protocole - réseau Sentinelles
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FLUREC – Récurrence des infections grippales PROTOCOLE version n°3 du 3 septembre 2007 Promoteur : Investigateur Coordonnateur Dr Fabrice Carrat Epidémiologie des maladies infectieuses, INSERM U707, 27, rue Chaligny, 75571 PARIS Cedex 12, France Tél : 01 44 73 84 58- Fax : 01 44 73 84 53 E-mail : [email protected] FLUREC – Récurrence des infections grippales 1. TITRE ET RESUME DE L’ETUDE FLUREC : Récurrence des infections grippales et conséquences en termes de récurrences épidémiques et de risque pandémique. Une épidémie de grippe est observée invariablement chaque hiver entre Novembre et Mars dans les pays européens. Le moment précis de survenue de cette épidémie et ses déterminants restent inconnus. Cette ignorance sur les conditions de récurrence des épidémies s’accompagne de l’absence complète de données longitudinales chez l’homme concernant la récurrence des infections par un virus grippal. Les modalités de la constitution du répertoire immunitaire contre les virus grippaux et leurs déterminants ont été peu étudiés. Ces éléments conditionnent la susceptibilité aux infections récurrentes à un niveau individuel et, potentiellement, participent à sélectionner les virus grippaux responsables d’épidémies à un niveau collectif. Le contexte d’une menace pandémique justifie d’autant plus l’acquisition de telles connaissances. Notre projet vise à identifier, au niveau de l’individu, les déterminants épidémiologiques, immunologiques et virologiques du risque d’infection grippale saisonnière récurrente. Nous caractériserons l’immunité grégaire de population, sa dynamique temporelle, et étudierons par modélisation son rôle dans les conditions d’émergence d’une épidémie saisonnière ou d’une pandémie. Le projet est développé en différents modules articulés autour d’une cohorte prospective sur les infections grippales qui forme l’élément central du projet et qui comprend 600 sujets suivis 3 ans avec des collections biologiques et un suivi actif des événements cliniques : (1) un module épidémiologique centré sur mesure des incidences et l’étude des déterminants du risque d’infection grippale, intégrant le statut immunitaire de l’individu et les facteurs environnementaux modulant l’exposition au risque ; (2) un module virologique avec l’étude de la diversité virale, des mécanismes évolutifs des virus grippaux, et la mise en relation virus/immunité ; (3) un module modélisation mathématique étudiant les conditions nécessaires à la récurrence épidémique et qui évalue l’impact des mesures préventives sur la dynamique des épidémies. Des collections biologiques supplémentaires seront réalisées dans un sous groupe de patients pour autoriser ultérieurement le développement d’un module immunologique spécifique, explorant l’immunité cellulaire contre la grippe. Le projet associe deux équipes déjà fortement impliquées sur la problématique « grippe », ayant déjà collaboré sur des travaux sur le sujet impliquant la collecte de données cliniques et virologiques en population. En plus des retombées scientifiques originales du projet, la cohorte mise en place participera aux instruments de la veille sanitaire et pourra être mobilisée en cas de crise pandémique pour répondre à des questions « urgentes » de santé publique (par exemple, détermination des populations à risques, connaissance du niveau d’immunité dans la population). FLUREC : Recurrence of influenza infections in human and consequences as regards the risk of recurrent seasonal epidemic or pandemic influenza. An influenza epidemic occurs each winter in the european countries; it begins at some unpredictable moment between November and March. The conditions explaining the sudden increase of transmissibility in the community are still unknown. This lack of knowledge is associated with a complete lack of data regarding recurrent influenza infections in human. The immune mechanisms conferring protection against influenza following infection (or vaccination) are not fully understood. At an individual level, naturally acquired immunity can provide long-lasting protection against subsequent infection by the same viral subtype, and at a community level, herd immunity may contribute to the selection of influenza virus for the next epidemic. With an influenza pandemic seemingly imminent, these data are needed. Our project will identify, at an individual level, the epidemiologic, immunologic and virologic factors associated with the risk of a (presumably recurrent) influenza infection. The population herd immunity and its temporal pattern will be estimated. A modelling study will characterize the relation between herd immunity and the probability and timing of an outbreak. A prospective cohort of 600 individuals with regular collections and follow-up of clinical events over a 3 years period will be developed. The project has the following interlinked research objectives: (1) epidemiologic – to describe the incidence of influenza infection in relation with the immune status and environmental factors and to identify the corresponding risk factors; (2) virologic – to describe the viral diversity over several influenza seasons with respect to herd immunity; (3), mathematical modelling – to study the conditions for recurrent influenza epidemics or pandemics and to evaluate the potential long-term impact of public-health preventive measures on the epidemic dynamics. Additional biological collection FLUREC – Récurrence des infections grippales would be obtained from a sample of the cohort, for further immunological research exploring cellular immunity. This project combines two teams with past experience of collaboration on similar nation-wide research projects. In addition, the project has the public-health capacity of providing rapid responses in case of a pandemic crisis, e.g. on the immune status of the population or risk-factors of influenza infection. 2. OBJECTIFS DE L’ETUDE 2.1 Objectif principal Identifier au niveau de l’individu les déterminants épidémiologiques, immunologiques et virologiques du risque d’infection grippale saisonnière récurrente. 2.2 Objectifs secondaires - caractériser l’immunité homotypique, hétérosubtypique et hétérotypique de la population aux différents virus grippaux circulants, - étudier les déterminants individuels, collectifs et environnementaux de l’infection grippale, et les déterminants de l’expression clinique de l’infection par un virus grippal, - caractériser l’immunité grégaire de population, sa dynamique temporelle, et étudier par modélisation son rôle dans les conditions d’émergence d’une épidémie saisonnière et d’une pandémie, - caractériser la diversité virale et les mécanismes évolutifs des virus grippaux sur plusieurs saisons successives, et leur relation avec le statut immunitaire de population, - étudier par modélisation mathématique les mécanismes compétitifs entre immunité naturelle et immunité acquise, engendrés par une utilisation large de traitements ou de moyens préventifs, la vaccination antigrippale en particulier. 