resume des caracteristiques du produit vasexten 20

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
VASEXTEN 20
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vasexten 20, 20 mg, gélules à libération modifiée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Vasexten contient du chlorhydrate de barnidipine.
Vasexten 20, gélules à libération modifiée, contient 20 mg de chlorhydrate de barnidipine,
correspondant à 18,6 mg de barnidipine par gélule.
Excipients à effet notoire : saccharose 190 mg
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélules à libération modifiée.
Les gélules à libération modifiée Vasexten 20 sont de couleur jaune et portent l’inscription : 155 20.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Hypertension artérielle essentielle légère à modérée.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie (initiale) recommandée est de 10 mg une fois par jour, le matin.
Elle peut être portée jusqu’à 20 mg une fois par jour si nécessaire. La décision d’augmenter la
posologie ne sera prise qu’après stabilisation complète de la posologie initiale. Cela nécessite
généralement au moins trois à six semaines.
Population pédiatrique
Barnidipine ne devrait pas être administré à des enfants puisqu’il n’y a pas de données disponibles
chez les enfants (de moins de 18 ans).
Patients âgés
La posologie ne doit pas être ajustée chez le patient âgé. Une attention particulière au début du
traitement est recommandée.
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Patients souffrant d’insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, l’augmentation de la posologie
de 10 à 20 mg une fois par jour doit être effectuée avec précaution (voir rubriques “Contreindications” et “Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi”).
Patients souffrant d’insuffisance hépatique
Voir rubrique “Contre-indications”.
Mode d’administration
Les gélules doivent être prises de préférence avec un verre d’eau. Vasexten peut être pris avant,
pendant et après un repas.
4.3. Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active (ou à n’importe quelle dihydropyridine) ou à un des
excipients.
- Insuffisance hépatique.
- Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min).
- Angor instable et infarctus aigu du myocarde (dans les quatre premières semaines).
- Insuffisance cardiaque non traitée.
Les concentrations sanguines de barnidipine peuvent être augmentées lors de l’association aux
inhibiteurs forts du cytochrome CYP 3A4 (résultats des études d’interaction in vitro). C’est pourquoi
les antiprotéases, le kétoconazole, l’itraconazole, l’érythromycine et la clarythromycine ne devront pas
être administrées concomitamment à barnidipine.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi
Vasexten doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d’insuffisance rénale légère à
modérée (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 80 ml/min) (Voir rubrique “4.2. Posologie et
mode d’administration”).
L’association d’un antagoniste calcique avec un médicament exerçant un effet inotrope négatif peut
conduire à une décompensation cardiaque, une hypotension ou un infarctus du myocarde
(supplémentaire) chez les patients à haut risque (par exemple, les patients ayant des antécédents
d’infarctus du myocarde).
Comme avec les autres dihydropyridines, Vasexten doit être utilisé avec précaution chez les patients
ayant un dysfonctionnement du ventricule gauche chez les patients souffrant d’une obstruction du flux
de sortie du ventricule gauche, et chez les patients présentant une décompensation cardiaque droite
isolée, par exemple en cas de cœur pulmonaire. Barnidipine n’a pas été étudiée chez les patients
appartenant à la classe III ou IV de la classification de la NYHA.
La prudence est également recommandée lorsque barnidipine est administrée à des patients souffrants
de dysfonctionnement sinusal (si un pacemaker n’a pas été mis en place).
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Des études “in vitro” ont indiqué que la barnidipine était métabolisée par l’isoenzyme 3A4 du
cytochrome P450 (CYP3A4). Aucune étude d’interaction “in vivo” sur les effets sur la
pharmacocinétique de la barnidipine, des médicaments inhibant ou induisant la synthèse de
l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 n’a été effectuée. En se basant sur les résultats des études
d’interaction “in vitro”, l’administration concomitante de barnidipine avec les inhibiteurs ou
inducteurs légers du CYP3A4 doit se faire avec précaution (Voir rubrique “Interactions avec d’autres
médicaments et autres formes d’interaction”).
Ce médicament contient du saccharose. Dès lors, les patients avec des problèmes congénitaux rares
d’intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption de glucose et de galactose ou une déficience
de sucrase-isomaltase ne devraient pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
L’administration simultanée de Vasexten et d’autres antihypertenseurs peut entraîner un effet
hypertenseur cumulatif.
