MECANISMES D’ACTION DES MEDICAMENTS ANTI-INFECTIEUX MECANISMES D’ACTION DES ANTIBIOTIQUES Les deux types de paroi (Gram positif et Gram négatif) possèdent une structure commune qui forme un réseau autour de la membrane plasmique: le peptidoglycane (= muréine) constitué d’une partie glucidique et d’une partie peptidique. Gram + Structure des bactéries Les différentes cibles des antibiotiques Peptidoglycane : - Epais (jusqu’à 80 nm d’épaisseur) - Forme un réseau serré - Présence d’acides téchoïques, acides à longues chaînes, qui le traversent Pas de membrane externe Synthèse de la paroi (peptydoglycanne) Transcription de l’ADN Synthèse des protéines Synthèse des acides nucléiques Gram Peptidoglycane : -Très fin, (taille moyenne de quelques nm) - Plus relâché que chez les Gram + Présence d’une membrane externe -Délimite, avec la membrane plasmatique, l’espace périplasmique qui contient de nombreuses enzymes. -Double couche phospholipidique incluant des protéines (des porines pour le passage des nutriments, par exemple) -Contient une molécule particulière : le lipopolysaccharide (LPS) ou Endotoxine -LPS : partie lipidique ancrée dans la membrane externe + partie glucidique orientée vers l’espace extracellulaire -Parfois la membrane externe peut être surmontée de grandes molécules polysacharidiques formant une capsule ou un « slime » ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE DE LA PAROI BACTERIENNE (PEPTYDOGLYCANNE) Etapes intra-cytoplasmiques Etapes membranaire Etapes périplasmiques (élongation du peptidoglycane) BETALACTAMINES GLYCOPEPTIDES •Possèdent une analogie de structure avec le substrat des transpeptidases et des carboxypeptidases (structure DTrès grosses molécules (PM élevé) alanine/D-alanine). Ces enzymes ont reçu le nom de « protéines liant la pénicilline » (PLP ou PBP en Anglais) Ne peuvent pas passer les porines pas d’action sur des bactéries Gram – • Perturbent la structure de la paroi cellulaire bactérienne, en particulier les formes Gram positif. •Déstabilise osmotiquement la membrane cytoplasmique de la bactérie. •La cible des glycopeptides est l’unité disaccharide-pentapeptide = •Les bactéries Gram négatif ne possèdent pas de paroi cellulaire protéique mais possèdent une ou plusieurs PLP précurseur du peptidoglycane intégrées dans la membrane cytoplasmique et jouant un rôle dans sa synthèse. •Effet bactériostatique : liaison covalente à la transpeptidase, inhibant la synthèse du peptidoglycane formation de •Agissent par une reconnaissance « clé/serrure » des motifs D-Ala-D-Ala sphéroplastes •Effet bactéricide : activation successive d’enzymes lytiques appelés autolysines éclatement de la cellule •L’antibiotique fixé à ce motif bloque les PLP par encombrement stérique •Effets d’autant plus important que les bactéries sont en phase de multiplication (avec synthèse active de la paroi) et pour former un complexe stable et entraîner une inhibition de l’élongation que leur nombre est moins élevé du peptidoglycane •Le nombre des PLP varie selon les espèces bactériennes (elles sont désignées par ordre décroissant de poids moléculaire) •L’effet dépend de l’affinité de la bétalactamine aux différentes PLP (= Cibles) •L’effet dépend de la concentration en bétalactamine au contact avec les PLP - si concentrations faibles : chaque bétalactamine ayant une affinité préférentielle différente vis-à-vis de chacune des PLP, l’affinité sera maximale vis-à-vis de sa cible essentielle - si concentrations élevées: d’autres PLP moins affines pourront être inhibées FOSFOMYCINE Action au niveau du cytoplasme Emprunte la voie des hexoses phosphates pour entrer dans la cellule Inhibition de la 1ère étape de la synthèse du peptidoglycane catalysée par la