Mise en évidence, in vivo, du rôle des lymphocytes T cytotoxiques
publicité
Mise en évidence, in vivo, du rôle des lymphocytes T cytotoxiques dans l'infection VIH Revue critique de l'actualité scientifique internationale sur le VIH et les virus des hépatites n°75 - juin 1999 VIH - CTL Mise en évidence, in vivo, du rôle des lymphocytes T cytotoxiques dans l'infection VIH Yves Rivière département des rétrovirus, Institut Pasteur (Paris) Control of viremia in Simian Immunodeficiency Virus infection by CD8+ lymphocytes Schmitz... Science, 1999, 283, 857-860 In vivo migration and function of transferred HIV-1 specific cytotoxic T cells Brodie S.J., Lewinsohn D.A., Patterson B.K., Jiyamapa D., Krieger J., Corey L., Greenberg P.D., Riddell S.R. Nature Medicine, 1999, 5, 3441 Deux études, l'une basée sur l'adminisration par voie veineuse de clones de lymphocytes autologues, l'autre s'intéressant aux http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/75_1093.htm (1 sur 4) [23/06/2003 11:27:48] Mise en évidence, in vivo, du rôle des lymphocytes T cytotoxiques dans l'infection VIH effets de l'injection d'anticorps anti-CD8 sur la charge virale de singes infectés par le SIV, apportent pour la première fois des preuves directes de l'importance de la population de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) sur le contrôle in vivo de la charge virale. Dans la plupart des infections virales, les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) sont impliqués dans la clairance du virus de l'organisme. In vitro, ces lymphocytes CD8 sont capables de lyser des cellules appelées cellules cibles exprimant des antigènes du virus. Dans l'infection humaine par le VIH-1, outre leur fonction cytotoxique, les CTL inhibent la réplication du virus, par l'intermédiaire d'un ou plusieurs facteur(s) soluble(s). La plupart des protéines virales du VIH-1 sont reconnues par les CTL, et la question essentielle de leur rôle dans l'évolution de la maladie a été appréhendée par des études de cohortes. Plusieurs groupes ont montré l'importance des CTL dans les premiers mois de l'infection aiguë par le VIH-1, et en particulier avant la séroconversion, soulignant ainsi la présence avant et au moment de la séroconversion de CTL spécifiques du VIH et mettant l'accent sur le rôle potentiel des CTL sur le contrôle précoce de la virémie lors de l'infection primaire, car ceux-ci sont détectables avant les anticorps neutralisants. Le rôle bénéfique des effecteurs cytotoxiques spécifiques du virus sur la progression de l'infection a également été rapporté par des études de sujets en phase d'infection établie (1). Cependant, toutes ces études n'apportent que des arguments indirects et ne démontrent pas que les effecteurs cytotoxiques spécifiques du VIH dont l'activité est mesurée par des tests in vitro, éliminent les cellules infectées par le virus in vivo. Le travail de Brodie et coll. est, nous semble-t-il, le premier à apporter un élément de preuve plus direct du rôle in vivo des lymphocytes CD8+ chez l'homme infecté par le VIH-1. Trois sujets infectés par le VIH-1 ont été soumis à un protocole de thérapie cellulaire consistant en l'administration par voie veineuse de clones de CTL autologues spécifiques d'un épitope de la protéine gag du virus. La présence et l'activité de ces cellules a été caractérisée dans le sang ainsi que dans des biopsies de ganglions respectivement un et quatre jours http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/75_1093.htm (2 sur 4) [23/06/2003 11:27:48] Mise en évidence, in vivo, du rôle des lymphocytes T cytotoxiques dans l'infection VIH après la dernière injection de clones. Le couplage de techniques d'immuno-histochimie et d'hybridation in situ permet également de mettre en évidence dans les ganglions la localisation des clones de CTL aux sites contenant les cellules infectées par le VIH-1. Par ailleurs, le suivi de la population de lymphocytes CD4 infectés par le virus par des techniques de cytométrie de flux permet de montrer que l'infusion de ces clones de CTL conduit à une diminution notable du pourcentage de cette population de lymphocytes CD4 infectés passant de 1,6% avant infusion à 0,3% deux jours après le traitement chez un des trois patients étudiés, chez qui ces injections étaient bien tolérées. Le niveau de la charge virale et le nombre total de lymphocytes CD4 n'étaient pas affectés de façon significative par le traitement, ce qui signifie vraisemblablement que les clones de CTL ont une durée de vie limitée après transfert et/ou que la spécificité unique des CTL injectés, issus d'une population clonale de CTL reconnaissant un seul épitope du virus, n'est pas suffisant pour un contrôle in vivo. Cette étude est cependant à notre connaissance la première démontrant le rôle direct des CTL in vivo sur les lymphocytes CD4 infectés, tout en soulignant les limites de ces approches thérapeutiques par injection de clones de CTL. Au même moment, une autre étude, rapportée par Schmitz et coll., apportait également une preuve directe de l'importance de cette population de lymphocytes sur le contrôle de la charge virale in vivo et sur l'évolution de la maladie du macaque infecté par le virus de l'immunodéficience du singe (SIV). Le modèle expérimental de l'infection du macaque par le SIV est très proche de l'infection humaine par le VIH. L'originalité de cette étude est apportée par la mise au point et la préparation d'anticorps dirigés contre les lymphocytes CD8 permettant une déplétion efficace de cette population in vivo chez l'animal. Chez les singes traités par trois injections d'anticorps anti-CD8 et infectés par le SIV, la charge virale est plus intense que chez ceux infectés mais recevant une préparation d'anticorps témoins. L'intensité de la déplétion en lymphocytes CD8 était contrôlée par cytométrie de flux, et plus la déplétion était durable, plus la mortalité consécutive à l'infection par le SIV était importante. Par ailleurs, la relation http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/75_1093.htm (3 sur 4) [23/06/2003 11:27:48] Mise en évidence, in vivo, du rôle des lymphocytes T cytotoxiques dans l'infection VIH temporelle existant entre la diminution de la charge virale et la présence de lymphocytes CD8 était démontrée par des études de déplétion des lymphocytes CD8 chez des singes infectés depuis plusieurs mois par le SIV. Il s'agit bien ici d'une preuve de l'importance de la population des lymphocytes CD8 sur la pathogénie de l'infection. On pourra noter que la totalité des lymphocytes CD8, et non pas seulement la sous-population de CTL spécifiques du virus, étaient déplétés. En conséquence, ces résultats démontrent l'importance des lymphocytes CD8 dans le contrôle de la virémie mais ne permettent pas d'identifier formellement la sous-population de CTL comme responsable de ce contrôle. - Yves Rivière 1 - Rivière Y " Les lymphocytes CD8+ et la dynamique virale au cours de la primoinfection " Transcriptase, 1998, 63, 4-5 http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/75_1093.htm (4 sur 4) [23/06/2003 11:27:48]
