Société pharmaceutique (ASTELLAS PHARMA) 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Vasexten 10, 10 mg gélules à libération modifiée 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Vasexten contient du chlorhydrate de barnidipine. Vasexten 10, gélules à libération modifiée, contient 10 mg de chlorhydrate de barnidipine, correspondant à 9,3 mg de barnidipine par gélule. Excipients à effet notoire : saccharose 95 mg Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Gélules à libération modifiée. Les gélules à libération modifiée Vasexten 10 sont de couleur jaune et portent l’inscription : 155 10. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Hypertension artérielle essentielle légère à modérée. 4.2 Posologie et mode d'administration Posologie La posologie (initiale) recommandée est de 10 mg une fois par jour, le matin. Elle peut être portée jusqu’à 20 mg une fois par jour si nécessaire. La décision d’augmenter la posologie ne sera prise qu’après stabilisation complète de la posologie initiale. Cela nécessite généralement au moins trois à six semaines. Population pédiatrique Barnidipine ne devrait pas être administrée à des enfants puisqu’il n’y a pas de données disponibles chez les enfants (de moins de 18 ans). Patients âgés La posologie ne doit pas être ajustée chez le patient âgé. Une attention particulière au début du traitement est recommandée. Patients souffrant d’insuffisance rénale Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, l’augmentation de la posologie de 10 à 20 mg une fois par jour doit être effectuée avec précaution (voir rubriques “Contre-indications” et “Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi”). Patients souffrant d’insuffisance hépatique Voir rubrique “Contre-indications”. Mode d’administration Les gélules doivent être prises de préférence avec un verre d’eau. Vasexten peut être pris avant, pendant et après un repas. 4.3 Contre-indications - Hypersensibilité à la substance active (ou à n’importe quelle dihydropyridine) ou à un des excipients. - Insuffisance hépatique. - Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min). - Angor instable et infarctus aigu du myocarde (dans les quatre premières semaines). - Insuffisance cardiaque non traitée. Les concentrations sanguines de barnidipine peuvent être augmentées lors de l’association aux inhibiteurs forts du cytochrome CYP 3A4 (résultats des études d’interaction in vitro). C’est pourquoi les antiprotéases, le kétoconazole, l’itraconazole, l’érythromycine et la clarythromycine ne devront pas être administrées concomitamment à barnidipine. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi Vasexten doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 80 ml/min) (Voir rubrique “4.2. Posologie et mode d’administration”). L’association d’un antagoniste calcique avec un médicament exerçant un effet inotrope négatif peut conduire à une décompensation cardiaque, une hypotension ou un infarctus du myocarde (supplémentaire) chez les patients à haut risque (par exemple, les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde). Comme avec les autres dihydropyridines, Vasexten doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un dysfonctionnement du ventricule gauche chez les patients souffrant d’une obstruction du flux de sortie du ventricule gauche, et chez les patients présentant une décompensation cardiaque droite isolée, par exemple en cas de cœur pulmonaire. Barnidipine n’a pas été étudiée chez les patients appartenant à la classe III ou IV de la classification de la NYHA. La prudence est également recommandée lorsque barnidipine est administrée à des patients souffrants de dysfonctionnement sinusal (si un pacemaker n’a pas été mis en place). Des études “in vitro” ont indiqué que la barnidipine était métabolisée par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Aucune étude d’interaction “in vivo” sur les effets sur la pharmacocinétique de la barnidipine, des médicaments inhibant ou induisant la synthèse de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 n’a été effectuée. En se basant sur les résultats des études d’interaction “in vitro”, l’administration concomitante de barnidipine avec les inhibiteurs ou inducteurs légers du CYP3A4 doit se faire avec précaution (Voir rubrique “Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction”). Ce médicament