3. CONTEXTE, ETAT DE L’ART ET BIBLIOGRAPHIE L’infection par un virus grippal et ses conséquences en termes de morbidité, complications et mortalité, ont été très largement documentées. En France, notamment grâce aux données accumulées par les réseaux de surveillance (1, 2), on peut aujourd’hui prédire avec certitude qu’entre novembre et mars, une épidémie de grippe d’ampleur nationale surviendra, qu’elle conduira 500 000 à 4 millions de personnes à consulter (3, 4), et qu’elle provoquera de 500 à 15 000 décès chez les personnes âgées (5, 6). En revanche, le moment précis de survenue de cette épidémie et ses déterminants restent incompris. Même si les virus grippaux – y compris ceux impliqués dans l’épidémie, sont isolés en France par les centres de références dès le mois d’octobre (c'est-à-dire au moment du démarrage de la surveillance virologique), les raisons pour lesquelles la transmission s’accélère brutalement pour atteindre un niveau de reproduction de cas suffisants pour permettre une diffusion épidémique sont inconnus (7). Cette ignorance sur les conditions de récurrence des épidémies s’accompagne de l’absence quasicomplète de données longitudinales chez l’homme ou chez l’animal, concernant la récurrence des infections par un virus grippal. Dans les années 68-80, des études de « cohortes » ont été conduites en population aux Etats-Unis (8-10). Elles ont apporté de précieux renseignements sur l’épidémiologie de la grippe, mais aucun résultat en matière de récurrence d’infections au niveau individuel ou de connaissances sur les interactions hôtes-virus-environnement. Les modalités de la constitution du répertoire immunitaire contre les virus grippaux et leurs déterminants sont peu connus. Ces éléments conditionnent la susceptibilité aux infections récurrentes à un niveau individuel et, potentiellement, participent à sélectionner les virus grippaux responsables d’épidémies à un niveau collectif (11-15) Le contexte d’une menace pandémique – son impact potentiel imprévisible – justifie l’acquisition de telles connaissances. Lors de l’épidémie de grippe « espagnole » de 1918, la mortalité par grippe fut augmentée, mais proportionnellement plus chez les sujets jeunes que chez les sujets âgés en raison FLUREC – Récurrence des infections grippales d’une exposition antérieure de ceux-ci à un virus comportant des antigènes voisins du virus émergent (16); ces phénomènes ont été également décrits lorsque le virus A/H1N1 de la grippe « disparu » en 1957 ré-émergea en 1977 (17, 18). Les moyens actuels d’exploration biologique permettent de mieux cerner les voies par lesquelles cette « mémoire immunitaire » à long terme et contre différents virus pourrait se maintenir (notamment via les cellules T mémoires CD8+ dirigées contre les épitopes des protéines internes et externes des virus grippaux (19-21)). Une cohorte en population générale qui sera étudiée par des spécialistes de différentes disciplines (épidémiologistes, virologues, immunologistes, dynamiciens des populations) pourra permettre d’adresser les différentes questions concernant les conditions d’acquisition d’une immunité « à long terme » aux infections, les déterminants de la susceptibilité (maladie chronique, immunosénescence) et de mieux comprendre les facteurs associés à la récurrence des infections grippales à un niveau individuel et communautaire. 4. PROGRAMME DES TRAVAUX 4.1 Problématique Le projet sera décliné en 5 modules, articulés autour de la mise en place d’un suivi de population, pour l’étude de la récurrence des infections grippales saisonnières. Ces 5 modules sont - module 0 : plateforme épidémiologique / cohorte - module 1 : épidémiologie : mesure des incidences d’infection par un virus grippal et déterminants du risque - module 2 : virologie : diversité virale, mécanismes évolutifs des virus grippaux, mise en relation virus/immunité - module 3 : immunologie : Exploration du répertoire immunitaire et de la durée de l’immunité - module 4 : modélisation mathématique : conditions nécessaires à la récurrence épidémique. Impact des mesures préventives et économie de la santé. L’originalité de ce projet est double : - d’une part il associe plusieurs champs disciplinaires dans la thématique des maladies infectieuses émergentes, en particulier prévoit un recueil de données longitudinales originales chez l’homme et l’utilisation directe de ces données dans des travaux d’épidémiologie théorique ; - d’autre part, il contribue aux instruments de la veille sanitaire qui peuvent être mobilisés en cas de crise pandémique pour répondre à des questions « urgentes » de santé publique (par exemple, détermination des populations à risques, connaissance du niveau d’immunité dans la population,…) 4.2 Méthodologie, modalités d’accès au terrain, expérimentation L’élément central de ce projet, sur lequel viennent se greffer les différents modules, est la constitution d’une cohorte prospective de personnes dans la communauté. 4.3.1 Module 0 : Cohorte prospective sur les infections grippales en population générale. 4.3.1.1 Choix du plan expérimental et justification. La question principale adressée dans l’étude est l’évaluation des interactions entre immunité/diversité virale/risque d’infection grippale. Cette problématique doit tenir compte, des facteurs propres de l’hôte (« passé » infectieux et immunité acquise), d’un risque d’infection variable dans le temps et hétérogène, d’une variabilité clinique importante dans l’expression de l’infection grippale, et de facteurs environnementaux contributifs au niveau individuel. Pour répondre à cette question, le plan expérimental idéal consiste à sélectionner un échantillon représentatif de la population, intégrant tous les âges, et à disposer d’une mesure prospective « valide » de la survenue FLUREC – Récurrence des infections grippales d’infection, tenant compte du caractère variable de l’expression clinique. Dans une revue récente conduite chez des adultes en bonne santé infectés expérimentalement par des virus grippaux de différents types et sous-types, les formes asymptomatiques représentaient 35% (IC95% 29-43) des infections (22), sans distinction liée au type de virus où à la quantité de la dose inoculée. En situation naturelle, ces infections latentes ne peuvent être mesurées autrement que par l’observation d’une séroconversion aux virus grippaux ayant circulé au cours de l’épidémie. Celle-ci nécessite des prélèvements sanguins répétés, au moins 2 par an. Pour des raisons de faisabilité, le recrutement aura lieu via la consultation en médecine générale d’un patient. Signalons que l’absence d’enfants et la non-représentativité imposée par les modalités de recrutement dans cette cohorte prospective ne pose pas de problèmes majeurs concernant les conclusions qui pourront être tirées des travaux d’immuno-virologie ou les travaux épidémiocliniques, si celles-ci sont extrapolées à la population de référence seule. Un projet pourrait être déposé au sein de la cohorte ELFE (Etude longitudinale française depuis la naissance - H Leridon) pour adresser la problématique chez l’enfant ultérieurement. 