L`insuffisance rénale : facteur de risque cardiovasculaire

UE 6
INITIATION À LA CONNAISSANCE DU
MÉDICAMENT
Michel Andréjak
Pharmacologie Amiens 2014
INTRODUCTION
Pharmacologie pré-clinique
Développement clinique
Essais de phase I : tolérance (en termes de toxicité)
Essais de phase II : relation dose-effet
Essais de phase III : démonstration d’efficacité
Autorisation de mise sur le marché AMM
Essais de phase IV (suivi post-AMM)
INTRODUCTION
100 000
molécules
identifiées
100
molécules
testées
10 candidats
médicaments
Phases I, II, III
Recherche
2-3 ans
Dév. Préclin. Dév. clinique
5-10 ans
3-6 ans
10-15 ans
1 médicament
Procédures
administratives
AMM
2 ans
Commercialisation
INTRODUCTION
100 000
molécules
identifiées
100
molécules
testées
10 candidats
médicaments
Phases I, II, III
Recherche
2-3 ans
Dév. Préclin. Dév. clinique
5-10 ans
3-6 ans
10-15 ans
1 médicament
Procédures
administratives
AMM
2 ans
Commercialisation
Une recherche réglementée
Historique
• Code de Nuremberg après la seconde guerre
mondiale.
• Déclaration d’Helsinki en 1964.
• Bonnes pratiques cliniques (BPC).
• En France en 1988 : Loi Huriet Serusclat .
• En 2001 : Directive européenne 2001/20/CE :
directive essais cliniques.
• En 2004, adaptation de la loi Huriet à partir de la
directive européenne (harmonisation européenne).
Une recherche réglementée
Depuis 27 aout 2006, une recherche bio-médicale
ne peut être mise en œuvre qu’après avis favorable
du Comité de Protection des Personnes et
autorisation de l’autorité compétente.
CPP
Avis
favorable
Promoteur
Début
de l’essai
- n° EudraCT
- dossier
Autorité compétente
Autorisation
Une recherche réglementée
CPP : Comités de protection des personnes
• Diversités de compétence : juridique, sociale,
éthique, médicale, psychologique, association
patient…..
• Un ou plusieurs CPP par région.
• S’assure de la sécurité du protocole pour les
participants à la recherche
Une recherche réglementée
• Autorité compétente : ANSM
• Pour que l’essai se déroule l’autorisation
est obligatoire. Elle peut demander des
changements du protocole de l’essai,
l’interdire ou l’arrêter
• Contrôle le suivi et l’évaluation de la
sécurité pendant et après la fin de l’essai
Une recherche réglementée
Information et consentement des personnes
• CSP Art L1122-161 : Aucune recherche
médicale ne peut être pratiquée sur une
personne sans son consentement libre et
éclairé donné par ECRIT
• Une information orale et écrite doit être
donnée avant la signature
Une recherche réglementée
• Aucune recherche biomédicale ne peut être
pratiquée sur une personne sans son
consentement libre et éclairé donné par écrit.
• Explication orale de l’investigateur + fiche
information patient + formulaire de consentement
Une recherche réglementée
Le consentement éclairé
Consentement :
 Libre = absence de pression
 Eclairé = information complète fournie au patient
 Express = qui exprime la volonté de quelqu’un
Acte de consentir nécessite une double compétence :
 Comprendre  difficulté des termes médicaux
 Se déterminer librement  difficile pour certaines personnes (enfant,
pathologie psychiatrique, …)
Vocabulaire spécifique
• Investigateur : un médecin qui est responsable
de la conduite de l’essai clinique sur un site.
• Promoteur : personne, entreprise, institut ou
organisme responsable du lancement, de la
gestion et/ou du financement d’un essai clinique.
Vocabulaire spécifique
• Participant : personne qui participe à un essai
clinique, qu’il reçoive le médicament expérimental
ou serve de témoin.
• ARC : personne employée par le promoteur,
formée aux contraintes des essais cliniques
(telles que respect de la loi, des BPC et du
protocole), et qui est chargée d'effectuer pendant
les essais les contrôles de qualité.
Phase I
= Premières administrations à l’homme.
Objectifs :
• Déterminer la Dose Maximale Tolérée
(DMT).Doses initiales 1/600 DL50 ou 1/60 DE50
• les propriétés
pharmacodynamiques et
pharmacocinétiques
(absorption,
diffusion,
métabolisation, excrétion) les relations dose-effet
Administrations uniques et répétées.
Phase I
Sujets :
• Volontaires sains.
• Cas particulier : patients si la substance testée ne
peut pas être administrée chez le sujet sain (ex :
cancérologie).
• Petit nombre de sujets (10 à 100).
Localisation :
• Centres dûment agréés.
Phase I
• À la fin de celle-ci, on connaît : cinétique du
candidat médicament + effets chez l’homme sain.
• On ne sait pas :
s’il s’agit d’un médicament,
si la cinétique sera perturbée ou non par la
pathologie,
si la sécurité d’emploi sera la même chez les
patients et chez les volontaires sains.
