Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°2 85
J. Giudicelli
INTRODUCTION
ðLe diabète de type 1 est la consé-
quence finale d’un processus lent et
progressif de destruction des cellu-
les β des îlots de Langerhans du pan-
créas endocrine conduisant, en l’ab-
Résumé
Le diabète de type I est d’installation lente et progressive. Il fait suite, dans la phase
prédiabétique, à une infiltration initialement non destructrice des cellules
β β
β β
β
des ilôts de Lange-
rhans pancréatiques par les lymphocytes T.
Ensuite, sous l’effet de multiples facteurs, interviennent des effecteurs de la destruction
des cellules
ββ
ββ
β
, tels que les auto-anticorps dirigés contre le pancréas ainsi qu’un certains nombre
d’autres anticorps non spécifiques des cellules
ββ
ββ
β
.
Des cytokines sont étroitement impliqués dans le developpement du diabète de type I.
Les méthodes de détection associant la recherche de plusieurs auto-anticorps laissent
entrevoir un dépistage précoce des individus à risque diabétique et une possible thérapeutique dès
la phase prédiabétique.
Diabète de type I / Auto-anticorps / Cellules
ββ
ββ
β
pancréatiques / Ilôts de Langerhans / Cytokines
Correspondance : Docteur Jean Giudicelli - Laboratoire de Biochimie - Unité INSERM 145 - Faculté de Médecine -
Avenue de Valombrose - 06107 NICE Cedex 2, France.
Tél : 04 93 37 77 33 - Fax : 04 93 81 54 32 - e-mail : [email protected]
Données immunologiques du diabète de type 1.
Jean Giudicelli*, Nancy Cattan** *Laboratoire de Biochimie, Hôpital Saint Roch - CHU - Nice.
**Unité INSERM 145, Faculté de Médecine - Nice.
sence de traitement, à l’acidocétose.
Le diabète est une maladie d’origine
multifactorielle liée à l’effet de plu-
sieurs gènes et de facteurs environne-
mentaux [1].
Cette destruction des cellules β res-
ponsable de la production d’insuline,
est initiée par activation d’une réac-
tion auto-immune. Après plusieurs
années d’évolution, lorsque la masse
des cellules β devient insuffisante
pour assurer la normoglycémie, les
signes cliniques de la maladie appa-
raissent [2]. Les mécanismes molécu-
laires initiaux qui conduisent à la
réaction autoimmune ne sont tou-
jours pas entièrement identifiés. Les
connaissances actuelles permettent
toutefois de proposer le schéma sui-
Données immunologiques du diabète de type 1
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°2
86
vant : lors d’une première étape, le
développement de la réaction auto-
immune, caractérisée par l’infiltration
progressive des îlots de Langerhans
par des lymphocytes T, s’effectuerait
sans destruction des cellules β ; par
la suite, lors d’une deuxième étape,
vraisemblablement sous l’effet d’un
facteur déclenchant environnemen-
tal, interviendraient les effecteurs res-
ponsables de la destruction de ces
cellules β. Au cours d’une période
plus ou moins longue, définie
comme un stade pré-diabétique, cer-
tains signes révélateurs de la lésion
des cellules β peuvent déjà être mis
en évidence, en particulier des auto-
anticorps anti-pancréas. Cependant, si
le rôle de ces auto-anticorps comme
effecteurs de la destruction des cel-
lules β n’a toujours pas été formelle-
ment démontré chez l’homme, des
études ont révélé que ces anticorps
anti-pancréas pouvaient présenter
d’autres spécificités liées au stade
d’évolution de la maladie. Ainsi, on
peut distinguer les anticorps qui pré-
cèdent la maladie de ceux qui accom-
pagnent le développement clinique
du diabète [3].
Ces dernières années plusieurs tra-
vaux ont démontré l’implication de
cytokines dans le développement du
diabète de type 1. Ces études ont es-
sentiellement portées sur des analy-
ses de corrélation entre l’expression
des cytokines dans les îlots en rela-
tion avec le développement de la
maladie, sur l’expression transgéni-
que de cytokines par les cellules β et
des expérimentations de suppression
de cytokines.
