RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT Ce

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 140 mg d’ibrutinib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Gélule blanche, opaque, d’une longueur de 22 mm, portant l’inscription « ibr 140 mg » à l’encre noire.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du
manteau (LCM) en rechute ou réfractaire.
IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde
chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion
17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par ce médicament doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans
l'utilisation de médicaments anticancéreux.
Posologie
Lymphome à cellules du manteau
La posologie recommandée pour le traitement du LCM est de 560 mg (quatre gélules) une fois par
jour.
Leucémie lymphoïde chronique
La posologie recommandée pour le traitement de la LLC est de 420 mg (trois gélules) une fois par
jour.
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou intolérance du patient.
1
Adaptation posologique
Les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 augmentent l’exposition à ibrutinib (voir rubriques
4.4 et 4.5).
La posologie d’IMBRUVICA doit être diminuée à 140 mg une fois par jour (une gélule) en cas
d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4.
La posologie d’IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg une fois par jour (une gélule) ou le traitement
doit être interrompu jusqu’à 7 jours en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du
CYP3A4.
Le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu en cas de survenue ou d’aggravation d’une
toxicité non-hématologique de grade ≥ 3, d’une neutropénie de grade 3 ou plus avec infection ou
fièvre, ou de toxicités hématologiques de grade 4. Une fois que les symptômes de la toxicité sont
revenus au grade 1 ou à l’état initial (résolution), le traitement par IMBRUVICA peut être réinstauré à
la dose initiale. Si la toxicité revient, la dose quotidienne doit être réduite d’une gélule (140 mg). Une
seconde réduction de dose de 140 mg peut être envisagée si nécessaire. Si ces toxicités persistent ou
reviennent après deux réductions de dose, arrêter le médicament.
Les modifications de dose recommandées sont décrites ci-dessous :
Survenue d’une toxicité
Première
Deuxième
Troisième
Quatrième
Modification de la dose après
résolution pour le LCM
Reprendre à 560 mg par jour
Reprendre à 420 mg par jour
Reprendre à 280 mg par jour
Arrêter IMBRUVICA
Modification de la dose après
résolution pour la LLC
Reprendre à 420 mg par jour
Reprendre à 280 mg par jour
Reprendre à 140 mg par jour
Arrêter IMBRUVICA
Dose oubliée
Si une dose n’est pas prise à l’heure habituelle, celle-ci peut être prise dès que possible le jour même,
avec un retour à l’heure habituelle le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de gélules
supplémentaires pour compenser la dose oubliée.
Population particulière
Population âgée
Aucune adaptation posologique spécifique n’est requise chez les patients âgés (âge ≥ 65 ans).
Insuffisance rénale
Aucune étude clinique spécifique n'a été conduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Des
patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée ont été traités dans les études cliniques
d’IMBRUVICA. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une
insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 mL/min). Une
hydratation doit être maintenue et le taux de créatinine sérique surveillé périodiquement. Administrer
IMBRUVICA chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
< 30 mL/min) seulement si le bénéfice est supérieur au risque et surveiller étroitement ces patients
pour tout signe de toxicité. Il n’existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale
sévère ni chez les patients sous dialyse (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Ibrutinib est métabolisé dans le foie. Dans une étude conduite dans l’insuffisance hépatique, les
données ont montré une augmentation de l’exposition à ibrutinib (voir rubrique 5.2). Pour les patients
avec une insuffisance hépatique légère (classe A de l’échelle Child-Pugh), la posologie recommandée
est de 280 mg par jour (deux gélules). Pour les patients avec une insuffisance hépatique modérée
(classe B de l’échelle Child-Pugh), la posologie recommandée est de 140 mg par jour (une gélule).
Surveiller les patients pour tout signe de toxicité d’IMBRUVICA et suivre les recommandations
2
relatives aux modifications de dose le cas échéant. Il n’est pas recommandé d’administrer
IMBRUVICA aux patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de l’échelle Child-Pugh).
Maladie cardiaque sévère
Les patients ayant une maladie cardiovasculaire sévère ont été exclus des études cliniques conduites
avec IMBRUVICA.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
IMBRUVICA doit être administré par voie orale une fois par jour avec un verre d’eau
approximativement au même moment chaque jour. Les gélules doivent être avalées entières avec de
l’eau, sans être ouvertes, cassées ni mâchées. IMBRUVICA ne doit pas être pris avec du jus de
pamplemousse ou des oranges de Séville (oranges amères) (voir rubrique 4.5).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
L’utilisation de préparations contenant du millepertuis est contre-indiquée chez les patients traités par
IMBRUVICA.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Evènements hémorragiques
Des cas d’évènements hémorragiques, avec et sans thrombopénie, ont été rapportés chez des patients
traités par IMBRUVICA. Ceux-ci incluent des évènements hémorragiques mineurs tels que
contusions, épistaxis et pétéchies; et des évènements hémorragiques majeurs incluant saignements
gastro-intestinaux, hémorragie intracrânienne et hématurie.