Vasexten peut être utilisé simultanément avec les bêta-bloquants et les inhibiteurs de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine.
Le profil d’interaction pharmacocinétique de la barnidipine n’a pas été complètement étudié. Des
études “in vitro” ont montré que la barnidipine était métabolisée par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome
P450 (CYP3A4).
Aucune étude d’interactions “in vivo” n’a été élaborée sur les effets sur la pharmacocinétique de la
barnidipine, des médicaments inhibant ou induisant la synthèse de l’isoenzyme CYP3A4.
Des données “in vitro” indiquent que la ciclosporine pourrait inhiber le métabolisme de la barnidipine.
Dans l’attente de données in vivo, la barnidipine ne devrait pas être co-présenté avec les inhibiteurs
forts du CYP3A4 : les anti-protéases, le kétoconazole, l’itraconazole, l’érythromycine, la
clarithromycine (voir rubrique “4.3. Contre-indications”). La prescription concomitante des
inhibiteurs ou inducteurs légers du CYP3A4 sera faite avec prudence. Dans le cas d’utilisation
concomitante des inhibiteurs du CYP3A4, il est déconseillé d’augmenter la dose de barnidipine
jusqu’à 20 mg.
L’administration simultanée de cimétidine au cours d’une étude d’interactions spécifiques a montré,
en moyenne, un doublement des taux plasmatiques de barnidipine. Il y a donc lieu d’être prudent lors
de l’association de barnidipine à la cimétidine.
Une dose plus élevée de barnidipine peut être nécessaire lorsqu’elle est administrée simultanément
avec des inducteurs enzymatiques, comme la phénytoïne, la carbamazépine et la rifampicine. Si un
patient interrompt l’utilisation d’un inducteur enzymatique, une diminution de la posologie de
barnidipine doit être envisagée.
En se basant sur les résultats d’études d’interactions “in vitro” avec notamment la simvastatine, le
métoprolol, le diazépam et la terfénadine, il a été considéré comme improbable que la barnidipine
exerce un effet sur la pharmacocinétique d’autres médicaments métabolisés par les isoenzymes du
cytochrome P450.
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Une étude d’interactions “in vivo” a montré que la barnidipine n’influençait pas la pharmacocinétique
de la digoxine.
Une étude d’interaction spécifique a montré que l’administration concomitante d’alcool a conduit à
une augmentation des taux plasmatiques de barnidipine (40%), qui peut être considérée comme
cliniquement non pertinente. Comme avec tous les agents vasodilatateurs et anti-hypertenseurs
l’administration concomitante d’alcool peut conduire une potentialisation de leurs effets.
Bien que la pharmacocinétique de la barnidipine n’ait pas été significativement modifiée par
l’absorption simultanée de jus de pamplemousse, une légère modification a été observée.
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Grossesse :
Il n’y a pas d’expérience clinique chez la femme enceinte ou qui allaite. Les études réalisées chez
l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets néfastes lors de la grossesse, du développement
embryonnaire/fœtal ou postnatal. Seuls, des effets indirects ont été observés (voir 5.3). La classe des
dihydropyridines a montré qu’elle pouvait prolonger l’accouchement et la délivrance mais ceci n’a pas
été observé avec la barnidipine. Par conséquent, la barnidipine ne sera utilisée en cas de grossesse que
lorsque le bénéfice lié à son utilisation justifie le risque potentiel pris sur le fœtus.
Allaitement :
Les résultats des études animales ont montré que la barnidipine (ou ses métabolites) étaient excrétés
dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement est déconseillé lors d’un traitement par la
barnidipine.
4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser
des machines.
Cependant, la prudence est recommandée car des étourdissements/vertiges peuvent se produire sous
traitement anti-hypertenseur.
