Imagerie des récepteurs.ppt [Lecture seule]
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Imagerie des récepteurs ******** Un concept d’avenir en imagerie Pr Pierre-Olivier Kotzki Certificat optionnel: Imagerie métabolique et moléculaire I- Introduction : les récepteurs cellulaires Récepteur : protéine ou glycoprotéine cellulaire interagissant avec un ligand (substrat) à l’origine d’une action biologique (activation, inhibition, transduction, transport, signalisation …) Cas particulier : Antigènes réponse immunitaire Récepteur cytoplasmique et nucléaire Récepteur membranaire Principaux récepteur : - Membrane : Protéines G Protéines canaux (ex : Adenyl Cyclase) Principaux récepteur : - Membrane : Tyrosine Kinase Phosphorylation Prolifération et différentiation cellulaire Principaux récepteur : - Membrane : Anti-Corps : ImmunoGlobuline Facteurs de croissance : - Fibroblaste - Neurone Antigènes de surface Principaux récepteur : - Membrane : Anti-Corps : ImmunoGlobuline Antigènes de surface Ac monoclonal murin anti CD20 Chélateur fixé de Manière covalente Radionucléotide émetteur Rayons beta : ytrium 90 Principaux récepteur : - Cytoplasmique et nucléaire : Récepteurs des stéroïdes II- Imagerie des récepteurs à la somatostatine Somatostatine: peptide de 14 acides aminés inhibe la production de l'hormone de croissance inhibe la sécrétion de l'insuline et du glucagon Somatostatine Ca++ Tyrosine Phosphatase Récepteur S 1-5 Adenyl Cyclase Effets inhibiteurs Ca++ Apoptose RS 2 II- Imagerie des récepteurs à la somatostatine Principe de l’examen : certaines tumeurs malignes sur-expriment les récepteurs à la somatostatine - Tumeurs bronchiques - Tumeurs neuro-endocrines ( Carcinoïdes du grêle, gastrinome, insulinomes …) - adénocarcinomes intestinaux - Pheochromocytomes - … Cette surexpression est variable selon le sous type de récepteur Radio-marquage d’analogues de la somatostatine se fixant sur certains sous-types de récepteur : mise en évidence de la sur-expression - Octréotide Phe-Cys-Phe-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr Fixation préférentielle sur RS1 et 4 RS 1 surexprimés préférentiellement dans les tumeurs neuroendocrines Imagerie des tumeurs endocrines : Octréoscan® - Dépréotide 10 acides aminés Fixation préférentielle sur RS2 3 et 5 Surexprimés préférentiellement dans les tumeurs bronchiques Imagerie des tumeurs bronchiques : Néospect® 111In-Octréoscan : T carcinoïde du grêle 111In-Octréoscan : Insulinome pancréas et métastases hépatiques 99Tc-Néospect: poumon D Tumeur bronchique III- Imagerie des neuro-récepteurs Rappel : Transduction de l’information nerveuse par le biais de neurotransmetteur agissant sur des récepteurs membranaires pré ou post-synaptiques - Imagerie des récepteurs dopaminergiques : cf cours vieillissement cérébral - Imagerie des récepteurs dopaminergiques : cf cours vieillissement cérébral - Imagerie des récepteurs GABA Principe : les mécanismes de la neurotransmission peuvent être modulés par différentes molécules : - activatrice : Acide Glutamique entrée de Ca++ et Na++ dans la cellule - inhibitrice : Acide Gamma Amino Butyrique (GABAA) récepteur spécifique : entrée de ClCl- Agoniste Benzodiazépine 5 sous unités GABAA - Imagerie des récepteurs GABA Iomazenil : - agoniste benzodiazépique des récepteurs GABA - forte affinité pour les cellules cérébrales imagerie en fonction de la répartition des récepteurs GABA 125I-Iomazenil = imagerie des récepteurs GABA Augmentation du nombre de récepteurs : Tumeurs, Epilepsie Réduction du nombre de récepteurs : ALzheimer, Accident Vasculaire Cérébral Sténose carotide interne G : 123I- Iomazenil 10 mn post-injection : DSC Perfusion de luxe 2h post-injection : densité des récepteurs hypofixation IV- Imagerie des récepteurs aux stéroides Principe : Fixation d’analogues des stéroides sur les récepteurs spécifiques - Imagerie des récepteurs aux oestrogènes 123I-Methoxy Estradiol IodoVinylEstradiol (MIVE) 18F-Estradiol Application : - cancer du sein hormono-dépendant Mesure de l’expression des récepteurs aux oestrogènes (variable selon les tumeurs) Corrélation fixation du 18F-Estradiol vs taux de récepteurs Suivi thérapeutique : anti-oestrogènes (Tamoxifen Nolvadex®) Patiente 1 ER+ Pronostic : par exemple évolution de métastases osseuses sous traitement et anti-estrogène Récepteur + Favorable Patiente 1 Patiente 2 Récepteur Défavorable - Imagerie des récepteurs aux androgènes 