Les patients ont été exclus des études de phase 2 et 3 conduites avec IMBRUVICA s’ils avaient besoin
de warfarine ou d’autres anti-vitamine K. La warfarine ou d'autres anti-vitamines K ne doivent pas être
administrés de façon concomitante à IMBRUVICA. Les compléments tels que les préparations à base
d'huile de poisson et de vitamine E doivent être évités. L’utilisation d’IMBRUVICA chez les patients
ayant besoin d’autres anticoagulants ou de médicaments inhibant la fonction plaquettaire peut
augmenter le risque de saignement. Une attention particulière doit être prise si un traitement
anticoagulant est utilisé. Les patients avec une diathèse hémorragique congénitale n'ont pas été
étudiés.
IMBRUVICA doit être interrompu au moins 3 à 7 jours avant et après une chirurgie, selon le type de
chirurgie et le risque de saignement.
Leucostase
Des cas de leucostase ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Un nombre élevé
de lymphocytes circulants (> 400 000/mm3) peut conférer un risque accru. Envisager d’interrompre
temporairement IMBRUVICA. Les patients doivent être surveillés étroitement. Administrer des soins
de support incluant une hydratation et/ou une cytoréduction le cas échéant.
Infections
Des infections (incluant septicémie, septicémie neutropénique, infections bactériennes, virales ou
fongiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections
ont été associées à une hospitalisation et à un décès. La plupart des patients ayant eu une infection
d’issue fatale avait aussi une neutropénie. Les patients doivent être surveillés pour tout signe de fièvre,
de neutropénie et d’infections, et un traitement anti-infectieux approprié doit être instauré le cas
échéant.
3
Cytopénies
Des cytopénies de grade 3 ou 4 apparues au cours du traitement (neutropénie, thrombopénie et
anémie) ont été rapportées chez des patients traités par IMBRUVICA. Surveiller mensuellement la
numération sanguine complète.
Fibrillation/flutter auriculaire
Fibrillation auriculaire et flutter auriculaire ont été rapportés chez des patients traités par
IMBRUVICA, en particulier chez des patients avec des facteurs de risque cardiaques, des infections
aiguës et des antécédents de fibrillation auriculaire. Surveiller périodiquement tous les patients pour
tout signe clinique de fibrillation auriculaire. Les patients qui développent des symptômes d’arrythmie
ou, chez lesquels survient une dyspnée, doivent être examinés cliniquement et, si c’est indiqué, un
électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé.
Chez les patients ayant une fibrillation auriculaire préexistante et nécessitant un traitement
anticoagulant, une alternative thérapeutique à IMBRUVICA doit être envisagée. Chez les patients qui
développent une fibrillation auriculaire pendant le traitement par IMBRUVICA, une évaluation
approfondie du risque de maladie thromboembolique doit être réalisée. Chez les patients à haut risque
et pour lesquels les alternatives à IMBRUVICA ne sont pas adaptées, un contrôle étroit du traitement
anticoagulant doit être considéré.
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté au cours du traitement par IMBRUVICA. Les patients
présentant un risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux dont la masse tumorale est élevée avant
le début du traitement. Surveiller étroitement les patients et prendre les mesures de précaution
appropriées.
Effets sur l’intervalle QT
Dans une étude de phase 2, les évaluations de l’ECG ont montré qu’IMBRUVICA induisait une légère
diminution de l’intervalle QTcF (de 7,5 ms en moyenne). Bien que le mécanisme sous-jacent et la
pertinence en terme de sécurité d’emploi de cette observation ne soient pas connus, les médecins
doivent évaluer cliniquement si ibrutinib peut être prescrit aux patients à risque d’avoir une diminution
supplémentaire de la durée du QTc (par exemple, syndrome du QT Court Congénital ou patients avec
des antécédants familiaux d’un tel syndrome).
Interactions médicamenteuses
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 avec IMBRUVICA peut
conduire à une augmentation de l’exposition à ibrutinib et, par conséquent, à un risque plus élevé de
toxicité. Inversement, l’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 peut conduire à une
diminution de l’exposition à IMBRUVICA et, par conséquent, à un risque de manque d’efficacité. De
ce fait, l’utilisation concomitante d’IMBRUVICA avec des inhibiteurs/inducteurs puissants ou
modérés du CYP3A4 doit être évitée à chaque fois que possible et la co-administration doit seulement
être considérée lorsque les bénéfices potentiels sont nettement supérieurs aux risques potentiels. Les
patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe de toxicité d’IMBRUVICA si un inhibiteur
du CYP3A4 doit être utilisé (voir rubriques 4.2 et 4.5). Si un inducteur du CYP3A4 doit être utilisé,
surveiller étroitement les patients pour tout signe de manque d’efficacité d’IMBRUVICA.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace lors
du traitement par IMBRUVICA (voir rubrique 4.6).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Ibrutinib est principalement métabolisé par les enzymes 3A4 du cytochrome P450.