4.8. Effets indésirables
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Classes de systèmes
d’organes
Affections du système
immunitaire
Affections du système
nerveux
Très fréquent
(≥10%)
Fréquent
(≥1%,<10%)
céphalées
Étourdissements /
vertiges
Affections cardiaques
Affections vasculaires
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palpitations
bouffées
vasomotrices
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Fréquence
indéterminée (ne
peut être estimée
sur la base des
données
disponibles)
Réaction
anaphylactique
Tachycardie,
tachycardie
sinusale,
augmentation de la
fréquence
cardiaque
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Valeurs anormales
des tests hépatiques
Affections hépatobiliaires
Affections de la peau et du
tissus sous-cutané
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
rash
œdème périphérique
Les symptômes ont tendance à régresser ou à disparaître avec la poursuite du traitement (1 mois pour
l’œdème des membres inférieurs et 2 semaines pour les bouffées vasomotrices, maux de tête et
palpitations).
Bien qu’il n’ait jamais été observé, l’effet indésirable suivant doit être considéré, dans la mesure où il
a été signalé lors de l’utilisation d’autres dihydropyridines : hyperplasie gingivale.
Certaines dihydropyridines peuvent dans des cas rares, provoquer des précordialgies ou de l’angine de
poitrine. Très rarement, des patients souffrant d’angine de poitrine peuvent observer une augmentation
de la fréquence, de la durée ou de l’intensité de ces crises. Des cas isolés d’infarctus du myocarde
peuvent être observés.
4.9. Surdosage
Symptômes d’intoxication
En général, les symptômes cliniques survenant après un surdosage d’antagonistes calciques
apparaissent dans les 30 à 60 minutes suivant l’administration d’une dose 5 à 10 fois supérieure à la
dose thérapeutique.
Les symptômes suivants peuvent être théoriquement attendus : hypotension, effets
électrophysiologiques (bradycardie sinusale, ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire,
bloc auriculo-ventriculaire du second et du troisième degré, tachycardie), effets sur le système nerveux
central (somnolence, confusion et, plus rarement, convulsions), symptômes gastro-intestinaux
(nausées et vomissements), et effets métaboliques (hyperglycémie).
Traitement des intoxications
Une hospitalisation est nécessaire pour le traitement de l’intoxication. Un traitement symptomatique et
une surveillance continue de l’ECG sont indiqués.
En cas de surdosage, un lavage gastrique doit être effectué le plus rapidement possible.
Une injection intraveineuse (0,2 ml/kg de poids corporel) de calcium (de préférence 10 ml d’une
solution de chlorure de calcium à 10 %) doit être administrée sur une période de 5 minutes, jusqu’à
une dose totale de 10 ml d’une solution à 10 %. La contractilité du myocarde, le rythme sinusal et la
conduction auriculo-ventriculaire doivent alors être améliorés. Le traitement peut être renouvelé toutes
les 15 à 20 minutes (jusqu’à un total de 4 administrations) en fonction de la réponse du patient. Les
taux de calcium doivent être contrôlés.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Antihypertenseur, Code ATC : C08CA12.
Mécanisme d’action :
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La barnidipine (isomère S,S pur) est une 1,4-dihydropyridine lipophile (antagoniste calcique),
montrant une forte affinité pour les canaux calciques des cellules musculaires lisses de la paroi
vasculaire. La cinétique des récepteurs de la barnidipine est caractérisée par un déclenchement lent de
l’action, et par une liaison forte et durable. La réduction des résistances périphériques provoquée par la
barnidipine entraîne une baisse de la pression artérielle. Après une administration de Vasexten, l’effet
antihypertenseur persiste pendant toute la durée de l’intervalle de 24 heures entre deux doses.
L’utilisation de Vasexten au cours d’un traitement chronique ne conduit pas à une augmentation de la
fréquence cardiaque de base.
L’impact de barnidipine sur la morbidité ou la mortalité cardiovasculaire n’a pas été étudié.
Cependant, des études contrôlées récentes réalisées avec d’autres dihydropyridines à action prolongée
indiquent un bénéfice similaire sur la morbidité et la mortalité qu’avec d’autres anti-hypertenseurs
dans le traitement de l’hypertension artérielle chez les personnes âgées.
Effets métaboliques :
La barnidipine n’exerce aucun effet négatif sur le profil des lipides sériques, sur le taux de glucose et
les électrolytes sanguins.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption :
Après une administration réitérée de Vasexten 20, à des sujets sains, la prise simultanée de nourriture
n’a eu aucun effet statistiquement significatif sur l’ASC, la Cmax, le Tmax ou le t1/2.