18F-Fluoro-DiHydroTestosterone (FDHT) Suivi des cancers de prostate hormonodépendants Effet du traitement Anti-androgène V- Imagerie de l’apoptose - L’apoptose : Rappel - Mort cellulaire programmée (selon un programme génétique établi). - Composante normale du développement d'un organisme multicellulaire, qui aboutit à la mort de cellules particulières, à certains endroits, à un moment précis. Apoptose physiologique : développement embryonnaire, homéostasie Apoptose pathologique : * Suractivée - Maladies neuro-dégénératives :Alzheimer, Parkinson, .. - Ischémie-reperfusion : Infarctus du myocarde, AVC, … - Désordres immunitaires : SIDA, Diabète, … * Inhibée - Cancer : Lymphomes, hépatomes, mélanomes…… - Désordres immunitaires :Maladies auto-immunes… Corps aptototique Nature Reviews Cancer 2, 277-288. (2002) 2 Modifications majeures à l’origine de la formation des corps apoptotiques : Modification nucléaire : clivage de l’ADN au niveau régions inter-nucléosomales. Modification membranaire : translocation de phosphatidylsérine sur la face externe. Phosphatidyl-sérine = récepteur membranaire pour l’Annexin V Annexin V Cellule normale : pas de fixation Apoptose : fixation - Imagerie de l’apoptose : - Marquage de l’Annexin V par 99mTc - Fixation uniquement sur les cellules apoptotiques 99mTc-BTAP-rh-annexin 99mTc-HYNIC-rh-annexin V V Fixation physiologique de 99mTc-Annexin V : voies d’élimination Adénopathie lymphome non Hodgkinien A,C,E avant radiothérapie B,D,F après radiothérapie Visualisation du tissu apoptosique sous l’effet des radiations. - Indications potentielles : - Evaluation des thérapies anti-cancéreuses - Infarctus de myocarde, rejet de greffe, athérome - AVC, Alzheimer, PK - Diabète - Polyarthrite Rhumatoïde - Infections virales et bactériennes -… Lapins A-B-C : Athérome expérimental de l’aorte descendante 1 mm et 2h post injection 99mTc-Annexin V D-E-F : Sujet témoin VII- Imagerie par anticorps monoclonaux - Anticorps monoclonaux - Anticorps : Immunoglobulines synthétisées par les lymphocytes en réponse à une substance étrangère à l’organisme (antigène). - Monoclonal : ne peut reconnaître qu'un antigène ou une protéine spécifique. 2 chaînes légères L F(ab) : fragment lié à l’antigène 2 chaînes lourdes H - Anticorps monoclonaux - Capables de se lier à des récepteurs antigéniques spécifiques situés sur la surface d'une cellule - Induction d’une réponse immunitaire cellule sanguine : polynucléaires cellule cancéreuse : sur expression antigénique - Imagerie par anticorps monoclonaux : principe - Production d’AC monoclononaux spécifiques (humain, souris, ..) Lymphocyte B Culture cellule cancéreuse Injection Antigène de surface issus de la cellule cancéreuse = immunisation de la souris Fusion Clonage Hybridome Production AC monoclonaux dirigé contre l’AG de surface de la cellule cancéreuse - Imagerie par anticorps monoclonaux : principe - Marquage par un isotope radioactif - Ciblage des cellules portant l’Antigène spécifique : imagerie ou thérapie - Imagerie de l’infection - AC anti-leucocyte de souris dirigé contre Antigène NCA90 - Marqué au 99mTc Utilisation en routine pour rechercher des foyers infectieux : - Prothèse infectée - Pied diabétique - complications de fracture Pied diabétique : arthrite infectieuse - AC monoclonaux anti-cellules cancéreuses - Imagerie tumorale spécifique Ex : - 99mTc-ACanti-CEA (Antigène Carcino Emryonnaire) -T Prostate -T Colo-rectale Marqueurs sériques - 111In-ACanti-CA125 et Marqueurs sériques Métastase hépatique 111In-ACanti-HER2 : T sein Trastuzumab Herceptine® - AC monoclonaux anti-cellules cancéreuses - Radio-immunothérapie Marquage par émetteur β- ou α : apport d’une forte dose de radioactivité au niveau de la tumeur - Ex : 90Y-ACanti-CD20 lymphome non Hodgkinien Ibritumomab tiuxétan Zévalin® (AMM) 131I-ACanti-MI95 et 212Bi-ACanti-MI95 leucémie Bexxar® (ATU) Traitement prometteur Tositumomab VII- Imagerie de l’angiogénèse : Intégrine, … Adhésion cellulaire : hémidesmosome IV- Imagerie de l’angiogénèse : Intégrine, … 123I-RGD peptide Intégrine : récepteur d’adhésion cellulaire (cellules épithéliales capillaires) fixant des peptides d’adhésion RGD (fibronectine, laminine,…) Cancer et angiogénèse : Augmentation des récepteurs Intégrine au niveaux des cellules épithéliales des capillaires Immunohistochimie : AC-anti Intégrine 18F-Galacto-RGD 18F-FDG Mélanome : localisations cutanées, pelviennes et hépatiques