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Agents pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’ibrutinib
L'utilisation concomitante d’IMBRUVICA et de médicaments inhibant fortement ou modérément le
CYP3A4 peut augmenter l'exposition à ibrutinib et doit être évitée.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'administration concomitante du kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, chez 18 sujets
sains à jeun, a augmenté l’exposition (C max et l’ASC) d’ibrutinib de 29 et 24 fois, respectivement. Des
simulations dans des conditions à jeun ont suggéré que l’inhibiteur puissant du CYP3A4, la
clarythromycine, pouvait augmenter l’ASC d’ibrutinib d’un facteur de 14. Les inhibiteurs puissants du
CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine,
télithromycine, itraconazole, néfazodone et cobicistat) doivent être évités. Si le bénéfice est supérieur
au risque et qu’un inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être utilisé, réduire la dose d’IMBRUVICA à
140 mg (une gélule) ou interrompre temporairement le traitement (pour 7 jours ou moins). Surveiller
étroitement le patient pour tout signe de toxicité et suivre les recommandations relatives aux
modifications de dose le cas échéant (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4
Des simulations dans des conditions à jeun ont suggéré que les inhibiteurs modérés du CYP3A4,
diltiazem, érythromycine et voriconazole, pouvaient augmenter l’ASC d’ibrutinib de 5 à 9 fois. Les
inhibiteurs modérés (par exemple, voriconazole, érythromycine, amprénavir, aprépitant, atazanavir,
ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, fluconazole, fosamprénavir, imatinib,
vérapamil, amiodarone, dronédarone) doivent être évités. Si un inhibiteur modéré du CYP3A4 doit
être utilisé, réduire la dose d’IMBRUVICA à 140 mg (une gélule) pendant la durée d’utilisation de
l’inhibiteur. Surveiller étroitement le patient pour tout signe de toxicité et suivre les recommandations
relatives aux modifications de dose le cas échéant (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inhibiteurs faibles du CYP3A4
Des simulations dans des conditions à jeun cliniquement significatives ont suggéré que les inhibiteurs
faibles du CYP3A4, azithromycine et fluvoxamine, pouvaient augmenter l’ASC d’ibrutinib d’un
facteur < 2. Aucun ajustement posologique n’est requis en cas d’associaton à des inhibiteurs faibles.
Surveiller étroitement le patient pour tout signe de toxicité et suivre les recommandations relatives aux
modifications de dose le cas échéant.
L’administration concomitante de jus de pamplemousse, contenant des inhibiteurs du CYP3A4, chez
huit sujets sains, a augmenté l’exposition (C max et ASC) d’ibrutinib d’environ 4 et 2 fois,
respectivement. Le jus de pamplemousse et les oranges de Séville (oranges amères) doivent être évités
pendant le traitement par IMBRUVICA car ceux-ci contiennent des inhibiteurs modérés du CYP3A4
(voir rubrique 4.2).
Agents pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d’ibrutinib
L'administration d’IMBRUVICA avec des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations
plasmatiques d’ibrutinib.
L’administration concomitante de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, chez 18 sujets
sains à jeun, a diminué l’exposition (C max et l’ASC) d’ibrutinib de 92 % et 90 %, respectivement.
Eviter l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (par exemple,
carbamazépine, rifampicine, phénytoïne). Les préparations contenant du millepertuis sont contreindiquées pendant le traitement par IMBRUVICA car son efficacité peut être réduite. Envisager
l’utilisation d’alternatives ayant moins d’induction du CYP3A4. Si le bénéfice est supérieur au risque
et qu’un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 doit être utilisé, surveiller étroitement le patient
pour tout signe de manque d’efficacité (voir rubriques 4.3 et 4.4). Des inducteurs faibles peuvent être
utilisés en association à IMBRUVICA, cependant, les patients devront être surveillés pour tout
manque potentiel d’efficacité.
La solubilité d’ibrutinib étant dépendante du pH, il existe un risque théorique que les médicaments
augmentant le pH gastrique (par exemple, les inhibiteurs de pompes à protons) puissent diminuer
l’exposition à ibrutinib. Cette interaction n’a pas été étudiée in vivo.
5
Agents pouvant avoir leurs concentrations plasmatiques modifiées par ibrutinib
Ibrutinib est un inhibiteur in vitro de la P-gp. Aucune donnée clinique n’étant disponible sur cette
interaction, il ne peut pas être exclu qu'ibrutinib puisse inhiber la P-gp intestinale à la dose
thérapeutique. Afin d’éviter une intéraction potentielle dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de
la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite, tels que la digoxine, doivent être pris au moins 6 heures
avant ou après le traitement par IMBRUVICA.