UDP-N-acetylglucosamine enolpyruvyl transferase = MurA (= cible) •La concentration en bétalactamine dépend elle-même -de sa capacité à pénétrer dans la cellules la pénétration des bétalactamines est aisée à travers le peptidoglycane (atteinte aisée des cibles dans les bactéries Gram+) la pénétration est plus difficile à travers la membrane externe et dépend des porines (atteinte variable des cibles dans les bactéries Gram -) -des mécanismes d’élimination ou dégradation de la bétalactamine dans la cellule bactérienne INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTION DE L’ADN Les quinolones et fluoroquinolones Rifamycine (Rifampicine) Inhibent de manière sélective la réplication de l’ADN bactérien en agissant au niveau des surenroulements Touchent deux types d’enzymes impliquées: - l’ADN gyrase (enroule l’ADN) - la topoisomérase IV (déroule l’ADN) Les quinolones touchent la gyrase → limité aux Gram– Les fluoroquinolones touchent la gyrase + la topo IV → Gram – et Gram + Ces enzymes se lient à l’ADN et le complexe enzymeADN est reconnu par l’antibiotique qui s’y fixe et stabilise ce complexe au moment où l’ADN est déjà clivé. Si les deux éléments sont seuls il n’y a pas d’effet. Interfère avec la transcription de l’ADN en inhibant l’ARN-polymérase dépendante de l’ADN. Supprime la formation initiale de la chaîne d’ARN et non l’arrêt de son élongation. INHIBITEUR DE SYNTHESE DES PROTEINES Macrolide Clarithromycine ® •Substances hydrophiles polycationiques de type « sucres aminés » •Ils se fixent au niveau de qui doivent pénétrer à l’intérieur de la cellule pour être actives. la sous unité 50s du -Se lient à des molécules de charge négative situées sur la ribosome et empêchent membrane externe d’organismes Gram négatif par un processus l’activité de la peptidylpassif transférase nécessaire à -Pénètrent dans le périplasme par diffusion via les canaux l’élongation des membranaires (porines). protéines. -Sont ensuite transportés à travers la membrane cytoplasmique •Agissent par vers le cytosol, par processus actif (nécessitant de l’énergie). encombrement stérique. Aminoside Gentamicine ® •Se lient alors à l’ARNr 16S, formant des composés qui se fixent par la suite au site de décodage de l’ARNt aminoacylé, de la sous-unité 30S des ribosomes. •Ce processus interfère avec la reconnaissance de l’ARNt par l’ARNr lors de la traduction conduisant à la synthèse de peptides aberrants, dont ceux destinés à la membrane plasmique. INHIBITEUR DE SYNTHESE DES ACIDES NUCLEIQUES Sulfamides antibactériens et inhibiteurs de dihydrofolate réductase : Sulfaméthodaxole et trimetoprime Inhibition de la synthèse de l’acide folique nécessaire à la synthèse des bases puriques et pyrimidiques Tétracycline Doxicycline •Pénétration par diffusion passive en se fixant aux ions Mg2+ de la membrane Fixation réversible sur le ribosome 30S => blocage de synthèse peptidique •Inhibent également la synthèse protéique des mitochondries en se liant à la sous-unité 70S du ribosome Oxazolidinones Linezolide •Mécanisme mal connu : inhibition protéique à un stade précoce. •Se lient à l’unité 50S du ribosome, et empêche la formation du complexe 70S. Il semble que le centre de la peptidyltransférase ribosomique soit leur site d’activité principal. Inactives chez les Gram – Les bactéries ne peuvent assimiler l’acide folique exogène Synthèse intracellulaire obligatoire par l’utilisation de 3 constituants élémentaires : l’acide par-amino benzoique, l’acide glutamique et la ptéridine. L’assemblage est permis par la dihydrofolate synthétase qui est inhibée par le sulfaméthoxazole. Par la suite, l’acide folique est réduit en tétrahydrofolate par une dihydrofolate réductase qui est elle-même inhibée par le triméthoprime