RÔLE DE LA BALANCE DES
CELLULES Th1/Th2 DANS LA
DÉRÉGULATION IMMUNITAIRE
ðEn1986, Mosmann et Coll. propo-
saient une répartition, chez la souris,
des cellules T helper (Th) en deux
populations Th1 et Th2, caractérisées
chacune par une régulation croisée
et par le type de cytokines qu’elles
sécrètent [4, 5]. Par la suite, cette ré-
partition a été proposée pour les cel-
lules T humaines [6]. Les cellules Th1
produisent de l’interleukine 2 (IL-2),
de l’interféron γ (IFNγ) et le tumour
necrosis factor β (TNFβ). Les cellu-
les Th2 produisent les IL-4, IL-5, IL-6,
IL-9, IL-10 et IL-13. Plusieurs autres
protéines, telles que IL-3 et TNFα, sont
secrétées par les deux populations
cellulaires [7]. Les fonctions des cel-
lules Th1 et Th2 sont associées à la
nature des cytokines qu’elles sécrè-
tent. Ainsi, les cellules Th1 activent
l’immunité cellulaire (réponses cyto-
toxique et inflammatoire médiées
par les cellules T, les cellules natural
killer (NK) et les macrophages). Les
cellules Th2 activent l’immunité hu-
morale (production d’anticorps par
les lymphocytes B).
Les cytokines produites par chacune
des populations Th1 et Th2 exercent
une action inhibitrice sur les fonc-
tions de différenciation et de synthèse
de l’autre population cellulaire. Ainsi,
IFNγ inhibe sélectivement la prolifé-
ration des cellules Th2 [8] alors que
IL-10 inhibe la synthèse des cytoki-
nes produites par les cellules Th1 [9].
Le terme "insulites bénin" est utilisé
pour décrire l’accumulation de
macrophages, monocytes et lympho-
cytes T dans les îlots du pancréas sans
destruction significative de ces cel-
lules [10]. Différentes cytokines ont
été décrites comme étant exprimées
au niveau des insulites présents chez
des animaux présentant un diabète
autoimmun tels que les souris non-
obèses et diabétiques (NOD). Certai-
nes de ces cytokines sont impliquées
dans la réaction autoimmune et la
destruction des cellules β des îlots,
alors que d’autres participent à la ré-
gulation négative de la réponse in-
flammatoire et à la protection contre
la destruction des cellules β.
Le développement du diabète de
type 1 chez la souris NOD pourrait
être essentiellement la conséquence
d’un déséquilibre entre les activités
effectrices des cellules Th1 et les ac-
tivités régulatrices des cellules Th2.
Ainsi, la destruction spécifique de ces
cellules pancréatiques n’est observée
que lorsque les lymphocytes infiltrant
ces îlots produisent des cytokines de
type Th1 (IFNγ, IL-2, TNFβ). A l’inverse
l’insulite est bénin quand les lympho-
cytes infiltrant produisent des cyto-
kines de type Th2 (IL-4, IL-10) qui vont
inhiber la production de cytokines de
type Th1 [11-13]. Des études ultérieu-
res, réalisées chez la souris NOD
diabétique ou à partir de greffon
d’îlots syngéniques réalisés chez la
souris NOD diabétique confirment le
rôle d’inducteur de la destruction des
cellules β des îlots de Langerhans par
les cytokines de type Th1 [14, 15]. De
plus, il a été démontré que les cyto-
kines produites par les macrophages
et les cellules Th1 (IL-1, TNFα, TNFβ
et IFNγ) sont cytotoxiques pour les
cellules β des îlots du pancréas et blo-
quent la synthèse et la sécrétion d’in-
suline [16] ; ces altérations peuvent
être réversées par élimination de ces
cytokines. De plus, les résultats ex-
périmentaux obtenus avec IFNγ sem-
blent démontrer que cette cytokine
provoquerait indirectement la des-
truction des cellules probablement
en activant les macrophages ou les
cellules T cytotoxiques [17, 18]. En-
fin, l’activation de macrophages rési-
dant dans les îlots β du pancréas de
rat et d’homme par du TNFα et de
l’IFNγ induit l’inhibition de la sécré-
tion d’insuline [19, 20]. Cependant,
bien que ces cytokines soient produi-
tes au niveau des insulites par les
cellules infiltrantes, il n’existe aucune
preuve in vivo de leur rôle cytotoxi-
que.