4.3.1.2 Critères de sélection des personnes Seront éligibles pour la cohorte, toutes personnes âgées de plus de 18 ans, ayant donné son consentement pour y participer à la suite d’une consultation médicale pour raison aiguë auprès de son médecin généraliste référent. Deux sous-populations seront constituées : -un groupe « grippe », inclus à l’occasion de la consultation en médecine générale pour syndrome grippal au cours de l’épidémie saisonnière - un groupe « non grippe », inclus à l’occasion de la consultation en médecine générale pour un motif autre que la grippe, mais de nature aiguë (par exemple, épisode diarrhéique infectieux, petite traumatologie). Il n’y a pas de critère d’exclusion dans la cohorte, en particulier l’existence d’une maladie chronique ou d’une vaccination sera renseignée mais n’est pas un motif d’exclusion. 4.3.1.3 Mode de recrutement Le recrutement sera réalisé par un sous-ensemble des médecins du réseau Sentinelles (responsable Pr Flahault), localisé au sein de l’UMR-S 707 (équipe « Sentinelles »), volontaires pour participer et assurer le suivi médical des patients de la cohorte. Ces médecins ont déjà été sollicités pour assurer un recrutement de même nature dans des études épidémiologiques sur la grippe (35 ont participé dans (23)), 161 dans (24) qui ont recruté 932 familles). Des documents d’information destinés au patients seront remis en salle d’attente sur la possibilité de proposition de suivi pour la grippe par le médecin selon les modalités déjà utilisées dans (24). L’ensemble du recrutement sera réalisé via un site internet dédié au projet (voir plus loin – l’UMR-S707 possède l’expérience de la surveillance, des cohortes et essais thérapeutiques sur ce type de plateforme). Le recrutement sera chez chaque médecin participant stratifié sur les motifs de consultation d’inclusion (grippe et non grippe), et stratifié sur l’âge (par tranche d’âge de 10 ans). . 4.3.1.4 Nombre prévu de personnes et justification On estime de 5 à 30% le nombre de sujets infectés chaque année par un virus grippal (la valeur de 15% est retenue pour le calcul)(25). En supposant, une durée de suivi médiane de 3 ans, et l’indépendance entre les risques d’infections annuels, la probabilité d’échapper à la grippe au cours des 2 saisons de grippe suivant l’inclusion est de 72%. Afin de disposer d’une précision suffisante au sein de chaque tranche d’âge, (20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80), l’objectif est d’inclure 600 personnes soit 100 personnes par tranche d’âge, 50 dans chaque groupe et chaque âge. Avec 1800 personnes-années de suivi, nous pourrons identifier avec prise en compte de l’âge, les facteurs associés à une augmentation ou une diminution du risque d’infection grippale avec 80% de FLUREC – Récurrence des infections grippales puissance dans une large gamme de valeurs de risque relatifs et d’exposition à ces facteurs (par exemple, risque relatif de 3.0 et exposition en population de 5 à 90%). Le nombre d’infections grippales attendues en prospectif dans cette cohorte est de 175 (dont 120 (60/an) associées à une expression clinique, représentant 200 patients prélevés), auquel s’ajoutent 170 infections grippales documentées à l’inclusion dans le groupe « grippe » (prévalence supposée de 55% (24)) 50 médecins actifs sont envisagés pour cette étude, ce qui porte le nombre de patients suivi à 12 par médecin (1 dans chaque tranche d’âge et dans chaque groupe) 4.3.1.5 Suivi Les modalités de suivi seront simples et consisteront en - un bilan annuel chez l’ensemble des patients (histoire clinique, prélèvement sanguin), en Mai; - le signalement de tout épisode infectieux respiratoire ou ORL, assorti d’un bilan immunovirologique. Il sera demandé au patient de consulter son médecin généraliste référent – celui-là même qui aura procédé à son inclusion. 4.3.1.6 Circuit de l’information La collecte de données Elle sera réalisée sous forme électronique, sur un cahier d’observation implanté sur un site dédié à cet usage. Le cahier d’observation sera rempli par voie électronique sur un portail internet sécurisé (e-CRF), répondant au cahier des charges des guidance for industry 21 CFR Part 11 FDA. Les serveurs hébergeant les bases de données (sous SQL Server) sont protégés par un pare-feu, les ports de communication avec les serveurs de pages sont filtrés et la connexion est cryptée SSL. Actuellement, 4 essais thérapeutiques (dont l’un impliquant un suivi de 2000 personnes âgées) et 4 cohortes (dont l’une impliquant 821 médecins et 20,800 patients) sont pilotées au sein de l’UMRS707 sur ce type d’outils. La collecte de prélèvements biologiques - sérothèques : les tubes de sang destinés à la sérothèque (tube sec de 7 ml) seront prélevés dans un laboratoire de ville et envoyés au laboratoire de virologie Necker. Le laboratoire de virologie aura à charge de traiter les échantillons ; ceux-ci étant secondairement adressés pour centralisation auprès d’un organisme agréé (prévu : EFS de Lyon, qui gère les banques de collections biologiques de l’ANRS, avec qui nous travaillons). - les prélèvements virologiques (écouvillonnage nasal simple) seront réalisés par le médecin investigateur, au moment de la consultation, à l’aide d’un kit de prélèvement de type Viralpak® ou similaire. Ils seront conservés à +4°C avant envoi pour centralisation au laboratoire de virologie – suivant la même procédure que celle déjà utilisée au cours des protocoles antérieurs. Données d’inclusion Le consentement écrit du patient pour participer à la cohorte sera recueilli. Les données recueillies à l’inclusion sont -Sociodémographiques (âge, sexe, composition du foyer, profession) -Antécédents médicaux (maladies chroniques, tabagisme, histoire sur les 2 dernières années de grippe / vaccination) -Motif de consultation, et si celui-ci est grippe - ancienneté des symptômes, - description du nombre de cas dans l’environnement familial, - un prélèvement nasal sera réalisé et adressé au laboratoire de virologie, - une ordonnance pour bilan sérologique initial. FLUREC – Récurrence des infections grippales A l’issue de la consultation seront remis au patient les documents de l’étude, notamment le livret de participation. Données de Suivi (Les modalités du suivi sont décrites sur la figure 1) Schéma expérimental 300 sujets recrutés à la suite d’une consultation pour grippe 300 sujets recrutés à la suite d’une consultation pour un autre motif « aigu » Oct07 Mar08 Oct08 Mai09 Oct09 Mai10 Bilans systématiques Gel de la base inclusion Fin des inclusions inclusions Mai08 Visite pour syndrome infectieux respiratoire Visite pour syndrome infectieux respiratoire Visite « aiguë »: clinique Visite « syndrome grippal »: clinique+prélèvement virologique+sérologie Visite « systématique »: clinique + sérologie Visite systématique bi-annuelle de Mai et