contient du saccharose. Dès lors, les patients avec des problèmes congénitaux rares d’intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption de glucose et de galactose ou une déficience de sucrase-isomaltase ne devraient pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions L’administration simultanée de Vasexten et d’autres antihypertenseurs peut entraîner un effet hypertenseur cumulatif. Vasexten peut être utilisé simultanément avec les bêta-bloquants et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Le profil d’interaction pharmacocinétique de la barnidipine n’a pas été complètement étudié. Des études “in vitro” ont montré que la barnidipine était métabolisée par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Aucune étude d’interactions “in vivo” n’a été élaborée sur les effets sur la pharmacocinétique de la barnidipine, des médicaments inhibant ou induisant la synthèse de l’isoenzyme CYP3A4. Des données “in vitro” indiquent que la ciclosporine pourrait inhiber le métabolisme de la barnidipine. Dans l’attente de données in vivo, la barnidipine ne devrait pas être co-présenté avec les inhibiteurs forts du CYP3A4 : les anti-protéases, le kétoconazole, l’itraconazole, l’érythromycine, la clarithromycine (voir rubrique “4.3. Contre-indications”). La prescription concomitante des inhibiteurs ou inducteurs légers du CYP3A4 sera faite avec prudence. Dans le cas d’utilisation concomitante des inhibiteurs du CYP3A4, il est déconseillé d’augmenter la dose de barnidipine jusqu’à 20 mg. L’administration simultanée de cimétidine au cours d’une étude d’interactions spécifiques a montré, en moyenne, un doublement des taux plasmatiques de barnidipine. Il y a donc lieu d’être prudent lors de l’association de barnidipine à la cimétidine. Une dose plus élevée de barnidipine peut être nécessaire lorsqu’elle est administrée simultanément avec des inducteurs enzymatiques, comme la phénytoïne, la carbamazépine et la rifampicine. Si un patient interrompt l’utilisation d’un inducteur enzymatique, une diminution de la posologie de barnidipine doit être envisagée. En se basant sur les résultats d’études d’interactions “in vitro” avec notamment la simvastatine, le métoprolol, le diazépam et la terfénadine, il a été considéré comme improbable que la barnidipine exerce un effet sur la pharmacocinétique d’autres médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450. Une étude d’interactions “in vivo” a montré que la barnidipine n’influençait pas la pharmacocinétique de la digoxine. Une étude d’interaction spécifique a montré que l’administration concomitante d’alcool a conduit à une augmentation des taux plasmatiques de barnidipine (40%), qui peut être considérée comme cliniquement non pertinente. Comme avec tous les agents vasodilatateurs et anti-hypertenseurs l’administration concomitante d’alcool peut conduire une potentialisation de leurs effets. Bien que la pharmacocinétique de la barnidipine n’ait pas été significativement modifiée par l’absorption simultanée de jus de pamplemousse, une légère modification a été observée. 4.6 Fécondité, grossesse et allaitement Grossesse : Il n’y a pas d’expérience clinique chez la femme enceinte ou qui allaite. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets néfastes lors de la grossesse, du développement embryonnaire/fœtal ou postnatal. Seuls, des effets indirects ont été observés (voir 5.3). La classe des dihydropyridines a montré qu’elle pouvait prolonger l’accouchement et la délivrance mais ceci n’a pas été observé avec la barnidipine. Par conséquent, la barnidipine ne sera utilisée en cas de grossesse que lorsque le bénéfice lié à son utilisation justifie le risque potentiel pris sur le fœtus. Allaitement : Les résultats des études animales ont montré que la barnidipine (ou ses métabolites) étaient excrétés dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement est déconseillé lors d’un traitement par la barnidipine. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, la prudence est recommandée car des étourdissements/vertiges peuvent se produire sous traitement anti-hypertenseur. 