Il existe un risque qu’ibrutinib puisse inhiber le CYP3A4 intestinal et, par conséquent, augmenter
l’exposition des substrats du CYP3A4 pour lesquels le métabolisme par le CYP3A4 intestinal a une
contribution importante à leurs extractions lors du premier passage. Cette interaction n’a pas été
étudiée in vivo et sa pertinence clinique est actuellement inconnue.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Sur la base des données chez l’animal, IMBRUVICA peut provoquer une toxicité fœtale en cas
d’administration à des femmes enceintes. Les femmes doivent éviter une grossesse durant le traitement
par IMBRUVICA et jusqu’à 3 mois après la fin du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent
donc utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par
IMBRUVICA et jusqu’à trois mois après la fin du traitement. Il n’est pas actuellement connu si
ibrutinib peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, les femmes utilisant
une méthode de contraception hormonale doivent ajouter une méthode de contraception mécanique.
Grossesse
IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n’existe pas de données concernant
l’utilisation d’IMBRUVICA chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l’animal ont mis
en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si ibrutinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les
nouveaux-nés/nourissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement
avec IMBRUVICA.
Fertilité
Aucune étude de fertilité chez l’homme ou la femme n’a été conduite (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Fatigue, sensation de vertige et asthénie ont été rapportés chez certains patients prenant IMBRUVICA
et doivent être pris en compte lors de l’évaluation de la capacité du patient à conduire ou à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Le profil de sécurité d’emploi est basé sur des données poolées provenant de 357 patients traités avec
IMBRUVICA dans deux études cliniques de phase 2 et une étude de phase 3 randomisée. Les patients
traités pour un LCM ont reçu IMBRUVICA à la dose de 560 mg une fois par jour et les patients traités
pour une LLC ont reçu IMBRUVICA à la dose de 420 mg une fois par jour. Tous les patients ont reçu
IMBRUVICA jusqu’à progression de la maladie ou intolérance.
Les effets indésirables survenant le plus fréquemment (≥ 20 %) ont été diarrhée, douleur musculosquelettique, infection des voies respiratoires supérieures, ecchymose, rash, nausée, pyréxie,
neutropénie et constipation. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥ 5 %) ont été
anémie, neutropénie, pneumonie et thrombopénie.
6
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables survenus au cours d’un traitement pour un LCM ou une LLC sont listés cidessous par classe de système d’organes et catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies
comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100). Au sein
de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Tableau 1: Effets indésirables survenus au cours du traitement chez les patients atteints d’un LCM,
d’une LLC traités par ibrutinib (N = 357)
Classe de système d’organe
Fréquence
Effets indésirables
(Tous grades)
Infections et infestations
Très fréquent
Fréquent
Affections hématologiques et du système
lymphatique
Très fréquent
Fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent
Fréquent
Affections du système nerveux
Peu fréquent
Très fréquent
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Fréquent
Affections de la peau et du tissu sousTrès fréquent
cutané
Affections musculo-squelettiques et
Très fréquent
systémiques
Troubles généraux et anomalies au site
Très fréquent
d'administration
* Inclut de multiples termes d’effet indésirable.
Pneumonie*
Infection des voies respiratoires supérieures
Sinusite*
Septicémie*
Infection des voies urinaires
Infection cutanée*
Neutropénie
Thrombopénie
Anémie
Neutropénie fébrile
Leucocytose
Lymphocytose
Leucostase
Déshydratation
Hyperuricémie
Syndrome de lyse tumorale
Sensation de vertige
Céphalée
Vision trouble
Fibrillation auriculaire
Hémorragie*
Ecchymose*
Pétéchie
Hématome sous-dural
Epistaxis
Diarrhée
Vomissement
Stomatite*
Nausée
Constipation
Bouche sèche
Rash*
Arthralgie
Douleur musculo-squelettique*
Pyrexie
Oedème périphérique
Arrêt et réduction de dose liés à des effets indésirables
Sur les 357 patients traités par IMBRUVICA pour une LLC ou un LCM, 6 % ont arrêté le traitement,
principalement du fait d’effets indésirables. Ces effets incluaient infections et hématome sous-dural.
Des effets indésirables ayant conduit à une réduction de dose sont survenus chez approximativement
8 % des patients.
7
Sujets âgés
Sur les 357 patients traités par IMBRUVICA, 60 % étaient âgés de plus de 65 ans. Pneumonie,
anémie, sensation de vertige, fibrillation auriculaire, infection des voies urinaires et constipation sont
survenus plus fréquement chez les patients âgés traités par IMBRUVICA.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via:
Belgique
l’Agence fédérale des médicaments et des produits de santé (www.afmps.be)
Luxembourg
Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments
Villa Louvigny – Allée Marconi
L-2120 Luxembourg
Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html
4.9
Surdosage
Les données disponibles sur les effets d’un surdosage par IMBRUVICA sont limitées. Aucune dose
maximale tolérée n'a été atteinte dans l'étude de phase 1 dans laquelle des patients ont reçu jusqu'à
12,5 mg/kg/jour (1 400 mg). Il n'existe aucun antidote spécifique pour IMBRUVICA. Les patients
ayant ingéré une dose supérieure à celle recommandée doivent être étroitement surveillés et recevoir
un traitement symptomatique approprié.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC:
L01XE27.