L’association des récepteurs Fas pré-
sents sur la membrane plasmique des
cellules β par Fas-ligand (Fas-L), pré-
sent sur les cellules de T CD4+ et/ou
CD8+, a été proposée comme pouvant
être un mécanisme d’induction de la
mort cellulaire par apoptose dans le
diabète de type autoimmun. Ainsi
certaines cytokines, par induction du
recepteur Fas à la surface des cellu-
les β pourraient rendre ces cellu-
les sensibles à la mort cellulaire. Il a
été démontré in-vitro qu’IL-1 peut
induire l’expression des récepteurs
Fas à la surface des cellules β de sou-
ris [21] et humaines [22]. De plus, sur
coupes de pancréas de deux enfants
présentant un diabète de type 1 ré-
cent, le récepteur Fas a été détecté
uniquement au niveau des cellules
β. Ce récepteur Fas n’a jamais put être
mis en évidence sur les cellules β de
pancréas humain normaux. Enfin, il a
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J. Giudicelli
été démontré que Fas et FasL sont
exprimés sur les cellules β d’îlots
provenant de greffes syngéniques en
cours de destruction autoimmune ;
cette expression de Fas étant corrélée
à l’expression de IL-1, TNFα et IFNγ
[23].
EXPRESSION DES ANTICORPS AU
COURS DU DIABÈTE DE TYPE 1
ðDès la phase de pré-diabète, divers
auto-anticorps dirigés contre les cel-
lules des îlots de Langerhans et con-
tre des produits de sécrétion de ces
cellules peuvent être détectés dans
le sérum. L’utilisation de techniques
modernes telles que immunopréci-
pitation, immmuno-empreinte et, plus
récemment, criblage de banques
d’expression d’ADNc a permis
d’identifier plusieurs antigènes po-
tentiels dans le pancréas. Seul, un
nombre restreint de ces antigènes,
comme l’insuline, est spécifique du
tissu pancréatique. Pour la majorité
des antigènes identifiés, il s’agit gé-
néralement de constituants structu-
raux ou fonctionnels présents soit
dans les membranes vésiculaires de
sécrétion de l’insuline, soit présents
dans des micro-vésicules synaptiques
des cellules β et du système nerveux
central. Un certain nombre de ces
auto-anticorps ne sont pas spécifi-
ques de la cellule β et reconnaissent
également des antigènes provenant de
diverses cellules pancréatiques.
Anticorps anti-pancréas
ðLes anticorps anti-pancréas sont dé-
tectés par immunofluorescence sur
des coupes congelées de pancréas
humain de groupe sanguin O. Cette
technique semi-quantitative, difficile
d’application, présente une sensibi-
lité variable et une standardisation
difficile. Cependant, l’étalonnage de
chaque pancréas avec un sérum stan-
dard a permis une quantification re-
productible des taux d’anticorps anti-
îlots de Langerhans en unité JDF
(Juvenil Diabetes Foundation). Ces
auto-anticorps sont retrouvés chez 60
à 80 % des diabétiques de type 1 au
moment du diagnostic [24] pour dis-
paraître dans les 18 à 24 mois qui
suivent le début du diabète. Chez les
apparentés de premier degré ces auto-
anticorps peuvent être détectés jus-
qu’à 5 ans avant l’apparition clinique
de la maladie et leur fréquence, au
moment du diagnostic, varie avec
l’âge [25]. Ainsi, des auto-anticorps
anti-pancréas ont été détectés dans le
sérum d’au moins 80 % des enfants
au moment du diagnostic. Enfin, il a
été démontré que plus le titre de ces
auto-anticorps est élevé à la première
détection, plus le risque de dévelop-
per un diabète de type 1 est grand
[26]. Ainsi, un patient présentera un
risque accru de développer la mala-
die si la valeur observée à la première
détection est égale ou supérieure à
20 unités JDF.
Anticorps anti-insuline
ðCes anticorps, observés pour la pre-
mière fois par Palmer en 1983 [27],
sont présents dans le sérum de pa-
tients au moment du diagnostic et
avant toute insulinothérapie. Ce sont
en fait les seuls auto-anticorps spéci-
fiques de la cellule β.
La technique de dosage générale-
ment proposée utilise l’immunopré-
cipitation de l’insuline marquée à
l’iode 125 par le sérum du patient.
