potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral (ou potentiels évoqués.....................22
auditifs précoces - PEAp)......................................................................................................................22
4.2- Expérimentation animale....................................................................................................................27
5- Discussion......................................................................................................................................................37
5.1- Etude clinique........................................................................................................................................37
5.2- Etude animale .......................................................................................................................................38
6- Perspectives..................................................................................................................................................39
6.1- Etude clinique........................................................................................................................................39
6.2- Expérimentation animale....................................................................................................................39
Bibliographie ...................................................................................................................................................... 41
Descriptif du projet de recherche...............................................................................................................43
Communications orales et affichées.............................................................................................................45

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1- Introduction : contexte médical et biologique
L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie héréditaire neurodégénérative de
transmission autosomique récessive affectant une personne sur 50 000. L’AF est la plus
fréquente des ataxies héréditaires.
Cette affection est associée à une mutation dans le gène FRDA (initialement
dénommé X25, 40kb, 7 exons) codant pour la protéine frataxine (210 acides aminés),
gène porté sur le bras long du chromosome 9 (Campuzano et al. 1996) . La sévérité de
l’AF est liée à l’augmentation du nombre de répétition du trinucléotide GAA dans le
premier intron du gène de la frataxine (mutation ponctuelle) (Pandolfo, 1999 ; Delatycki,
2000). La réduction de la synthèse de frataxine semble être associée à une
accumulation anormale de fer au niveau mitochondrial et une production de radicaux
libres, le tout conduisant à un déficit de la chaîne respiratoire mitochondriale et à une
diminution de la capacité antioxydative (Wilson, 1997).
La symptomatologie clinique associe classiquement des troubles de la coordination
des mouvements, de l’articulation, à d’autres signes neurologiques (abolition des
réflexes, troubles de la sensibilité profondes, pieds creux et scoliose) ainsi qu’à une
cardiomyopathie hypertrophique et parfois un diabète. Cette ataxie débutant le plus
souvent dans l’enfance ou l’adolescence est progressive avec une perte d’autonomie
après dix ans d’évolution.
En plus des troubles neurologiques classiquement décrits dans l’AF, certains
patients se plaignent de gêne auditive, plus particulièrement dans le bruit. Ce type de
plainte semble associé au degré de sévérité de la maladie.
Ces atteintes auditives sont très peu décrites comme symptôme associé à l’AF.
L’examen de la littérature scientifique ne fait état que d’une seule étude spécifique
(récente) de l'audition chez deux patientes présentant une atteinte très marquée,
étude apportant malheureusement peu d’informations spécifiques en ce qui concerne la
nature et le degré des troubles auditifs (Lopez-Diaz-de-Leon E, 2003).