Mécanisme d’action
Ibrutinib est une petite molécule, puissante, inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK).
Ibrutinib forme une liaison covalente avec un résidu cystéine (Cys-481) au niveau du site actif de la
BTK, ce qui entraîne une inhibition prolongée de l'activité enzymatique de la BTK. La BTK, membre
de la famille des Tec kinases, est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur
antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la
pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le LCM, le lymphome diffus à
grandes cellules B, le lymphome folliculaire et la LLC. Le rôle essentiel de la BTK dans la
signalisation via les récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies nécessaires
à la circulation, au chimiotactisme et à l'adhésion des cellules B. Les études précliniques ont montré
qu’ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie in vivo des cellules B malignes ainsi que la
migration cellulaire et l'adhésion au substrat in vitro.
Lymphocytose
Après l’instauration du traitement, une augmentation réversible du nombre de lymphocyte (c-à-d,
augmentation ≥ 50 % par rapport à l’état initial et une numération > 5 000/mm3), souvent associée à
une diminution des lymphadénopathies, a été observée chez environ trois quart des patients ayant une
LLC traités par IMBRUVICA. Cet effet a également été observé chez environ un tiers des patients
ayant un LCM en rechute ou réfractaire traités par IMBRUVICA. Cette lymphocytose observée est un
effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée comme une progression de la maladie en
l'absence d'autres manifestations cliniques. Pour ces deux pathologies, la lymphocytose survient
généralement pendant les toutes premières semaines de traitement par IMBRUVICA (délai médian de
1,1 semaines) et se résout habituellement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients
atteints d’un LCM et de 18,7 semaines chez les patients atteints d’une LLC. Une augmentation
8
importante du nombre de lymphocytes circulants (par exemple, > 400 000/mm3) a été observée chez
certains patients.
Efficacité et sécurité clinique
Lymphome à cellules du manteau
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients ayant un LCM en rechute ou réfractaire ont
été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2 (PCYC-1104-CA) de
111 patients. L'âge médian était de 68 ans (intervalle allant de 40 à 84 ans), 77 % étaient des hommes
et 92 % étaient caucasiens. Les patients avec un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative
Oncology Group) de 3 ou plus ont été exclus de l’étude. Le délai médian depuis le diagnostic était de
42 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle allant de 1 à
5 traitements) dont 35 % des patients ayant reçu précédemment une chimiothérapie à haute dose, 43 %
du bortézomib, 24 % du lénalidomide et 11 % une autogreffe ou une allogreffe de cellules souches. A
l’inclusion, 39 % des patients avaient une maladie à forte masse tumorale (≥ 5 cm), 49 % avaient un
score de risque élevé selon le « Simplified MCL International Prognostic Index » (sMIPI) et 72 %
avaient une maladie à un stade avancé (atteinte extranodale et/ou médullaire) lors de la sélection.
IMBRUVICA a été administré par voie orale à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu'à progression
de la maladie ou toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés du
groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-Hodgkinien (LNH). L'objectif
principal de cette étude était le taux de réponse globale évalué par les investigateurs. Les réponses à
IMBRUVICA sont décrites dans le Tableau 2.
Tableau 2: Taux de réponse globale et durée de la réponse chez les patients avec un LCM en
rechute ou réfractaire (Etude PCYC-1104-CA)
Total
N = 111
Taux de réponse globale (%)
67,6
IC à 95 % (%)
(58,0, 76,1)
RC (%)
20,7
RP (%)
46,8
Durée médiane de la réponse (RC+RP) (mois)
17,5 (15,8, NA)
Temps médian jusqu’à la réponse initiale, mois
1,9 (1,4-13,7)
(intervalle)
Temps médian pour obtenir une RC, mois (intervalle)
5,5 (1,7-11,5)
IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; RP = réponse partielle; NA = non atteint
Les données d’efficacité ont été par la suite évaluées par un comité de revue indépendant et ont montré
un taux de réponse globale de 69 %, avec un taux de réponse complète (RC) de 21 % et un taux de
réponse partielle (RP) de 48 %. Le comité de revue indépendant a estimé que la durée médiane de la
réponse était de 19,6 mois.
La réponse globale à IMBRUVICA était indépendante des traitements antérieurs, y compris du
bortézomib et du lénalidomide, des facteurs pronostics ou des facteurs de risque sous-jacents, de la
masse tumorale de la maladie, du sexe ou de l’âge.
Leucémie lymphoïde chronique
La sécurité et l'efficacité d’IMBRUVICA chez les patients avec une LLC ont été démontrées dans une
étude non contrôlée et une étude contrôlée randomisée. L’étude en ouvert, multicentrique (PCYC1102-CA) incluait 51 patients avec une LLC en rechute ou réfractaire ayant reçu une dose de 420 mg
une fois par jour. IMBRUVICA a été administré jusqu'à progression de la maladie ou toxicité
inacceptable. L'âge médian était de 68 ans (intervalle allant de 37 à 82 ans), le délai médian depuis le
diagnostic était de 80 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (intervalle allant de
1 à 12 traitements) dont 92,2 % des patients ayant reçu précédemment un analogue nucléosidique,
98,0 % du rituximab, 86,3 % un agent alkylant, 39,2 % de la bendamustine et 19,6 % de
l'ofatumumab. A l'inclusion, 39,2 % des patients avaient un Stade IV de Rai, 45,1 % une maladie à
forte masse tumorale (≥ 5 cm), 35,3 % une délétion 17p et 31,4 % une délétion 11q.