Cette technique qui permet de détec-
ter les auto-anticorps de haute affinité
[28], présente l’inconvénient majeur
de nécessiter un volume de sérum
important (600 µL). Cet inconvénient
est maintenant supprimé par le déve-
loppement d’une microtechnique
[29].
La prévalence des auto-anticorps anti-
insuline est comprise entre 30 et 50%
chez les diabétiques de type 1 au mo-
ment du diagnostic. Elle est inverse-
ment corrélée à l’âge, ainsi, la fré-
quence est significativement augmen-
tée chez les jeunes enfants de zéro à
4 ans [30]. Enfin il a été observé que
cette fréquence était augmentée chez
les personnes qui présentaient un ti-
tre d’auto-anticorps anti-pancréas im-
portant associé à un titre d’auto-anti-
corps anti-insuline supérieur à 150
nU/mL [31].
Anticorps anti-GAD
ðL’antigène, cible de la production
des auto-anticorps anti-GAD, est une
protéine identifiée par Baekkeskov
[32] comme étant la glutamate-décar-
boxylase, enzyme qui catalyse la for-
mation de l’acide gamma-aminobuty-
rique (GABA) à partir du glutamate.
Cette enzyme est présente à concen-
tration élevée dans le cerveau et les
îlots de Langerhans. La glutamate-dé-
carboxylase existe sous deux isofor-
mes de poids moléculaire de 65 et
67 kDa. Dans les îlots de Langerhans
humains, c’est l’isoforme 65 kDa qui
prédomine. L’apparition des auto-an-
ticorps n’est pas spécifique du dia-
bète, ils peuvent être retrouvés chez
des patients présentant d’autres
endocrinopathies auto-immunes [33].
Les auto-anticorps qui apparaissent
lors du diabète de type 1 réagissent
essentiellement avec des épitopes
conformationnels localisés au niveau
du domaine central et C-terminal de
l’isoforme 65 kDa. Cependant ces
auto-anticorps présentent une réacti-
vité commune avec les deux isofor-
mes. Actuellement, les trousses pro-
posées pour le dosage des anti-GAD
sont essentiellement basées sur l’im-
munoprécipitation de GAD recombi-
nante marquée à l’iode 125 et la sé-
paration de l’immunocomplexe par
la protéine A.
Les anticorps anti-GAD présentent
une prévalence comprise entre 70 et
80 % chez les diabétiques de type 1
au moment du diagnostic. La préva-
lence est de 5 à 13 % chez les appa-
rentés de premier degré et de moins
de 3 % au sein de la population géné-
rale [13]. Ces anticorps sont plus fré-
quents après l’âge de 20 ans [34].
Anticorps anti-IA2
ðLe criblage de banques d’expres-
Données immunologiques du diabète de type 1
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sion d’ADNc, a permis d’identifier
une protéine de la famille des tyro-
sine-phosphatases, l’antigène IA2 pour
islet antigen 2 [35]. Cette protéine de
980 acides aminés est localisée dans
la membrane des granules de sécré-
tion des cellules des îlots et des tis-
sus d’origine neuroendocrinien [36].
Les 200 acides aminés de l’extrémité
C-terminale de la protéine, qui cons-
tituent le domaine intracellulaire, re-
présentent la cible majeure pour les
anticorps [37]. Différents fragments
de la protéine ont été isolés. Les auto-
anticorps dirigés contre un de ces
fragments, dénommé ICA 512 (IA-2A)
et précurseur de l’antigène de 40 kDa,
sont présents chez plus de 50 % des
diabétiques de type 1 au moment du
diagnostic et ce quel que soit l’âge.
La prévalence des auto-anticorps di-
rigés contre ce peptide de 40 kDa est
de 2.5% chez les apparentés du 1er
degré [33]. Le risque global de déve-
lopper un diabète de type 1 est de
81% chez les personnes présentant un
taux élevé de ces auto-anticorps lors
de la première détection. La détection
conjointe des auto-anticorps anti-40
kDa et des auto-anticorps anti-pan-
créas confère une valeur prédictive
positive comprise entre 75 et 100%
[38]. Enfin la détection de ces auto-
anticorps semble être plus spécifique
que celle des auto-anticorps anti-GAD.