Sulfamétoxazole et triméthoprime sont séparément bactériostatiques mais bactéricides ensemble : il y a synergie. Mécanismes d’action des antiviraux Grande diversité de structure des virus Mécanisme Molécule Structure commune aux virus : Enveloppe lipidique + capside Matériel génétique différent : ADN ou ARN, mono ou bicaténaire INHIBITION DE L’ADN POLYMERASE Aciclovir Famciclovir Ganciclovir Analogues nucléosidiques nécessitant une phosphorylation virale Cidofovir Adefovir Analogue nucléotidique actif après double phosphorylation par la cellule hôte Inhibe sélectivement les ADN polymérase des HSV I, HSV II et CMV Rôle INHIBITION DE LA SYNTHESE NUCLEOSIDIQUE Ribavirine Analogue nucléotidique de l'adénosine monophosphate VIRUS A ARN : NOMBREUSE CIBLES THERAPEUTIQUES Mycophénolate mofetil inhibiteurs de l’IMP déhydrogénase nécessaire à la synthèse de GMP et GTP, dGTP impliqués dans la formation de l’ADN et l’ARN Inhibe de manière compétitive l’ADN polymérase du virus de l’hépatite B après avoir été phosphorylé par des enzymes cellulaires. INHIBITEUR DE NEURAMINIDASE Oseltamivir HIV : - Inhibiteur deco-récepteur Maraviroc = antagonistes du récepteur CCR5, empêchant ainsi le VIH-1 à tropisme CCR5 de pénétrer dans les cellules. - Inhibiteur de fusion Enfuvirtide = inhibiteur du réarrangement structural de la gp41 du VIH-1, bloquant ainsi la fusion entre la membrane virale et la membrane de la cellule cible, et empêchant l'ARN viral d'entrer dans la cellule cible. - Inhibiteur d’intégrase Raltegravir = empêche l'insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte - Inhibiteur de transcriptase inverse Tenofovir = Inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et après incorporation dans l'ADN au niveau de la terminaison de la chaîne d'ADN. - Inhibiteur de protéase Atazanavir = bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules. Virus de l’hepatite C: Inhibiteur de réplicase : Valopicitabine, = Inhibe l’élongation de l’ARN Inhibiteurs de protéase : Eboceprevir = inhibe la réplication virale dans les cellules hôtes infectées par le VHC. Empêche au virus de pénétrer dans les cellules non infectées Empêche la libération des particules virales nouvellement formées des cellules infectées et la propagation du virus dans l'organisme. Mécanismes d’action des antifongiques INHIBITION DE LA SYNTHESE DE L’ADN ET DE L’ARN INHIBITION DES FONCTIONS LA PAROI PAR INTERACTION AVEC L’ERGOSTEROL ALTERATION DE LA MEMBRANE PAR INHIBITION DE LA SYNTHESE D’ERGOSTEROL Polyènes Azolés (ex : voriconazole) Flucytosine = 5-fluoro-cytosine ALTERATION DE LA PAROI FONGIQUE PAR INHIBITION DE LA SYNTHESE DE D-GLYCANE (Amphotéricine B, nystatine) Formation de 5-Flurorouracil par la cytosine déaminase fongique Effets antimétaboliques (inhibe la synthèse d’ADN et ARN) •Interagit avec l'ergostérol présent dans la membrane des levures et des champignons nécessaire à l’intégrité de la membrane cellulaire et à la formation de pores ou de canaux. •Entraîne une dépolarisation de la membrane et une augmentation de sa perméabilité avec perte du contenu cytoplasmique. La fuite des ions K+, Na+ et H+ et des molécules intracellulaires altère la viabilité cellulaire, entraînant la mort de la cellule fongique •Inhibition de l’isoenzyme lanostérol 14αdéméthylase du cytochrome P450 de la cellule fongique. •Empêche la conversion du lanostérol en ergostérol, élément essentiel au maintien de l’intégrité de la membrane cellulaire fongique. •Inhibiteurs de la synthèse du β-(1,3) D-glucane, composé essentiel de la paroi cellulaire de plusieurs champignons pathogènes •Brisent l’intégrité structurale de la paroi cellulaire et entraînent un déséquilibre osmotique puis la lyse de la cellule fongique.