Octobre (a priori à distance d’un épisode infectieux éventuel): - interrogatoire sur l’histoire clinique du patient depuis la précédente consultation (syndromes infectieux, vaccination, traitement, autre), - interrogatoire sur l’existence de syndromes infectieux respiratoires dans l’entourage familial du patient, - remise d’une ordonnance pour bilan sérologique. Visite pour un épisode infectieux respiratoire ou ORL - ancienneté des symptômes, - description du nombre de cas dans l’environnement familial, - un prélèvement nasal sera réalisé et adressé au laboratoire de virologie selon la procédure décrite en annexe - une ordonnance pour bilan sérologique. Sources de données externes Les paramètres environnementaux de type climatique et météorologique au niveau individuel et collectif seront recueillis dans le cadre d’une collaboration avec l’école des Mines de Paris et la société Climpact (voir point 8.), soit directement auprès de la météorologie nationale. Les données des systèmes de surveillance, dont le réseau Sentinelles de l’INSERM (piloté à l’UMRS707) permettront d’apprécier le risque d’exposition global à la grippe. 4.3.1.7 Critères d’évaluation Les différents critères d’évaluation sont déclinés au travers des différents modules. 4.3.1.8 Gestion des données et statistiques Les données seront gérées à l’UMR-S707, sur un serveur dédié à ce projet (cloné). Le serveur hébergera FLUREC – Récurrence des infections grippales - un site pour les médecins participants, avec accès aux informations sur le projet, et aux données de suivi des patients. Une procédure de saisie cryptée de l’identité (à l’aide de deux clés), validée par la Commission Nationale Informatique et Liberté et le comité sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé, sera utilisée. Il sera ainsi possible à l’investigateur médecin d’avoir accès aux coordonnées nominatives du patient, et de le contacter le cas échéant (perte de vue) ; alors que tous les autres participants aux projets (épidémiologie, virologie, immunologie) ne verront qu’un numéro de sujet unique. - un site pour les laboratoires de virologie et d’immunologie permettant d’assurer la traçabilité des prélèvements et la restitution des résultats. Nous avions utilisé un tel système avec succès lors d’un protocole antérieur avec le laboratoire de virologie, avec la mise en place d’un système de traçabilité des prélèvement entre service de réanimation polyvalente et laboratoire de virologie (26). - un site pour les sujets enrôlés dans l’étude, d’animation,de sensibilisation au projet mais aussi sur lequel un patient qui souhaiterait interrompre sa participation au projet ou retirer son consentement pourra le faire librement. La connexion s’effectuera à l’aide du numéro de patient unique. 4.3.1.9 Aspects légaux et éthiques Le protocole de l’étude modifie la prise en charge médicale habituelle du sujet, en introduisant des visites médicales systématiques et des prélèvements sanguins réalisés à visée cognitive. L’étude s’inscrit donc encore aujourd’hui dans le champ d’application des articles L.209-1 et suivants du Code de la Santé Publique de la Loi dite “ loi Huriet ” du fait de l’intervention ou de la modification de la prise en charge médicale habituelle des sujets. Elle sera soumise à un Comité de Protection des Personnes. Les procédures concernant la conduite, l’évaluation et la documentation de l’étude sont conçues pour assurer que les différents partenaires de l’étude et les investigateurs respectent les Bonnes Pratiques Cliniques et les principes éthiques définis dans la Déclaration d’Helsinki.. Elles seront adaptées en fonction de l’évolution de la législation (décret du 26 avril 2006). L’étude sera conduite conformément à la Loi informatique et libertés du 6 Janvier 1978 modifiée par la loi du 1er Juillet 1994 et complétée par la loi du 6 août 2004. Cette étude sera soumise à l'autorisation de la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés. 4.3.2 Module 1 : épidémiologie, mesure des incidences et déterminants du risque d’infection grippale. Sur le plan des méthodes utilisées, l’UMR-S707 dispose des méthodologies statistiques adaptées à l’analyse des données longitudinales et à la récurrence d’événements. Les méthodes statistiques pour l’exploration des relations entre covariables et grippe utiliseront les analyses de survie (en cas de variable de type durée) ou les modèles de Markov en temps continu (pour l’étude des récurrences) ; les équations estimantes généralisées pour les variables binomiales ou normales en intégrant une structure de corrélation adaptée à l’analyse de mesures répétées. Un modèle additif généralisé sera utilisé pour l’estimation du profil individuel de susceptibilité. 4.3.3 Module 2 : virologie : diversité virale, mécanismes évolutifs des virus grippaux, mise en relation virus/immunité Sur le plan des méthodes utilisées, le laboratoire de virologie de l’hôpital Necker dispose de l’expérience nécessaire pour le diagnostic d’infection grippale, pour le séquençage de virus grippaux (gène HA1 de l’hémagglutinine) (23, 26-28). Le diagnostic de l’infection grippale sera fait en utilisant un premier test de PCR en temps réel qui permet la détection de l’ARN des virus grippaux A et un test deuxième test de PCR en temps réel qui permet la détection de l’ARN des virus grippaux B (27). L’étude de la diversité virale reposera sur l’amplification et la séquence de la totalité des 2 gènes codant pour 2 protéines immunogènes pour toutes les infections survenant dans le suivi (110 par an), et pour 110 patients du groupe grippe (tirés au sort parmi les 330 attendus) à l’inclusion : le gène de l’hémagglutinine et le gène de la neuraminidase, suivies d’une analyse FLUREC – Récurrence des infections grippales phylogénétique (28). Les tests sérologiques reposeront sur la technique de l’hémolyse radiale (29) et l’utilisation d’antigènes viraux spécifiques de ou des souches ayant circulées pendant la saison grippale. 4.3.4 Module 3 : immunologie : Exploration du répertoire immunitaire et de la durée de l’immunité. En plus des sérothèques qui seront réalisées sur l’ensemble des sujets de la cohorte, une cellulothèque est envisagée sur une nombre restreint de sujets à définir. Les conditions de sélection des sujets (infectés ou non), les collaborations avec des immunologistes, les méthodes immunologiques qui seront développées pour l’exploration du répertoire immunitaire feront l’objet d’une demande de financement séparée et seront définies dans le protocole de l’étude immunologique. 