Une autre protéine de la famille des
tyrosine-phosphatases, d’un poids
moléculaire de 37 kDa nommée
phlogrine (ou antigène IA2b) a été
récemment identifiée [39]. L’expres-
sion des auto-anticorps dirigés con-
tre cette protéine semble être asso-
ciée à une évolution rapide (environ
18 mois) du pré-diabète vers la phase
clinique de la maladie.
CONCLUSION
ðLa recherche d’un seul des auto-an-
ticorps dirigés contre l’un des qua-
tre principaux antigènes ne présente
pas une spécificité et une sensibilité
suffisantes pour identifier les indivi-
dus à risque. Pour cette raison, il est
actuellement proposé des méthodes
de détection combinées qui présen-
tent à la fois une plus grande sensibi-
lité et une plus grande spécificité dia-
gnostique, faisant que si le dépistage
de masse parait encore prématuré,
une première étape, qui consisterait
à cibler parmi les apparentés les in-
dividus à risque, est dès à présent
possible.
La possibilité d'une thérapeutique
dès la phase de pré-diabète implique
la mise en place de tests de dépis-
tage de plus en plus précoces et spé-
cifiques. Ces nouveaux tests pour-
raient être basés sur la recherche de
cytokines impliquées dans le déclen-
chement du processus de dégrada-
tion des cellules β, stade de la mala-
die où l’infiltration lympho-cytaire a
eu lieu mais où les anticorps ne sont
pas encore détectables. De telles ap-
proches, comme la scintigraphie du
pancréas par utilisation de 99mTc-
labbeled IL-2 ont déjà été proposées
[40]. Ces nouveaux marqueurs pour-
raient, dans le futur, ne plus être seu-
lement associés à l’analyse de l’évo-
lution du prédiabète vers le diabète
de type 1 mais aussi associés à l’ana-
lyse de l’efficacité des nouveaux trai-
tement tels que l’immunothérapie ou
la greffe d’îlots.
Summary
Type 1 diabetes is a slow and progressive disease. It follows, in the prediabetic phase, the
initial non destructive infiltration of beta cells from pancreatic Langerhans islets by T lymphocy-
tes. Then takes place the destruction of the beta cells under multiple factors such as auto
antibodies against pancreas as well as other non specific antibodies.
Cytokins are also involved in this process.
Detection methods associating the search of several antibodies allow to expect an early
detection of a risk patients and of a possible treatment as soon as the prediabetic phase.
Type 1 diabetes / Auto antibodies / Beta pancreatic cells / Langerhans islets / Cytokins
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°2 89
J. Giudicelli
1. Tisch R. and McDevitt H. Insulin-
dependent diabetes mellitus. Cell
1996 ; 85 (3) : 291-297.
2. Carel J.C. and Boitard C. Pathogénie
du diabète de type 1. Option/Bio,
Le cahier Scientifique 1998 ; 218
(suppl) : 9-11.
3. Chauffert M., Chevenne D. and Noël
M. Dépistage et prédiction du dia-
bète de type 1. Option/Bio, Le ca-
hier Scientifique 1998 ; 218 (suppl):
14-18.
4. Mosmann T.R., Cherwinski H., Bond
M.W., Giedlin M.A. and Coffman R.L.
Two types of murine helper T cell
clone: 1. Definition according to pro-
files of lymphokine activities and
secreted proteins. J Immunol 1986;
136 : 2348-2357.
5. Cherwinski H.C., Schumacher J.H.,
Brown K.D. and Mosmann T.R. Two
types of mouse helper T cell clone:
3. Further differences in lympho-
kine synthesis between TH1 and
TH2 clones revealed by RNA
hybridization, functionally mono-
specific bioassays and monoclonal
antibodies. J Exp Med 1987 ; 166:
1229-1244.
6. Del Prete G.F., De Carli M.,
Mastromauro C., Biagiotti R.,
Macchia D., Falagiani P., Ricci M.
and Romagnani S. Purified protein
derivative (PPD) of Mycobacterium
tuberculosis and excretory-
secretory antigen(s) (TES) of Toxo-
cara canis expand in vitro human
T cells with stable and opposite
(type 1 T helper or type 2 T helper)
profiles of cytokine production. J
Clin Invest 1991 ; 88 : 346-350.
7. Mosmann T.R. and Subash S. The
expanding universe of T-cell subsets:
Th1, Th2 and more. Immunol Today
1996 ; 17 : 138-146.