Les taux plasmatiques maximaux ont été atteints 5 à 6 heures après l’administration orale de Vasexten
20.
Vasexten montre une biodisponibilité absolue de 1,1 %.
Les concentrations plasmatiques de barnidipine peuvent présenter des variations individuelles
considérables.
Distribution :
Des études “in vitro” ont montré que la barnidipine établissait des liaisons avec les érythrocytes
humains à un taux de 26 à 32 %, et qu’elle était fortement liée aux protéines plasmatiques (89 à 95 %).
Une analyse “in vitro” des composants protéiques indique que la barnidipine se lie principalement à
l’albumine sérique, suivie par les glycoprotéines acides α1 et les lipoprotéines de haute densité. Il
existe également, mais dans une moindre mesure, une liaison aux globulines γ.
Aucune interaction médicamenteuse basée sur l’élimination de la liaison aux protéines plasmatiques
n’a été observée dans les études “in vitro”.
Biotransformation :
La barnidipine est fortement métabolisée en métabolites inactifs.
Aucune inversion chirale “in vivo” de l’isomère S,S pur n’a été observée.
Les principales réactions sont les suivantes : N-débenzylisation de la chaîne latérale, hydrolyse du Nbenzylpyrrolidine ester, oxydation du cycle 1,4-dihydropyridine, hydrolyse de l’ester méthylique et
réduction du groupement nitro. Le métabolisme de la barnidipine semble principalement s’exercer par
l’intermédiaire des isoenzymes CYP3A.
Elimination :
Après des administrations réitérées, la demi-vie d’élimination terminale plasmatique moyenne de
Vasexten est de 20 heures, selon un modèle analytique bi-compartimental.
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L’élimination se produit principalement par l’intermédiaire du métabolisme. La barnidipine et/ou ses
métabolites sont excrétés dans les fèces (60 %), dans l’urine (40 %) et par la respiration (moins de
1 %). La barnidipine n’est pas excrétée dans l’urine sous forme inchangée.
Groupes de patients spéciaux :
Après une dose unique, les taux plasmatiques de barnidipine sont trois à quatre fois plus élevés chez
les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée, que chez des volontaires sains. La variabilité
des taux plasmatiques est également augmentée.
Les taux plasmatiques de barnidipine sont en moyenne deux fois plus élevés chez les patients atteints
d’insuffisance rénale ne nécessitant aucune hémodialyse, par rapport aux volontaires sains. Les taux
plasmatiques moyens chez des patients nécessitant une hémodialyse sont plus de trois fois plus élevés
que chez des volontaires sains, avec une augmentation parallèle de la variabilité.
5.3. Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de
toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogenèse et de toxicité sur les
fonctions de reproduction, n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Les excipients utilisés dans les gélules de Vasexten sont :
Contenu de la gélule : carboxyméthyléthylcellulose, polysorbate 80, saccharose, éthylcellulose, talc.
Gélule vide : dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) et gélatine.
Encre d’impression : shellac, propylène glycol (E1520), oxyde de fer noir (E172) et ammoniaque.
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6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver à une température en dessous de 25°C.
6.5. Nature et contenu de l’emballage
Les gélules à libération modifiée de Vasexten sont conditionnées dans des boîtes contenant 10, 14, 20,
28, 30, 50, 56, 98 ou 100 gélules, dans des plaquettes thermoformées aluminium-aluminium (avec un
revêtement de PVC et de polyamide). Une plaquette thermoformée contient 7, 10 ou 14 gélules. Tous
les emballages ne seront pas mis sur le marché.
6.6 Instructions pour l’utilisation et la manipulation
Ne pas ouvrir les gélules pour en extraire les granules.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma BV
Square Marie Curie 50, building 5, 1st floor
1070 Brussel
8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vasexten 20: BE218206
9. DATE DE PREMIÈRE
L’AUTORISATION
AUTORISATION
A.
Date de première autorisation : 16-10-2000
B.
Date de renouvellement de l’autorisation :
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Avril 2013.
Date de la dernière approbation du RCP : 06/2013
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