4.3.5 Module 4 : modélisation mathématique : conditions nécessaires à la récurrence épidémique. Impact des mesures préventives. Deux techniques de modélisation seront développées s’appuyant sur des travaux antérieurs de notre groupe - modélisation par agent type « individu centré » (voir (30, 31) pour des applications récentes). Un modèle a été développé pour tester différentes mesures de contrôle en cas d’émergence de risque pandémique (32) (travail présenté en annexe). Ce modèle inclus (1) une modélisation individuelle de l’infection, notamment simulant de façon dynamique et aléatoire l’excrétion virale des individus en fonction de leurs caractéristiques (âge, vaccination, etc…) et (2) un modèle de communauté reposant sur la construction d’un graphe pondéré et “sans-échelle” pour la simulation des contacts entre individus. Des améliorations de ce modèle sont en cours : simulation de l’émergence de résistance aux antiviraux, incorporation d’une dimension géographique. Nous développerons au niveaux des attributs de l’individu dans le modèle, une fonction exprimant l’acquisition d’immunité homo et hétérotypique, laquelle sera paramétrée à l’aide des résultats obtenus dans le module 1 (point 4.3.2.3 et 4.3.2.4). Nous explorerons ensuite différents scénarios / par exemple avec et sans vaccination, sur plusieurs années de simulation. - modélisation par modèle compartimental structuré par âge (susceptible->infectieux->retiré>susceptible) SIR-S stochastique (33). Cette technique de modélisation compartimentale permet d’explorer la dynamique de récurrence des épidémies (34). Un travail de master2 en biomathématiques (Marianne Philibert, Direction : F Carrat, UMR-S707) a déjà utilisé ce type de modélisation sur la population américaine, pour étudier les effets à long terme d’une augmentation de couverture vaccinale et d’utilisation large d’antiviraux en prophylaxie ou en traitement curatif. Ce travail montrait des phénomènes dynamiques intéressant : par exemple une vaccination élargie, couvrant 50 à 70% de la population entraîne la disparition des épidémies saisonnières sur les 5 premières années de son application, mais une résurgence de celles-ci passé ce délai, avec un impact potentiellement majoré. Dans ce modèle, l’intensité de passage R->S pourra être paramétrée à l’aide des résultats obtenus dans le module 1 (point 4.3.2.3 et 4.3.2.4). Les modèles SIR-S de population seront ajustés sur les incidences hebdomadaires produites par le réseau Sentinelles (UMR-S707) dans notre laboratoire 4.4 Attendus scientifiques, perspectives scientifiques au-delà de la durée du projet. Déjà évoqués au point 4.3, les attendus scientifiques du projet concernent la caractérisation des déterminants individuels, en particulier immunitaire, du risque d’infection grippale saisonnière. Deux publications sont attendues dans le module 1 (infection et déterminants du risque y compris formes symptomatiques, caractérisation de l’immunité acquise), une publication dans le module 2 (diversité virale et relation virus/immunité), et 2 publications dans le module 4 (intégration de la dynamique de l’immunité dans les modèles de grippe saisonnière ou pandémique ; aspects dynamiques de l’évaluation médico-économique des stratégies de contrôle). FLUREC – Récurrence des infections grippales Concernant le module « immunologie », les attendus scientifiques sont à définir. Les modalités de poursuite du suivi prospectif (module 0) à l’échéance du projet dépendront : - au niveau scientifique, des questions soulevées par les différents travaux réalisés dans le cadre du présent projet. - au niveau santé publique et dans le contexte d’un risque pandémique, des capacités d’évolution de la cohorte en un outil de veille sanitaire (voir 4.5). Des discussions préliminaires avec l’institut de veille sanitaire (JC Desenclos, D Levy-Bruhl), ont été engagées. 4.5 Retombes liées au projet : santé publique, industrielles, économiques En plus d’une production de connaissances importantes pour la compréhension globale de l’épidémiologie de la grippe pandémique et inter-pandémique, l’intérêt d’une cohorte dédiée à la grippe sera de pouvoir être utilisée comme outil de « veille », permettant de répondre de façon réactive, à l’aide de collections biologiques et de données déjà recueillies, à des questions soulevées par l’apparition d’un virus potentiellement pandémiogène. Ces questions peuvent concerner les facteurs déterminants de la susceptibilité comme l’impact attendu de traitements ou préventions. Nul doute que ces données pourraient fournir des informations importantes dans la mise en application des actions de contrôle en cas de pandémie. Une valorisation de santé publique est envisagée dans le module 4, autour de la modélisation « individu centré », avec l’idée de développer un outil d’aide à la décision en santé publique, qui permette de simuler différents scénarios de contrôle en cas d’émergence pandémique. Cet outil intègrera les différents paramètres mesurés sur la population suivie. Une interface conviviale sera développée. 4.6 Description des travaux La description des objectifs scientifiques des travaux et présentées pour les différents modules 4.6.1 Module 1 : épidémiologie, mesure des incidences et déterminants du risque d’infection grippale. 4.6.1.1 Mesure des incidences d’infection grippale. L’infection par un virus grippal sera définie par une augmentation de l’aire en hémolyse radiale de plus de 50% pour les anticorps dirigés contre les virus grippaux ayant circulé au cours de l’épidémie (séroconversion) (29), OU l’identification d’un prélèvement virologique positif par écouvillonnage nasal) dans les groupes « grippe » et « non grippe » (inclusion). Une validation du facteur d’augmentation de l’aire en hémolyse radiale sera réalisée en comparant la sérologie d’inclusion des sujets du groupe « grippe » dont la recherche de virus par PCR est positive, et la première sérologie de suivie. 4.6.1.2 Recherche des déterminants du risque d’infection grippale. Comparaison entre sujets infectés et non infectés, au sein des deux groupes et entre les groupes, des caractéristiques socio-démographiques, des antécédents cliniques, de l’exposition intrafamiliale et communautaire, et du statut immunologique des sujets suivis. Un indicateur sera construit pour chaque sujet pour quantifier l’exposition environnementale. 4.6.1.3 Mesure de la fréquence des infections asymptomatiques et étude des déterminants des infections asymptomatiques. Comparaison au sein du sous-groupe infecté des déterminants, immunologiques, épidémiologiques et environnementaux en relation avec l’expression symptomatique de l’infection. FLUREC – Récurrence des infections grippales 4.6.1.4 Caractérisation du profil de réponse humorale suivant une infection grippale, et dynamique temporelle. Nous quantifierons l’intensité et la durabilité de la réponse humorale, homologue et hétérologue, chez les patients infectés par un virus grippal, sur 3 ans. 4.6.1.5 Estimation non paramétrique du profil de susceptibilité de la population, à partir des données extrapolées de la cohorte. Nous extrapolerons les résultats observés dans les deux sous groupes à la population nationale et testerons la compatibilité des valeurs obtenues avec celles issues de travaux récents de modélisation sur des données agrégées (34, 35). 