4.8 Effets indésirables Vasexten 10 Classes de systèmes d’organes Affections du système immunitaire Affections du système nerveux Affections cardiaques Affections vasculaires Affections hépatobiliaires Affections de la peau et du tissus sous-cutané Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent (≥ 1%, < 10%) céphalées, étourdissements / vertiges palpitations Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Réaction anaphylactique Tachycardie, tachycardie sinusale, augmentation de la fréquence cardiaque bouffées vasomotrices Valeurs anormales des tests hépatiques rash œdème périphérique Les symptômes ont tendance à régresser ou à disparaître avec la poursuite du traitement (1 mois pour l’œdème des membres inférieurs et 2 semaines pour les bouffées vasomotrices, maux de tête et palpitations). Bien qu’il n’ait jamais été observé, l’effet indésirable suivant doit être considéré, dans la mesure où il a été signalé lors de l’utilisation d’autres dihydropyridines : hyperplasie gingivale. Certaines dihydropyridines peuvent dans des cas rares, provoquer des précordialgies ou de l’angine de poitrine. Très rarement, des patients souffrant d’angine de poitrine peuvent observer une augmentation de la fréquence, de la durée ou de l’intensité de ces crises. Des cas isolés d’infarctus du myocarde peuvent être observés. 4.9 Surdosage Symptômes d’intoxication En général, les symptômes cliniques survenant après un surdosage d’antagonistes calciques apparaissent dans les 30 à 60 minutes suivant l’administration d’une dose 5 à 10 fois supérieure à la dose thérapeutique. Les symptômes suivants peuvent être théoriquement attendus : hypotension, effets électrophysiologiques (bradycardie sinusale, ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du second et du troisième degré, tachycardie), effets sur le système nerveux central (somnolence, confusion et, plus rarement, convulsions), symptômes gastro-intestinaux (nausées et vomissements), et effets métaboliques (hyperglycémie). Traitement des intoxications Une hospitalisation est nécessaire pour le traitement de l’intoxication. Un traitement symptomatique et une surveillance continue de l’ECG sont indiqués. En cas de surdosage, un lavage gastrique doit être effectué le plus rapidement possible. Une injection intraveineuse (0,2 ml/kg de poids corporel) de calcium (de préférence 10 ml d’une solution de chlorure de calcium à 10 %) doit être administrée sur une période de 5 minutes, jusqu’à une dose totale de 10 ml d’une solution à 10 %. La contractilité du myocarde, le rythme sinusal et la conduction auriculo-ventriculaire doivent alors être améliorés. Le traitement peut être renouvelé toutes les 15 à 20 minutes (jusqu’à un total de 4 administrations) en fonction de la réponse du patient. Les taux de calcium doivent être contrôlés. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmacothérapeutique : Antihypertenseur, Code ATC : C08CA12. Mécanisme d’action : La barnidipine (isomère S,S pur) est une 1,4-dihydropyridine lipophile (antagoniste calcique), montrant une forte affinité pour les canaux calciques des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire. La cinétique des récepteurs de la barnidipine est caractérisée par un déclenchement lent de l’action, et par une liaison forte et durable. La réduction des résistances périphériques provoquée par la barnidipine entraîne une baisse de la pression artérielle. Après une administration de Vasexten, l’effet antihypertenseur persiste pendant toute la durée de l’intervalle de 24 heures entre deux doses. L’utilisation de Vasexten au cours d’un traitement chronique ne conduit pas à une augmentation de la fréquence cardiaque de base. L’impact de barnidipine sur la morbidité ou la mortalité cardiovasculaire n’a pas été étudié. Cependant, des études contrôlées récentes réalisées avec d’autres dihydropyridines à action prolongée indiquent un bénéfice similaire sur la morbidité et la mortalité qu’avec d’autres anti-hypertenseurs dans le traitement de l’hypertension artérielle chez les personnes âgées. Effets métaboliques : La barnidipine n’exerce aucun effet négatif sur le profil des lipides sériques, sur le taux de glucose et les électrolytes sanguins. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption : Après une administration réitérée de Vasexten 20, à des sujets sains, la prise simultanée de nourriture n’a eu aucun effet statistiquement significatif sur l’ASC, la Cmax, le Tmax ou le t1/2. Les taux plasmatiques maximaux ont été atteints 5 à 6 heures après l’administration orale de Vasexten 20. Vasexten montre une biodisponibilité absolue de 1,1 %. Les concentrations plasmatiques de barnidipine peuvent présenter des variations individuelles considérables. Distribution : Des études “in vitro” ont montré que la barnidipine établissait des liaisons avec les érythrocytes humains à un taux de 26 à 32 %, et qu’elle était fortement liée aux protéines plasmatiques (89 à 95 %). Une analyse “in vitro” des composants protéiques indique que la barnidipine se lie principalement à l’albumine sérique, suivie par les glycoprotéines acides α1 et les lipoprotéines de haute densité. Il existe également, mais dans une moindre mesure, une liaison aux globulines γ. Aucune interaction médicamenteuse basée sur l’élimination de la liaison aux protéines plasmatiques n’a été observée dans les études “in vitro”. Biotransformation : La barnidipine est fortement métabolisée en métabolites inactifs. Aucune inversion chirale “in vivo” de l’isomère S,S pur n’a été observée. Les principales réactions sont les suivantes : N-débenzylisation de la chaîne latérale, hydrolyse du N-benzylpyrrolidine ester, oxydation du cycle 1,4-dihydropyridine, hydrolyse de l’ester méthylique et réduction du groupement nitro. Le métabolisme de la barnidipine semble principalement s’exercer par l’intermédiaire des isoenzymes CYP3A. Elimination : Après des administrations réitérées, la demi-vie d’élimination terminale plasmatique moyenne de Vasexten est de 20 heures, selon un modèle analytique bi-compartimental. L’élimination se produit principalement par l’intermédiaire du métabolisme. La barnidipine et/ou ses métabolites sont excrétés dans les fèces (60 %), dans l’urine (40 %) et par la respiration (moins de 1 %). La barnidipine n’est pas excrétée dans l’urine sous forme inchangée. Groupes de patients spéciaux : Après une dose unique, les taux plasmatiques de barnidipine sont trois à quatre fois plus élevés chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée, que chez des volontaires sains. La variabilité des taux plasmatiques est également augmentée. Les taux plasmatiques de barnidipine sont en moyenne deux fois plus élevés chez les patients atteints d’insuffisance rénale ne nécessitant aucune hémodialyse, par rapport aux volontaires sains. Les taux plasmatiques moyens chez des patients nécessitant une hémodialyse sont plus de trois fois plus élevés que chez des volontaires sains, avec une augmentation parallèle de la variabilité. 5.3 Données de sécurité précliniques Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogenèse et de toxicité sur les fonctions de reproduction, n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Les excipients utilisés dans les gélules de Vasexten sont : Contenu de la gélule : carboxyméthyléthylcellulose, polysorbate 80, saccharose, éthylcellulose, talc. Gélule vide : dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) et gélatine. Encre d’impression : shellac, propylène glycol (E1520), oxyde de fer noir (E172) et ammoniaque. 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 2 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation Conserver à une température en dessous de 25°C. 6.5 Nature et contenu de l’emballage Les gélules à libération modifiée de Vasexten sont conditionnées dans des boîtes contenant 28 ou 56 gélules, dans des plaquettes thermoformées aluminium-aluminium (avec un revêtement de PVC et de polyamide). Une plaquette thermoformée contient 14 gélules. 6.6 Instructions pour l’utilisation et la manipulation Ne pas ouvrir les gélules pour en extraire les granules. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Astellas Pharma BV Square Marie Curie 50, building 5, 1st floor 1070 Brussel 8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Vasexten 10: BE218181 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION A. Date de première autorisation : 16-10-2000 B. Date de renouvellement de l’autorisation : 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Avril 2013 Date de la dernière approbation de l’RCP : 06/2013 Classification ATC5 Classe C08CA12 Description SYSTEME CARDIO-VASCULAIRE ANTAGONISTES DU CALCIUM ANTAGONISTES DU CALCIUM SELECTIFS, ACTION PRINCIPALEMENT VASCULAIRE DERIVES DE LA DIHYDROPYRIDINE BARNIDIPINE Prix Nom Conditionnement CNK Prix Rb Type Cat. Presc. VASEXTEN 28 CAPS 10MG 1719-400 € 17,96 B Original OR Oui VASEXTEN 56 CAPS 10MG 1719-418 € 25,54 B Original OR Oui