Quelques principes généraux pour la régulation du métabolisme

Quelques principes généraux
pour la régulation du
métabolisme
• Thermodynamique du couplage de 2 réactions
• Rôle de l’ATP
• Phosphorylation résidus aa.
– Protéine kinase
• PKA et cAMP
• AMPK
– Protéine phosphatase
• ∆ [Ca++]
• Isoenzymes
REGULATION du METABOLISME
-
Quantité d’enzyme (lente): régulation transcriptionnelle
et hormonale
- Contrôle de l’activité catalytique (rapide)
- Contrôle de l’accessibilité des substrats:
compartimentation
transports membranaires
PKA: protéine kinase dépendante de l’AMPc
PKA liée à un pseudo-substrat
PKA liée à un pseudo-substrat
INTERCONVERSION DES NUCLEOTIDES
AMP, ADP et ATP
"[ AMP ] est un signal de régulation métabolique
!
•
•
•
•
ATPases:
Ligases:
ATP synthases
Adénylate kinase
A l’équilibre:
ATP ------> ADP + Pi
ATP ------> AMP + PPi
ADP+Pi ---> ATP
2ADP <---> ATP + AMP
(1)
(2)
(3)
(4)
ATP ][ AMP ]
[
K =
= 0, 44
[ ADP]
" [ ADP ] # K = [ ATP ][ AMP ]
2
eq
2
eq
AMP ] % [ ADP ] (
[
"
$'
*
ATP
ATP
[
] &[
])
2
Dans les conditions physiologiques normales une cellule maintient:
[ADP] = 10% [ATP]
[AMP] = 1% [ATP]
Erythrocytes:
[ ATP ]
[ ADP ]
[ AMP ]
= 1850 µM
= 145 µM
=
5 µM
________________
" = 2000 µM
Si [ ATP ] # de 10% : $[ AMP ], $[ ADP ] ?
!
La cascade des protéines kinases activées par
l’AMP est un détecteur de l’état énergétique
des cellules
AMPKinase
• AMPK: protéine kinase activée par l’AMP
• découverte: capacité à inactiver par
phosphorylation l’HMG-CoA réductase et
l’acétylCoA carboxylase
• stimulation par l’AMP: inhibition synthèse des
acides gras en réponse à une déficience
énergétique cellulaire
• cibles enzymatiques nombreuses
• Globalement: inhibition de l’anabolisme et
activation du catabolisme
HMG-CoA: 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-CoA
AMPK régit la balance énergétique
intracellulaire
Modèle de régulation de AMPK par l’AMP et par phosphorylation
AMPK régit la balance énergétique
intracellulaire
AMPKK a été identifiée comme la protéine kinase LKB1
Rôle de l’AMPK pour l’homéostasie
énergétique globale de l’organisme
INTEGRATION A LA BALANCE ENERGETIQUE DE L'ORGANISME ENTIER
REGULATION DE L’AMPK PAR LES
ADIPOKINES
Pour la balance énergétique globale de
l’organisme
Essentiellement leptine et adiponectine
Leptine: signale un état adéquat des réserves
lipidiques globales de l’organisme.
- restreint la prise de nourriture ( AMPK de
l’ hypothalamus)
- stimule les dépenses énergétiques (AMPK
des muscles:  oxydation des acides gras)
Adiponectine: stimule les dépenses énergétiques
 AMPK muscles et foie 
-  oxydation acides gras (muscles et foie)
-  néoglucogenèse (foie)
Site de liaison
du calcium
Changements structuraux
de la calmoduline
associés avec
la liaison du calcium
rouge: acide
bleu: basique
noir: hydrophobe
Exemple d’interaction de la Calmoduline avec une protéine cible:
la CaM kinase I
Isoenzymes LDH
Isoenzymes LDH
• LDH = 5 types de tétramère formés de 2 sortes de
sous-unités de 35 kD, (H, cœur; M, muscle et foie)
• affinité substrats: H4 > M4
• H4: inhibition allostérique par [pyruvate] élevée
Variations du profil des isozymes cardiaques
de la LDH au cours du développement
(Symboles : carré, H; rond, M)
Distribution des isoenzymes de LDH parmi les principaux organes
CYCLE de CORI