9
Le taux de réponse globale a été évalué par les investigateurs et par un comité de revue indépendant
selon les critères de « l'International Workshop » de 2008 pour la LLC (IWCLL). Avec une durée
médiane de suivi de 16,4 mois, le taux de réponse global évalué par le comité de revue indépendant
chez les 51 patients en rechute ou réfractaires était de 64,7 % (IC à 95 % : 50,1 – 77,6 %), toutes les
réponses étant des réponses partielles. Le taux de réponse globale incluant les RP avec lymphocytose
était de 70,6 %. Le temps médian pour obtenir une réponse était de 1,9 mois. La durée de la réponse
allait de 3,9 à 24,2 ou + mois. La médiane de la durée de réponse n’a pas été atteinte.
Une étude randomisée, multicentrique, ouverte de phase 3 étudiant IMBRUVICA versus ofatumumab
(PCYC-1112-CA) a été conduite chez des patients avec une LLC en rechute ou réfractaire. Les
patients (n = 391) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit IMBRUVICA 420 mg une
fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit ofatumumab jusqu’à la
prise de 12 doses (300/2 000 mg). Cinquante-sept patients randomisés dans le bras ofatumumab ont
changé de bras de traitement après progression de la maladie pour recevoir IMBRUVICA. L’âge
médian était de 67 ans (intervalle allant de 30 à 88 ans), 68 % étaient des hommes et 90 % étaient
caucasiens. Tous les patients avaient à l’inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le
temps médian depuis le diagnostique était de 91 mois et le nombre médian de traitements antérieurs
était de 2 (intervalle allant de 1 à 13 traitements). A l’inclusion, 58 % des patients avaient au moins
une tumeur ≥ 5 cm. Trente-deux pourcent des patients avaient une délétion 17p et 31 % une délétion
11q.
La survie sans progression, évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères IWCLL, a
montré une diminution statistiquement significative de 78 % du risque de décès ou de progression
chez les patients du bras IMBRUVICA. L’analyse de la survie globale a montré une diminution
statistiquement significative de 57 % du risque de décès chez les patients du bras IMBRUVICA. Les
résultats d’efficacité de l’étude PCYC-1112-CA sont décrits dans le Tableau 3.
Tableau 3: Résultats d’efficacité chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique
(étude PCYC-1112-CA)
IMBRUVICA
Ofatumumab
Critère d’efficacité
N = 195
N = 196
Non atteinte
8,1 mois
Médiane de survie sans progression
HR = 0,215 [IC à 95 % : 0,146 ; 0,317]
HR = 0,434 [IC à 95 % : 0,238 ; 0,789]b
a
Survie globale
HR = 0,387[IC à 95 % : 0,216 ; 0,695]c
d, e
Taux de réponse globale (%)
42,6
4,1
Taux de réponse globale incluant le taux de
62,6
4,1
réponse partielle avec lymphocytosed (%)
a
b
c
d
e
Médiane de survie globale non atteinte dans les deux bras. p <0,005 pour la survie globale.
Les patients randomisés dans le bras ofatumumab ont été censurés lorsqu’ils ont, le cas échéant, commencé
IMBRUVICA.
Analyse de sensibilité dans laquelle les patients du bras ofatumumab ayant changé de bras de traitement n’ont pas été
censurés à la date de la première prise d’IMBRUVICA.
Selon le comité de revue indépendant. Des tomodensitométries répétées étaient requises pour confirmer la réponse.
Toutes les RP atteintes ; p < 0,0001 pour le taux de réponse globale.
L’efficacité était similaire parmi tous les sous-groupes étudiés, y compris entre les patients avec et
sans délétion 17p, l’existence de la délétion 17 p étant un facteur de stratificaton pré-établi (Tableau
4).
Tableau 4: Analyse en sous-groupe de la survie sans progression (Etude PCYC-1112-CA)
N
Hazard Ratio
IC à 95 %
Tous les sujets
391
0,210
(0,143 ; 0,308)
Del17p
Oui
127
0,247
(0,136 ; 0,450)
Non
264
0,194
(0,117 ; 0,323)
Maladie réfractaire
10
aux analogues de
purine
Oui
Non
Age
< 65
≥ 65
Nombre de lignes
antérieures
<3
≥3
Masse tumorale
< 5 cm
≥ 5 cm
175
216
0,178
0,242
(0,100 ; 0,320)
(0,145 ; 0,404)
152
239
0,166
0,243
(0,088 ; 0,315)
(0,149 ; 0,395)
198
193
0,189
0,212
(0,100 ; 0,358)
(0,130 ; 0,344)
163
225
0,237
0,191
(0,127 ; 0,442)
(0,117 ; 0,311)
Le Hazard Ratio est basé sur des analyses non-stratifiées.