Phase II
Objectifs :
• Étudier l’efficacité du produit : recherche de la dose
efficace et bien tolérée dans la population présumée
être la cible thérapeutique future
• Mais chercher à démontrer un effet thérapeutique à ce
stade
Méthode :
• Comparaison de doses (3 à 10).
• Relations effet (désirable et indésirable) - doses
• Importance de la qualité des études car permettant la
détermination des doses actives pour la phase III.
Phase II
Sujets :
Petits groupes de patients volontaires : groupe
homogène et sélectionné pour limiter la variabilité
de la réponse pour chaque dose étudiée.
Phase II
• Études réalisées chez un nombre limité de
patients traités pendant peu de temps.
• On sait que le médicament est efficace et bien
toléré dans une gamme de doses limitées et une
durée d’administration courte.
• On ne sait pas :
si les doses sélectionnées sont actives et tolérées
pendant longtemps (6 à 12 mois),
si les effets du médicament seront similaires ou
non chez un grand nombre de patients divers.
Phase III
Objectifs :
• « Essais pivots » : Démonstration d’efficacité et de
la tolérance du produit dans des conditions plus
larges .
• Comparaison efficacité/tolérance.
Méthodologie :
• Dose choisie en phase 2.
• Traitement comparé à un placebo ou à un
médicament de référence (utilisation du double
aveugle).
Phase III
• Sujets : plusieurs centaines de patients.
• Essais sur la population cible choisie pour
développer le médicament.
+ Essais de tolérance chez les sujets à risque :
sujets âgés, IR, …ou certaines populations
spécifiques (enfants, femmes enceintes)
Aspect méthodologique
Exemple des essais de phase 3
• Les essais thérapeutiques sont :
 des essais contrôlés / comparatifs,
 randomisés,
 en double aveugle.
Aspect méthodologique
Essais multicentriques, comparatifs, randomisés,
en double aveugle.
• Un impératif du fait :
– du nombre de patients,
– de la rareté de la pathologie,
– de la possibilité d’une plus grande représentativité.
• Des impératifs : l’évaluation et le recrutement
doivent être comparables.
• Existe-t-il un effet centre ?
• Standardisation des méthodes d’évaluation.
Aspect méthodologique
Essais multicentriques, comparatifs, randomisés,
en double aveugle.
• Deux types de comparateurs :
– placebo (molécule dénué de principe actif),
– médicament de référence.
• Idéalement sous une forme ne permettant pas de
savoir quel traitement est administré (notion
d’aveugle).
Aspect méthodologique
Essais multicentriques, comparatifs, randomisés,
en double aveugle
• « random » terme anglais qui signifie hasard.
• Seul procédé par lequel on puisse affirmer :
– l’imprévisibilité (ne pas décider d’inclure ou non le
patient dans l’étude en fonction du traitement qu’il va
recevoir),
– l’indépendance vis-à-vis du résultat.
• Nécessaire pour conclure que la différence
observée entre les deux groupes est imputable
aux traitements comparés.
Aspect méthodologique
Essais multicentriques, comparatifs, randomisés,
en double aveugle
•Groupes identiques
– même type de patients
– même stade de la maladie, etc.,
•qui ne diffèrent que par le traitement appliqué.
•Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci n’est
due qu’au traitement.
•Études de supériorité ou de non-infériorité
Aspect méthodologique
Essais multicentriques, comparatifs, randomisés, en
aveugle
• Ils so n t d e st in és à d im in u e r le s b ia is d u s à
l' o b se r v a t e u r ( in t e r p r ét a t io n su b je ct iv e d e s
r ésu lt a t s)
• e t a u p a t ie n t ( in t e r p r ét a t io n su b je ct iv e d e s
sy m p t ô m e s r e sse n t is) .
Aspect méthodologique
Essais multicentriques, comparatifs, randomisés, en
aveugle
• Double insu / double aveugle
– ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature
réelle du traitement
– évaluation du critère de jugement en aveugle
• Simple insu / simple aveugle
– l'investigateur connaît le traitement, pas le patient
• Ouvert
– le traitement est connu de tous
• ex. : chirurgie vs traitement médicamenteux
Aspect méthodologique
Essais multicentriques, comparatifs, randomisés, en aveugle
En ouvert ou en simple insu, il est
possible d'identifier les patients du
groupe traité avec le traitement
étudié et ceux du groupe contrôle.
En double insu, les patients ne
peuvent se distinguer en fonction de
leur appartenance à un groupe ou un
autre.
Aspect méthodologique
• Nécessité d’une bonne définition de la population de
patients participant aux essais thérapeutiques (critères
d’inclusion et de non-inclusion)
• L’évaluation de l’efficacité de la molécule se fait grâce à un
critère d’évaluation (critère de jugement principal, qui
peut être très variable (ex mortalité, aggravation de la
sévérité d’une maladie, sa guérison complications
observées avec une pathologie chronique, notion de crit
ères intermédiaires)
• Ce critère doit être pertinent par rapport à l’objectif
thérapeutique
• Sur ce critère porte le calcul du nombre de sujets à inclure
dans l’essai
• La résultat de l’essai est évalué sur ce critère
Aspect méthodologique
Les documents d’un essai
Protocole : document décrivant le ou les objectifs,
la conception, la méthode, les aspects statistiques
et l’organisation d’un essai.