4.6.2 Module 2 : virologie : diversité virale, mécanismes évolutifs des virus grippaux, mise en relation virus/immunité 4.6.2.1 Caractérisation de la diversité virale et profil évolutif des virus grippaux Au cours d’un travail antérieur, nous avons estimé la variabilité nucléotidique du virus grippal en cours d’épidémie selon différentes hypothèses de coalescence (28). Nous étudierons, sur plusieurs cycles épidémiques, les caractéristiques d’évolution des virus grippaux (36). 4.6.2.2 Relation diversité virale, immunité chez l’hôte La comparaison du nombre de variations nucléotidiques dans les groupes de souches différenciés par des facteurs cliniques et épidémiologiques a montré que le facteur « épisode grippal l’année précédente » était associé à une diminution du nombre de variations nucléotidiques (28). Ce résultat n’est pas contradictoire avec l’hypothèse d’une immunité acquise au cours des infections grippales successives. Il peut s’expliquer (1) par des déterminants de susceptibilité particuliers liés à l’hôte et (2) par des infections latentes (asymptomatiques) méconnues chez une fraction de sujets. Le recueil de données systématique et prospectif chez les patients de cette cohorte, couplé à une étude immunologique permettra de valider ou invalider cette hypothèse. Signalons qu’il s’agit ici d’une originalité importante de ce projet : jusqu’à présent, aucune étude n’a mis en relation sur une population bien caractérisée, la diversité virale avec l’immunité induite par les infections grippales. 4.6.3 Module 4 : modélisation mathématique : conditions nécessaires à la récurrence épidémique. Impact des mesures préventives. 4.6.3.1 Exploration sur le long terme des dynamiques de récurrences épidémiques et du niveau de susceptibilité de la population. La fraction d’individus susceptibles dans la population est un paramètre majeur de la quantification du risque épidémique. Nous étudierons les aspects dynamiques de la susceptibilité aux différents virus grippaux. Dans cette partie du travail la susceptibilité sera introduite au niveau individuel comme une covariable continue dépendante du temps– ce qui représente une innovation méthodologique par rapport aux travaux actuels de modélisation où cette variable est généralement binaire (susceptible/non susceptible). 4.6.3.2 Simulation de scénarios pandémiques Nous simulerons des populations dans des conditions pandémiques, dans lesquelles le niveau de susceptibilité est a priori faible (mais non nul ; par exemple, 3 à 5% de la population actuelle possèderait des anticorps neutralisant contre le virus H5N1 (37)). Ce faible niveau de susceptibilité peut expliquer des caractéristiques dynamiques particulières des premières vagues pandémiques. En particulier nous essaierons de reproduire les différentes vagues d’une possible pandémie à l’exemple de ce qui fut observé en 1918 (38). FLUREC – Récurrence des infections grippales 4.6.3.3 Evaluation par simulation de l’impact à long terme d’une augmentation importante du niveau de couverture vaccinale dans la population. Au cours d’un travail antérieur, sous l’hypothèse d’une immunité vaccinale plus faible que celle suscitée par une infection naturelle, nous avons montré que la vaccination contre la grippe répétée pouvait avoir un effet délétère (39). Nous confronterons cette hypothèse aux données issues du module 0, et étudierons par simulation l’impact d’une vaccination répétée, au niveau individuel et au niveau collectif. Dans cette partie en particulier, un attendu potentiel est de déterminer la balance entre bénéfice collectif (efficacité indirecte du vaccin par augmentation de l’immunité grégaire dans la population et diminution de la circulation de pathogènes) et bénéfice individuel (protection induite par la vaccination versus protection induite par l’immunité naturelle). 4.6.3.4 Evaluation par simulation de l’impact à long terme d’une augmentation importante du niveau d’utilisation des antiviraux, en prophylaxie ou en traitement, sous différentes hypothèses d’acquisition de résistance. Cette problématique sera abordée plus particulièrement dans le contexte pandémique. Nous étudierons les conséquences d’une utilisation large des antiviraux (inhibiteurs de neuraminidase), sur le statut immunitaire de la population vis-à-vis des différents virus grippaux et sur le risque d’émergence de résistance. 4.6.3.5 Economie de la santé. Perspectives à long terme de stratégies de contrôle des épidémies de grippe saisonnière. Les résultats des simulations seront également traités sous l’angle médico-économique, par la détermination de la dynamique de la différence coût-bénéfice des différentes stratégies de contrôle. Cet aspect dynamique, intégrant la récurrence des épidémies, n’est en général pas considéré dans l’évaluation de l’efficacité des stratégies de contrôle de la grippe et peu modifier franchement les résultats (40). La perspective choisie sera sociétale, la valorisation des coûts et des bénéfices sera réalisée par une approche de type « coût de la maladie » ; les pertes de productivité seront quantifiées par la méthode du capital humain et les données de consommations de ressources médicales et de coûts seront issues du module 0 et d’études antérieures sur l’impact des épidémies de grippe (27). 4.6.5 Rôle de chaque partenaire et moyens nécessaires (hors personnels statutaires) L’UMR-S707 Equipe épidémiologie des maladies infectieuses, aura pour rôle la coordination des modules 0, 1, et 4 et la réalisation spécifique des analyses prévues aux modules 1 et 4. Pour assurer la mise en place de la cohorte, 1 assistant de recherches cliniques senior sera recruté (CDD 3 ans). Le développement du système d’information nécessite 1 an ETP d’ingénieur informaticien, et la maintenance un équivalent ¼ ETP (Pour information, des moyens équivalents en termes de personnels sont actuellement dédiés au pilotage d’une cohorte de 21,000 patients atteints de maladie inflammatoires de l’intestin hébergés dans notre équipe). Les analyses statistiques prévues dans le module 1 seront réalisées par un statisticien recruté à cet effet. Les analyses les plus complexes – qui pourraient demander des développements méthodologiques ad-hoc, et les développements de modèles du module 4 seront réalisés par un/des étudiants doctorants en thèse d’épidémiologie ou en master de biomathématiques. Sur le plan matériel, une contribution aux équipements de notre équipe (renouvellement de 2 des 8 serveurs actuels, achat de PCs) est demandée. Le laboratoire de virologie aura pour rôle la réalisation des examens virologiques et sérologiques dans le cadre du module 0, assurera la centralisation des prélèvements et réalisera les analyses du module 2. Un technicien d’études biologiques ETP sur 3 ans sera recruté. FLUREC – Récurrence des infections grippales 4.6.6 Diagramme de Gantt Attribution crédits Recrutement personnels Recrutement médecins Développements bdd Circuit de virologie Inclusions dans la cohorte Suivi cohorte Analyse épidémiologique Analyse virologique Sous-étude immunologique Développements modèles janv-07 janv-08 janv-09 janv-10 janv-11 Bibliographie 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. C. Hannoun, W. Dab, J. M. Cohen, Eur J Epidemiol 5, 285-93 (1989). A.