La courbe Kaplan-Meir de survie sans progression est décrite dans la Figure 1.
Figure 1 : Courbe Kaplan-Meir de survie sans progression (Population en intention de
traiter [ITT]) dans l’étude PCYC-1112-CA
100
/
/
/
90
/ /
/
/
///
// /////
//////
///
// /
/
/
/
////
/
80
/
Survie sans progression (%)
/
////////////
/ //
// /
//
/
70
//////
/
//
/
/
///
//
//////
/////
/
///
/ /
60
// //// / /
/
/ /// // /
IaBRUVI/A
/
/
///
/
//
50
//
/
/
40
/
/
30
/
/
/
//
/
20
/
/
10
ofatumumab
/
0
N à risque
Ibrutinib:
Ofatumumab:
0
3
6
9
12
15
195
196
183
161
116
83
38
15
7
1
0
(Mois)
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec IMBRUVICA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le LCM et la LLC (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Ibrutinib est rapidement absorbé après administration orale, avec un T max médian de 1 à 2 heures. La
biodisponibilité absolue à jeun (n = 8) était de 2,9 % (IC à 90 % = 2,1 – 3,9) et a doublé en cas
11
d’association à un repas. La pharmacocinétique d’ibrutinib ne diffère pas de manière significative chez
les patients avec différentes hémopathies malignes à cellules B. L'exposition à ibrutinib augmente à
des doses allant jusqu’à 840 mg. L’ASC observée à l’état d’équilibre chez les patients ayant reçu une
dose de 560 mg est de 953 ± 705 ng.h/mL (moyenne ± écart-type). L'administration d’ibrutinib à jeun
a résulté en une exposition (ASC dernier point quantifiable ) d’approximativement 60 % celle d’ibrutinib pris
30 minutes avant, 30 minutes après (avec de la nourriture) ou 2 heures après un petit-déjeuner riche en
graisses.
Distribution
La liaison réversible d’ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro était de 97,3 %, sans
influence de la concentration dans l’intervalle allant de 50 à 1 000 ng/mL. Le volume apparent de
distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss/F) était d'environ 10 000 L.
Biotransformation
Ibrutinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 pour produire un métabolite dihydrodiol ayant
une action inhibitrice sur la BTK environ 15 fois plus faible que celle d’ibrutinib. L’implication du
CYP2D6 dans le métabolisme d’ibrutinib apparaît être minime. Par conséquent, aucune précaution
n'est nécessaire en fonction du génotype CYP2D6 des patients.
Élimination
La clairance apparente (Cl/F) est d'environ 1 000 L/h. La demi-vie d’ibrutinib est de 4 à 13 heures.
Après une administration orale unique d’ibrutinib radio-marqué au [14C] chez des sujets sains, environ
90 % de la radioactivité ont été excrétées dans les 168 heures, la majorité (80 %) étant excrétée dans
les fécès et < 10 % dans les urines. Ibrutinib sous forme inchangée représentait environ 1 % du produit
radio-marqué excrété dans les selles et n’a pas été retrouvé dans les urines.
Populations particulières
Sujets âgés
La pharmacocinétique de population a indiqué que l’âge n’influence pas de manière significative la
clairance d’ibrutinib de la circulation.
Population pédiatrique
Aucune étude pharmacocinétique n’a été conduite avec IMBRUVICA chez les patients de moins de
18 ans.
Sexe
Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le sexe n’influence pas de manière
significative la clairance d’ibrutinib de la circulation.
Origine ethnique
Les données pour évaluer l’effet potentiel de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique d’ibrutinib
sont insuffisantes.
Poids
Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le poids (intervalle : 41-146 kg ;
moyenne [écart type]: 83 [19] kg) avait un effet négligeable sur la clairance d’ibrutinib.
Insuffisance rénale
Ibrutinib a une faible clairance rénale; l’excrétion urinaire des métabolites est < à 10 % de la dose.
Aucune étude spécifique n'a été conduite à ce jour chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Il
n’existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ni chez les patients sous
dialyse (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Ibrutinib est métabolisé dans le foie. Un essai dans l’insuffisance hépatique a été conduit chez des
sujets non atteints de cancer ayant reçu à jeun une dose unique de 140 mg de ce médicament. Les
12
effets de l’insuffisance hépatique ont substantiellement variés entre les individus, mais en moyenne
une augmentation de l’exposition à ibrutinib (ASC dernier point quantifiable ) de 2,7, 8,2 et 9,8 fois a été
observée chez les sujets ayant, respectivement, une insuffisance hépatique légère (n = 6, classe A de
l’échelle Child-Pugh), modérée (n = 10, classe B de l’échelle Child-Pugh) et sévère (n = 8, classe C de
l’échelle Child-Pugh). La fraction libre d’ibrutinib a également augmenté avec le degré de
l’insuffisance, avec une valeur de 3,0, 3,8 et 4,8 % chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique
légère, modérée et sévère, respectivement, comparé à 3,3 % dans le plasma des contrôles sains
appariés de cette étude. L’augmentation correspondante de l’exposition (ASC non lié, dernier point quantifiable ) à
l’ibrutinib non lié est estimée être de 4,1, 9,8 et 13 fois chez les sujets atteint d’insuffisance hépatique
légère, modérée, et sévère, respectivement (voir rubrique 4.2).