8. Mosmann T.R. and Coffman R.L.
TH1 and TH2 cells: Different patterns
of lymphokine secretion lead to
different functional properties.
Annu Rev Immunol 1989 ; 7 : 145-
173.
9. Fiorentino D.F., Bond M.W. and
Mosmann T.R. Two types of mouse
helper T cell: 4. Th2 clones secrete a
factor that inhibits cytokine produc-
tion by Th1 clones. J Exp Med 1989;
170 : 2081-2095.
10. Kolb H. Benign versus destructive
insulitis. Diabetes Metab Rev 1997;
1 3: 139-146.
11. Rabinovitch A. Immunoregulatory
and cytokine imbalances in the
pathogenesis of IDDM : Therapeutic
intervention by immunostimula-
tion? Diabetes 1994 ;43 :613-621.
12. Liblau R.S., Singer S.M. and Mc
Devitt H.O. Th1 and Th2 CD4+ cells
in the pathogenesis of organ-spe-
cific autoimmune diseases. Immu-
nology Today 1995; 16: 34-38.
13. Charlton B. and Lafferty K.J. The Th1/
Th2 balance in autoimmunity. Curr
Opin Immunol 1995 ; 7 : 793-798.
14. Sadelain MWJ, Qin H-Y, Sumoski W,
Parfrey N, Singh B, Rabinovitch A.
Prevention of diabetes in the BB rat
by early immunotherapy using
Freund’s adjuvant. J Autoimmun
1990 ; 3 : 671-680.
15. Wang T., Singh B., Warnock G.L. and
Rajotte RV. Prevention of recurrence
of IDDM in islet-transplanted
diabetic NOD mice by adjuvant
immunotherapy. Diabetes 1992 ; 41:
114-117.
16. Rabinovitch A. Roles of cytokines in
IDDM pathogenesis and islet b-cell
destruction. Diabetes Re. 1993 ; 1 :
215-240.
17. Thomas H.E., Parker J.L., Schreiber
R.D. and Kay T.W.H. IFN-g action on
pancreatic beta cells causes class I
MHC upregulation but not diabetes.
J Clin Invest 1998 ;102 :1249-1257.
18. Wang B., Andre I., Gonzalez A.., Katz
J.D., Aguet M., Benoist C. and Mathis
D. Interferon-g impacts at multiple
points during the progression of
autoimmune diabetes. Proc Natl
Acad Sci USA 1997; 94 : 13844-13849.
19. Corbett J.A. and McDaniel M.L.
Intraislet release of IL-1 inhibits b-
cell function by inducing b-cell ex-
pression of iNOS. J Exp Med 1995 ;
181 : 559-568.
20. Arnush M., Heitmeier M.R., Scarim
A.L., Marino M.H., Manning P.T. and
Corbett J.A. IL-1 produced and
released endogenously within
human islets inhibits cell function.
J Clin Invest 1998 ; 102 : 516-526.
21. Yamada K., Takane-Gyotoku N.,
Yuan X., Ichikawa F., Inada C. and
Nonaka K. Mouse islet lysis media-
ted by interleukin-1-induced Fas.
Diabetologia 1996 ; 39 : 1306-1312.
22. Stassi G., De Maria R., Trucco G.,
Rudert W., Testi R., Galluzzo A., Gior-
dano C. and Trucco M. Nitric oxide
primes pancreatic cells for Fas-
mediated destruction in insulin-
dependent diabetes mellitus. J Exp
Med 1997 ; 186 : 1193-1200.
23. Suarez-Pinzon W.L., Sorensen O.,
Bleackley R.C., Elliott J.F., Rajotte
R.V. and Rabinovitch A.
β
-cell des-
truction in NOD mice correlates
with Fas (CD95) expression on cells
and proinflammatory cytokine ex-
pression in islets. Diabetes 1999 ; 48:
21-28.
24. Landin-Olson M., Palmer J.P.,
Lernmark A., Blin, L., Sundkvist G.,
Nyström L. and Dahlquist G. Predic-
tive values of islet-cell and insulin
autoantibodies for type 1 (insulin-
dependant) diabetes mellitus in a
population based study of newly
diagnosed diabetic and matched
control children, Diabetologia
1992 ; 35 : 1068-1073.
RÉFÉRENCES
1 / 6 100%