-J. Valleron et al., Am J Public Health 76, 1289-1292 (1986). F. Carrat et al., J Epidemiol Community Health 52 Suppl 1, 32S-38S (1998). D. Costagliola et al., Am J Public Health 81, 97-9 (1991). F. Carrat, A.-J. Valleron, J Epidemiol Community Health 49, 419-425 (1995). C. Viboud et al., Emerg Infect Dis 10, 32-9 (2004). R. E. LaPorte, Brit Med J 307, 1573-1574 (1993). J. P. Fox, C. E. Hall, M. K. Cooney, H. M. Foy, Am J Epidemiol 116, 212-227 (1982). W. P. Glezen, M. Decker, S. W. Joseph, R. G. Mercready, J Infect Dis 155, 1119-1126 (1987). A. S. Monto, J. S. Koopman, I. M. Longini, Am J Epidemiol 121, 811-822 (1985). N. M. Ferguson, A. P. Galvani, R. M. Bush, Nature 422, 428-33 (Mar 27, 2003). J. R. Gog, G. F. Rimmelzwaan, A. D. Osterhaus, B. T. Grenfell, Proc Natl Acad Sci U S A 100, 11143-7 (2003). B. T. Grenfell et al., Science 303, 327-32 (2004). A. Lavenu, A. J. Valleron, F. Carrat, Virus Res 103, 101-5 (2004). D. J. Smith, S. Forrest, D. H. Ackley, A. S. Perelson, Proc Natl Acad Sci U S A 96, 14001-6 (1999). L. Simonsen et al., J Infect Dis 178, 53-60 (1998). P. W. Gill, A. M. Murphy, Med J Aust 142, 94-8 (1985). W. P. Glezen et al., Am J Epidemiol 133, 296-304 (1991). A. C. Boon et al., J Immunol 172, 2453-60 (2004). J. Jameson, J. Cruz, F. A. Ennis, J Virol 72, 8682-9 (1998). R. J. Webby et al., Proc Natl Acad Sci U S A 100, 7235-40 (2003). F. Carrat et al., (submitted) (2006). F. Carrat, A. Tachet, C. Rouzioux, B. Housset, A. J. Valleron, Clin Infect Dis 28, 283-90 (1999). F. Carrat et al., Arch Intern Med 162, 1842-8 (2002). A. S. Monto, Epidemiologic Reviews 16, 351-373 (1994). F. Carrat et al., Intensive Care Med 32, 156-9 (2006). F. Carrat et al., Arch Intern Med 162, 1842-8. (2002). A. Lavenu et al., Epidemiol Infect 134, 514-20 (2006). J. M. Wood, R. E. Gaines-Das, J. Taylor, P. Chakraverty, Vaccine 12, 167-74 (1994). N. M. Ferguson et al., Nature epub (Apr 26, 2006). I. M. Longini, Jr., M. E. Halloran, Am J Epidemiol 161, 303-6 (2005). F. Carrat et al., (submitted) (2006). N. M. Ferguson, S. Mallett, H. Jackson, N. Roberts, P. Ward, J Antimicrob Chemother 51, 977-90 (2003). B. F. Finkenstadt, A. Morton, D. A. Rand, Stat Med 24, 3447-61 (2005). Y. Xia, J. R. Gog, B. T. Grenfell, Appl Statist 2005, 659-672 (2005). E. C. Holmes et al., PLoS Biol 3, e300 (2005). P. Palese, Nat Med 10, S82-7 (2004). C. E. Mills, J. M. Robins, M. Lipsitch, Nature 432, 904-6 (2004). F. Carrat, A. Lavenu, S. Cauchemez, S. Deleger, Epidemiol Infect 134, 63-70 (2006). FLUREC – Récurrence des infections grippales 40. F. Carrat, N Engl J Med 334, 403; author reply 403-4 (1996). 4.7 Valeur ajoutée des coopérations entre les différentes équipes La valeur ajoutée des deux équipes est évidente sur un tel projet qui associe une composante épidémiologique et virologique. L’UMR-S707 et le laboratoire de virologie de l’hôpital Necker (EA3620 Paris5) ont déjà l’expérience du travail en commun sur trois projets relatifs à la grippe, coopération qui à donné lieu depuis 1998 à 5 publications co-signées dans des revues internationales. Des contacts sont envisagés pour le développement du module immunologie (JG Guillet, Paris 5), mais il n’existe pas d’équipe en France travaillant spécifiquement sur l’immunité des infections grippales. Liste de 5 publications co-signées par les partenaires du projet dans le cadre de travaux antérieurs. 1. Carrat F, Tachet A, Rouzioux C, Housset B, Valleron AJ. Field investigation of influenza vaccine effectiveness on morbidity. Vaccine 1998;16(9-10):893-8. 2. Carrat F, Tachet A, Rouzioux C, Housset B, Valleron AJ. Evaluation of clinical case definitions of influenza: detailed investigation of patients during the 1995-1996 epidemic in France. Clin Infect Dis 1999;28(2):283-90. 3. Carrat F, Sahler C, Rogez S, et al. Influenza burden of illness: estimates from a national prospective survey of household contacts in France. Arch Intern Med 2002;162(16):1842-8. 4. Carrat F, Leruez-Ville M, Tonnellier M, et al. A virologic survey of patients admitted to a critical care unit for acute cardiorespiratory failure. Intensive Care Med 2006;32(1):156-9. 5. Lavenu A, Leruez-Ville M, Chaix ML, et al. Detailed analysis of the genetic evolution of influenza virus during the course of an epidemic. Epidemiol Infect 2006;134(3):514-20. 4.8 Modalités de travail en commun et de gestion du projet Les résultats de l’étude, feront l’objet de publications dans des journaux scientifiques et de présentations lors de réunions scientifiques. Pour toute publication, les différents partenaires élaboreront à l’avance des règles de valorisation dont ils assureront l’arbitrage. Le travail en commun sera facilité par la mise en place de ressources partagées sur le site intranet de l’étude. 4.9 Mode de pilotage du projet Un comité de pilotage réunissant les différents responsables de chaque équipe participante sera constitué. Il aura pour fonction de s’assurer du bon déroulement des différentes phases du projet. Il se réunira une fois tous les 3 mois pendant l’année 2007, puis 2 fois par an pendant les années 20082010. 5. Modalités de valorisation La valorisation de ce projet est essentiellement scientifique, via la publication des travaux résultant des recherches réalisées. Il n’y a pas de dépôt de brevet envisagé. 6. Présentation des équipes partenaires Fabrice Carrat, enseignant chercheur HDR (MCU-PH) en épidémiologie, docteur en médecine et docteur en biomathématiques est coordinateur de l’équipe épidémiologie des maladies infectieuses au sein de l’UMR-S 707. Il a l’expérience du pilotage de projets d’épidémiologie clinique importants (essais thérapeutiques ou cohortes), et supervise une plateforme d’épidémiologie clinique qui assure notamment le rôle de centre de gestion et de méthodologie des essais sur les hépatites de l’ANRS (8 projets en cours, préparation de dossier pour l’enregistrement de traitements, …) et de plateau technique pour d’autres projets (3 ‘Programme Hospitalier de Recherches Cliniques nationaux’PHRC en 2005, dont l’un est un essai sur la vaccination antigrippale coordonné par F Carrat) . Le Dr F Carrat est impliqué dans les recherches sur la grippe depuis 1992, et a publié 62 articles dans des revues référencées. Il est membre de la cellule d’aide à la décision « pandémie » du ministère de la santé et a contribué à l’écriture du plan national de préparation à la pandémie. Liste de 10 publications récentes sur la grippe, F Carrat Epidémiologie des maladies infectieuses (hors celles citées au point 4.7) FLUREC – Récurrence des infections grippales 1. Carrat F, Lavenu A, Cauchemez S, Deleger S. Repeated influenza vaccination of healthy children and adults: borrow now, pay later? Epidemiol Infect 2006;134(1):63-70. 2. Carrat F, Lavenu A. Heterosubtypic immunity to influenza: right hypothesis, wrong comparison. J Infect Dis 2006;193(11):1613. 