Co-administration avec les substrats du CYP
Des études in vitro ont indiqué qu'ibrutinib est un inhibiteur faible des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, et CYP3A4. Le métabolite dihydrodiol d’ibrutinib est un faible inhibiteur des
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, et CYP2D6. Ibrutinib et le métabolite dihydrodiol sont tous deux au
plus des inducteurs faibles des isoenzymes du CYP450 in vitro. Par conséquent, il est peu probable
que ce médicament ait des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec les
médicaments pouvant être métabolisés par les enzymes du CYP450.
Co-administration avec les substrats /les inhibiteurs de transporteur
Les études in vitro ont indiqué qu’ibrutinib n’est pas un substrat de la P-gp, de l’OATP1B1 ni de
l’OATP1B3. Ibrutinib est un inhibiteur in vitro de la P-gp (voir rubrique 4.5).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études d'une durée allant jusqu'à 13 semaines
chez les rats et les chiens. Il a été montré qu’ibrutinib induisait des effets gastro-intestinaux (selles
molles/diarrhée et/ou inflammation) et une déplétion lymphoïde chez les rats et les chiens à une dose
sans effet nocif observé (No observed adverse effect level, NOAEL) de 30 mg/kg/jour dans les deux
espèces. Sur la base de l’exposition moyenne (ASC) à la dose clinique de 560 mg/jour, le ratio des
ASC étaient respectivement de 2,6 et 21 chez les rats mâles et femelles à la dose sans effet nocif
observé, et respectivement de 0,4 et 1,8 chez les chiens mâles et femelles à la dose sans effet nocif
observé. Les marges d’exposition à la dose minimale avec effet observé (Lowest Observed Effect
Level, LOEL) (60 mg/kg/jour) chez les chiens sont de 3,6 fois (mâles) et 2,3 fois (femelles). Chez les
rats, une atrophie modérée des cellules acineuses du pancréas (considéré comme un effet indésirable) a
été observée à des doses ≥ 100 mg/kg chez les rats mâles (marge d’exposition ASC de 2,6 fois) et n’a
pas été observée chez les femelles à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour (marge d’exposition ASC
de 21,3 fois). Une légère raréfaction de l’os trabéculaire et cortical a été observée chez les rats
femelles ayant reçu une dose ≥ 100 mg/kg/jour (marge d’exposition ASC de 20,3 fois). Tous les effets
gastro-intestinaux, lymphoïdes et osseux se sont résolus après des périodes de récupération de 6 à
13 semaines. Les effets pancréatiques se sont partiellement résolus avec des périodes comparables.
Les études de toxicité juvénile n’ont pas été conduites.
Carcinogénicité/génotoxicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec ibrutinib.
Ibrutinib n’a pas de propriétés génotoxiques après avoir été testé sur des bactéries, des cellules de
mammifères ou des souris.
Toxicité sur la reproduction
Chez les rates gravides, à la dose de 80 mg/kg/jour, ibrutinib a été associé à une augmentation des
pertes post-implantatoires et des malformations viscérales (cœur et gros vaisseaux) ainsi qu’à des
altérations du squelette à avec une marge d’exposition de 14 fois l'ASC d’ibrutinib mesurée chez des
patients recevant une dose journalière de 560 mg. A une posologie ≥ 40 mg/kg/jour, ibrutinib a été
associé à une diminution du poids fœtal (ratio de l’ASC ≥ 5,6 comparé à la dose quotidienne de
560 mg chez les patients). Par conséquence, la dose fœtale sans effet nocif observé (NOAEL) était de
13
10 mg/kg/jour (approximativement 1,3 fois l’ASC d’ibrutinib à la dose de 560 mg par jour) (voir
rubrique 4.6).
Fertilité
Aucune étude sur la fertilité n'a été conduite chez l'animal avec ibrutinib.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Contenu de la gélule
croscarmellose sodique
stéarate de magnésium
cellulose microcristalline
laurilsulfate de sodium
Enveloppe de la gélule
gélatine
dioxyde de titane (E171)
Encre d’impression
gomme laque
oxyde de fer noir (E172)
propylène glycol
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons en PEHD muni d’un bouchon sécurité enfant en polypropylène.
Chaque boite contient un flacon de 90 ou 120 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
14
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/001 (90 gélules)
EU/1/14/945/002 (120 gélules)
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation : 21 octobre 2014
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
26/02/2015
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
15