Cahier d’observation : relevé, décrit dans le
protocole, des données et des autres informations
concernant chaque personne participant à un essai.
Procédures administratives
100 000
molécules
identifiées
100
molécules
testées
10 candidats
médicaments
Phases I, II, III
Recherche
2-3 ans
Dév. Préclin. Dév. clinique
5-10 ans
3-6 ans
10-15 ans
1 médicament
Procédures
administratives
AMM
2 ans
Commercialisation
Constitution d’un dossier d’AMM
La constitution d’un dossier par le futur titulaire
de l'AMM représente la première étape.
Ce dossier rassemble l’ensemble des
données expérimentales et analytiques prouvant
la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament
proposé.
Constitution d’un dossier d’AMM
• Format harmonisé « Common Technical
Document » (CTD) issu des conférences ICH.
• 5 modules :
 Module 1 : module administratif,
 Module 2 : résumé (rapports d’experts),
 Module 3 : Données qualité,
 Module 4 : Données non cliniques,
 Module 5 : Données cliniques.
Constitution d’un dossier d’AMM
CTD / module1 : informations administratives
module « régional »
 Table générale des matières
 Renseignements administratifs
 Proposition de RCP
Les mentions figurant sur le
 Proposition d’étiquetage conditionnement et la notice sont
dérivées du RCP et sont écrites
 Proposition de notice
dans un langage accessible au
public
 Informations relatives aux experts
 Exigences spécifiques le cas échéant
Constitution d’un dossier d’AMM
CTD / Module 2 : résumés rapports d’experts
 Rapport expert sur fabrication et contrôle
 Rapport expert sur les essais chez l’animal
 Rapport expert sur les essais chez l’homme
Constitution d’un dossier d’AMM
CTD / Module 3 : QUALITE
 Principe actif
 Autres substances entrant dans la fabrication
 Produit fini
 Description du rationnel de développement
 Description du mode de préparation
 Caractérisation et spécifications
 Contrôle des matières premières
 Contrôle sur les produits intermédiaires
 Contrôle du produit fini
 Contrôle de stabilité …
Constitution d’un dossier d’AMM
CTD / Module 4 :
Données « non cliniques » SECURITE
 Pharmacologie
 Pharmacodynamie
 Interactions médicamenteuses/ PD
 Pharmacocinétiques PK
 ADME
 Interactions médicamenteuses / PK
 Toxicologie






Toxicité aigüe
Potentiel mutagène
Potentiel cancérogène
Examen de la fonction de reproduction
Toxicité embryofoetale et périnatale
Tolérance locale
Constitution d’un dossier d’AMM
CTD / Module 5 : Données cliniques
EFFICACITE
 Toutes les phases des essais cliniques sont
présentées :
Résumés tabulés des essais
Rapports exhaustifs des essais cliniques
Références bibliographiques
 Expériences après la mise sur le marché (le cas
échéant).
Comment obtenir une AMM?
QUALITE
Répondre
à 3 critères
SECURITE
EFFICACITE
Evaluation du rapport B/R
AMM
100 000
molécules
identifiées
100
molécules
testées
10 candidats
médicaments
Phases I, II, III
Recherche
2-3 ans
Dév. Préclin. Dév. clinique
5-10 ans
3-6 ans
10-15 ans
1 médicament
Procédures
administratives
AMM
2 ans
Commercialisation
Phase IV : sécurité d'emploi
• Essais ouverts sur grandes cohortes de patients
• Détection d'effets indésirables (en parallèle avec
les données de la pharmacovigilance):
– graves (décès, prolongation d'hospitalisation, mise en
route d'un traitement spécifique),
– rares (<1/1.000 à 1/1.0000 voire moins),
– nouvelles interactions médicamenteuses.
• Vérification de l'innocuité du médicament dans
ses conditions d'emploi.
Phase IV : sécurité d'emploi
• N’est pas la recherche de nouvelles indications
(nouveau plan de développement pour autre
AMM).
• Meilleure connaissance du médicament en
particulier dans des groupes de patients peu
représentés dans les études pré-AMM
• Optimisation de l’ utilisation.
• Meilleure connaissance des risques (rares,
observés après prise très prolongée)
Pourquoi les essais thérapeutiques?
• Seul moyen d'obtenir des preuves fiables de
l'efficacité d'un traitement.
• Preuve qu'un traitement permet d'atteindre
l'objectif thérapeutique pour lequel il est prescrit.
• Limites du raisonnement physiopathologiques
– L'extrapolation d'un bénéfice clinique à partir
des mécanismes d'action des traitements a été
pris à défaut à de très nombreuses reprises. Ex
un médicament qui augmente la densité
minérale osseuse n’est pas nécessairement un
bon médicament de l’ostéoporose