Données immunologiques du diabète de type 1
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°2
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vant : lors d’une première étape, le
développement de la réaction auto-
immune, caractérisée par l’infiltration
progressive des îlots de Langerhans
par des lymphocytes T, s’effectuerait
sans destruction des cellules β ; par
la suite, lors d’une deuxième étape,
vraisemblablement sous l’effet d’un
facteur déclenchant environnemen-
tal, interviendraient les effecteurs res-
ponsables de la destruction de ces
cellules β. Au cours d’une période
plus ou moins longue, définie
comme un stade pré-diabétique, cer-
tains signes révélateurs de la lésion
des cellules β peuvent déjà être mis
en évidence, en particulier des auto-
anticorps anti-pancréas. Cependant, si
le rôle de ces auto-anticorps comme
effecteurs de la destruction des cel-
lules β n’a toujours pas été formelle-
ment démontré chez l’homme, des
études ont révélé que ces anticorps
anti-pancréas pouvaient présenter
d’autres spécificités liées au stade
d’évolution de la maladie. Ainsi, on
peut distinguer les anticorps qui pré-
cèdent la maladie de ceux qui accom-
pagnent le développement clinique
du diabète [3].
Ces dernières années plusieurs tra-
vaux ont démontré l’implication de
cytokines dans le développement du
diabète de type 1. Ces études ont es-
sentiellement portées sur des analy-
ses de corrélation entre l’expression
des cytokines dans les îlots en rela-
tion avec le développement de la
maladie, sur l’expression transgéni-
que de cytokines par les cellules β et
des expérimentations de suppression
de cytokines.
RÔLE DE LA BALANCE DES
CELLULES Th1/Th2 DANS LA
DÉRÉGULATION IMMUNITAIRE
ðEn1986, Mosmann et Coll. propo-
saient une répartition, chez la souris,
des cellules T helper (Th) en deux
populations Th1 et Th2, caractérisées
chacune par une régulation croisée
et par le type de cytokines qu’elles
sécrètent [4, 5]. Par la suite, cette ré-
partition a été proposée pour les cel-
lules T humaines [6]. Les cellules Th1
produisent de l’interleukine 2 (IL-2),
de l’interféron γ (IFNγ) et le tumour
necrosis factor β (TNFβ). Les cellu-
les Th2 produisent les IL-4, IL-5, IL-6,
IL-9, IL-10 et IL-13. Plusieurs autres
protéines, telles que IL-3 et TNFα, sont
secrétées par les deux populations
cellulaires [7]. Les fonctions des cel-
lules Th1 et Th2 sont associées à la
nature des cytokines qu’elles sécrè-
tent. Ainsi, les cellules Th1 activent
l’immunité cellulaire (réponses cyto-
toxique et inflammatoire médiées
par les cellules T, les cellules natural
killer (NK) et les macrophages). Les
cellules Th2 activent l’immunité hu-
morale (production d’anticorps par
les lymphocytes B).
Les cytokines produites par chacune
des populations Th1 et Th2 exercent
une action inhibitrice sur les fonc-
tions de différenciation et de synthèse
de l’autre population cellulaire. Ainsi,
IFNγ inhibe sélectivement la prolifé-
ration des cellules Th2 [8] alors que
IL-10 inhibe la synthèse des cytoki-
nes produites par les cellules Th1 [9].
Le terme "insulites bénin" est utilisé
pour décrire l’accumulation de
macrophages, monocytes et lympho-
cytes T dans les îlots du pancréas sans
destruction significative de ces cel-
lules [10]. Différentes cytokines ont
été décrites comme étant exprimées
au niveau des insulites présents chez
des animaux présentant un diabète
autoimmun tels que les souris non-
obèses et diabétiques (NOD). Certai-
nes de ces cytokines sont impliquées
dans la réaction autoimmune et la
destruction des cellules β des îlots,
alors que d’autres participent à la ré-
gulation négative de la réponse in-
flammatoire et à la protection contre
la destruction des cellules β.
Le développement du diabète de
type 1 chez la souris NOD pourrait
être essentiellement la conséquence
d’un déséquilibre entre les activités
effectrices des cellules Th1 et les ac-
tivités régulatrices des cellules Th2.
Ainsi, la destruction spécifique de ces
cellules pancréatiques n’est observée
que lorsque les lymphocytes infiltrant
ces îlots produisent des cytokines de
type Th1 (IFNγ, IL-2, TNFβ). A l’inverse
l’insulite est bénin quand les lympho-
cytes infiltrant produisent des cyto-
kines de type Th2 (IL-4, IL-10) qui vont
inhiber la production de cytokines de
type Th1 [11-13]. Des études ultérieu-
res, réalisées chez la souris NOD
diabétique ou à partir de greffon
d’îlots syngéniques réalisés chez la
souris NOD diabétique confirment le
rôle d’inducteur de la destruction des
cellules β des îlots de Langerhans par
les cytokines de type Th1 [14, 15]. De
plus, il a été démontré que les cyto-
kines produites par les macrophages
et les cellules Th1 (IL-1, TNFα, TNFβ
et IFNγ) sont cytotoxiques pour les
cellules β des îlots du pancréas et blo-
quent la synthèse et la sécrétion d’in-
suline [16] ; ces altérations peuvent
être réversées par élimination de ces
cytokines. De plus, les résultats ex-
périmentaux obtenus avec IFNγ sem-
blent démontrer que cette cytokine
provoquerait indirectement la des-
truction des cellules probablement
en activant les macrophages ou les
cellules T cytotoxiques [17, 18]. En-
fin, l’activation de macrophages rési-
dant dans les îlots β du pancréas de
rat et d’homme par du TNFα et de
l’IFNγ induit l’inhibition de la sécré-
tion d’insuline [19, 20]. Cependant,
bien que ces cytokines soient produi-
tes au niveau des insulites par les
cellules infiltrantes, il n’existe aucune
preuve in vivo de leur rôle cytotoxi-
que.
L’association des récepteurs Fas pré-
sents sur la membrane plasmique des
cellules β par Fas-ligand (Fas-L), pré-
sent sur les cellules de T CD4+ et/ou
CD8+, a été proposée comme pouvant
être un mécanisme d’induction de la
mort cellulaire par apoptose dans le
diabète de type autoimmun. Ainsi
certaines cytokines, par induction du
recepteur Fas à la surface des cellu-
les β pourraient rendre ces cellu-
les sensibles à la mort cellulaire. Il a
été démontré in-vitro qu’IL-1 peut
induire l’expression des récepteurs
Fas à la surface des cellules β de sou-
ris [21] et humaines [22]. De plus, sur
coupes de pancréas de deux enfants
présentant un diabète de type 1 ré-
cent, le récepteur Fas a été détecté
uniquement au niveau des cellules
β. Ce récepteur Fas n’a jamais put être
mis en évidence sur les cellules β de
pancréas humain normaux. Enfin, il a