3. Gaillat J, Pecking M, El Sawi A, et al. [Neuraminidase inhibitors in the general practice management of influenza: who prescribe them, when and with which results?]. Med Mal Infect 2005;35(9):435-42. 4. Viboud C, Boelle PY, Pakdaman K, Carrat F, Valleron AJ, Flahault A. Influenza epidemics in the United States, France, and Australia, 1972-1997. Emerg Infect Dis 2004;10(1):32-9. 5. Viboud C, Boelle PY, Cauchemez S, et al. Risk factors of influenza transmission in households. Br J Gen Pract 2004;54(506):684-9. 6. Lavenu A, Valleron AJ, Carrat F. Exploring cross-protection between influenza strains by an epidemiological model. Virus Res 2004;103(1-2):101-5. 7. Cauchemez S, Carrat F, Viboud C, Valleron AJ, Boelle PY. A Bayesian MCMC approach to study transmission of influenza: application to household longitudinal data. Stat Med 2004;23(22):3469-87. 8. Carrat F, Schwarzinger M, Housset B, Valleron AJ. Antibiotic treatment for influenza does not affect resolution of illness, secondary visits or lost workdays. Eur J Epidemiol 2004;19(7):703-5. 9. Viboud C, Boelle PY, Carrat F, Valleron AJ, Flahault A. Prediction of the spread of influenza epidemics by the method of analogues. Am J Epidemiol 2003;158(10):996-1006. 10. Schwarzinger M, Housset B, Carrat F. Bedside rapid flu test and zanamivir prescription in healthy working adults: a cost-benefit analysis. Pharmacoeconomics 2003;21(3):215-24. Marianne Leruez-Ville est docteur en médecine et exerce en tant que praticien hospitalier dans le laboratoire de virologie de l’Hôpital Necker, elle est par ailleurs titulaire d’un doctorat en sciences et de l’HDR et est rattachée à l’Unité MRT 3620 (Université Paris V). Au sein du laboratoire de virologie de Necker, elle est responsable du suivi virologique des patients transplantés de moelle et d’organe : notamment du diagnostic des infections à herpes virus et à virus respiratoires; du diagnostic des infections materno-fœtales virales et de la prise en charge en assistance médicale à la procréation (AMP) des couples à risque viral dont l’un des membres est infecté par le VIH et/ou le VHC et/ou le VHB. Elle est par ailleurs responsable du thème infection congénitale à cytomégalovirus au Centre National de Référence (CNR) du cytomégalovirus depuis janvier 2006. Le Dr Leruez-Ville a l’expérience de la recherche clinique en virologie médicale et s’intéresse à la problématique de l’infection grippale depuis 1999. Son activité de recherche clinique s’est concrétisée dans la publication de 36 articles dans des revues internationales. Liste de 10 publications récentes en virologie clinique, (hors celles citées au point 4.7) 1. Leruez-Ville M, Ouachée-Chardin M, Neven B, et al. Adenovirus A31 infection in bone marrow transplanted children : transmission, diagnosis and outcome. Bone Marrow Transplant, 2006, (sous presse) 2. Picone O, Ville Y, Costa JM, Rouzioux C, Leruez-Ville M. Human cytomegalovirus (HCMV) short tandem repeats analysis in congenital infection. J Clin Virol 2005;32(3):254-6. 3. Picone O, Costa JM, Chaix ML, Ville Y, Rouzioux C, Leruez-Ville M. Human cytomegalovirus UL144 gene polymorphisms in congenital infections. J Clin Microbiol 2005;43(1):25-9. 4. Briat A, Dulioust E, Galimand J, et al. HCV in the semen of HIV-1 co-infected men : prevalence and origin (ANRS HC EP 09 and AP HP BINECO). Aids 2005,19: 1827-1835. 5. Leruez-Ville M, Talbotec C, Iserin F, Salomon R, Lacaille F, Rouzioux C. Epstein-Barr virus (EBV) early-antigen antibodies and EBV DNA load in blood, in posttransplantation lymphoproliferative disease. J Infect Dis 2004;190(8):1524-5; author reply 1525-6. 6. Leruez-Ville M, Minard V, Lacaille F, et al. Real-time blood plasma polymerase chain reaction for management of disseminated adenovirus infection. Clin Infect Dis 2004;38(1):45-52. 7. Leruez-Ville M, Ouachee M, Delarue R, et al. Monitoring cytomegalovirus infection in adult and pediatric bone marrow transplant recipients by a real-time PCR assay performed with blood plasma. J Clin Microbiol 2003;41(5):2040-6. 8. Leruez-Ville M, de Almeida M, Tachet A, et al. Assisted reproduction in HIV-1-serodifferent couples: the need for viral validation of processed semen. Aids 2002;16(17):2267-73. 9. Dulioust E, Du AL, Costagliola D, et al. Semen alterations in HIV-1 infected men. Hum Reprod 2002;17(8):2112-8. 10. Leruez-Ville M, Dulioust E, Costabliola D, et al. Decrease in HIV-1 seminal shedding in men receiving highly active antiretroviral therapy: an 18 month longitudinal study (ANRS EP012). Aids 2002;16(3):486-8. FLUREC – Récurrence des infections grippales 7. Propriété intellectuelle Les partenaires, tant pour leur compte que pour celui de leur personnel, s'engagent à considérer comme confidentielles les informations constituées par : - les informations communiquées par les autres partenaires dans le cadre du projet, - les résultats même partiels du projet. Dans ce cadre, les partenaires s'engagent à ne pas utiliser ces informations à d'autres fins que le projet, ne pas divulguer ces informations à des tiers sans l'accord préalable écrit des autres partenaires. Chacune des Parties demeure propriétaire des connaissances et résultats de ses recherches et développements propres, brevetés ou non, comme de son savoir-faire, acquis antérieurement à l'entrée en vigueur du projet ou que chaque Partie peut être amenée à développer seule ou à acquérir par la suite, dans la mesure où ces connaissances ne résultent pas des études ou travaux réalisées dans le cadre du projet. Les modalités de propriété et d'exploitation des résultats issus du projet, brevetables ou non, seront négociées entre les Parties. 8. Autres programmes, dont européens. L’UMR-S707 participe à deux programmes européens du 6ème PCRDT - SARSTRANS (Control policy optimisation for SARS and other emerging infections: characterising transmission dynamics and estimating key epidemiological parameters), avec un rôle de coordination du Workpackage n°2 sur l’élaboration de guidelines relatifs à la construction de bases de données et d’outils d’analyse temps-réel de phénomènes épidémiques émergents (responsable : Pr Alain-Jacques Valleron). Le montant de l’aide accordée (gestionnaire des crédits INSERM, modèle « full cost flat rate ») est de 300 000 €, sur 3 ans (2005-2007) - INFTRANS (Transmission modelling and risk assessment for released or newly emergent infectious disease agents), avec un rôle de coordination du Workpackage n°2 (responsable : Alain Jacques Valleron) sur la détermination des paramètres de transmission (latence, incubation), des pathogènes clés (variole, grippe, SARS, peste, …). Fabrice Carrat assure la réalisation du travail sur la grippe dans le cadre de ce WP2 (abstract soumis à l’ICAAC). Le montant de l’aide accordée (gestionnaire des crédits Université Pierre et Marie Curie, modèle « additionnal cost ») est de 200 000 €, (2006-2008). L’équipe épidémiologie des maladies infectieuses est associée au projet PREVEPI–Prévision opérationnelle de l’état épidémique avec covariables climatiques déposé dans cet appel d’offres.
