protocole - réseau Sentinelles

FLUREC – Récurrence des infections grippales
PROTOCOLE
version n°3 du 3 septembre 2007
Promoteur :
Investigateur Coordonnateur
Dr Fabrice Carrat
Epidémiologie des maladies infectieuses,
INSERM U707, 27, rue Chaligny,
75571 PARIS Cedex 12, France
Tél : [phone]- Fax : [phone]
E-mail : [email protected]

FLUREC – Récurrence des infections grippales
1. TITRE ET RESUME DE L’ETUDE
FLUREC : Récurrence des infections grippales et conséquences en termes de récurrences
épidémiques et de risque pandémique.
Une épidémie de grippe est observée invariablement chaque hiver entre Novembre et Mars dans les pays
européens. Le moment précis de survenue de cette épidémie et ses déterminants restent inconnus. Cette
ignorance sur les conditions de récurrence des épidémies s’accompagne de l’absence complète de données
longitudinales chez l’homme concernant la récurrence des infections par un virus grippal. Les modalités de la
constitution du répertoire immunitaire contre les virus grippaux et leurs déterminants ont été peu étudiés. Ces
éléments conditionnent la susceptibilité aux infections récurrentes à un niveau individuel et, potentiellement,
participent à sélectionner les virus grippaux responsables d’épidémies à un niveau collectif. Le contexte d’une
menace pandémique justifie d’autant plus l’acquisition de telles connaissances.
Notre projet vise à identifier, au niveau de l’individu, les déterminants épidémiologiques, immunologiques et
virologiques du risque d’infection grippale saisonnière récurrente. Nous caractériserons l’immunité grégaire
de population, sa dynamique temporelle, et étudierons par modélisation son rôle dans les conditions
d’émergence d’une épidémie saisonnière ou d’une pandémie.
Le projet est développé en différents modules articulés autour d’une cohorte prospective sur les infections
grippales qui forme l’élément central du projet et qui comprend 600 sujets suivis 3 ans avec des collections
biologiques et un suivi actif des événements cliniques : (1) un module épidémiologique centré sur mesure des
incidences et l’étude des déterminants du risque d’infection grippale, intégrant le statut immunitaire de
l’individu et les facteurs environnementaux modulant l’exposition au risque ; (2) un module virologique avec
l’étude de la diversité virale, des mécanismes évolutifs des virus grippaux, et la mise en relation
virus/immunité ; (3) un module modélisation mathématique étudiant les conditions nécessaires à la récurrence
épidémique et qui évalue l’impact des mesures préventives sur la dynamique des épidémies. Des collections
biologiques supplémentaires seront réalisées dans un sous groupe de patients pour autoriser ultérieurement le
développement d’un module immunologique spécifique, explorant l’immunité cellulaire contre la grippe.
Le projet associe deux équipes déjà fortement impliquées sur la problématique « grippe », ayant déjà
collaboré sur des travaux sur le sujet impliquant la collecte de données cliniques et virologiques en
population. En plus des retombées scientifiques originales du projet, la cohorte mise en place participera aux
instruments de la veille sanitaire et pourra être mobilisée en cas de crise pandémique pour répondre à des
questions « urgentes » de santé publique (par exemple, détermination des populations à risques, connaissance
du niveau d’immunité dans la population).
FLUREC : Recurrence of influenza infections in human and consequences as regards the risk
of recurrent seasonal epidemic or pandemic influenza.
An influenza epidemic occurs each winter in the european countries; it begins at some unpredictable moment
between November and March. The conditions explaining the sudden increase of transmissibility in the
community are still unknown. This lack of knowledge is associated with a complete lack of data regarding
recurrent influenza infections in human. The immune mechanisms conferring protection against influenza
following infection (or vaccination) are not fully understood. At an individual level, naturally acquired
immunity can provide long-lasting protection against subsequent infection by the same viral subtype, and at a
community level, herd immunity may contribute to the selection of influenza virus for the next epidemic.
With an influenza pandemic seemingly imminent, these data are needed.
Our project will identify, at an individual level, the epidemiologic, immunologic and virologic factors
associated with the risk of a (presumably recurrent) influenza infection. The population herd immunity and its
temporal pattern will be estimated. A modelling study will characterize the relation between herd immunity
and the probability and timing of an outbreak.
A prospective cohort of 600 individuals with regular collections and follow-up of clinical events over a 3
years period will be developed. The project has the following interlinked research objectives: (1)
epidemiologic – to describe the incidence of influenza infection in relation with the immune status and
environmental factors and to identify the corresponding risk factors; (2) virologic – to describe the viral
diversity over several influenza seasons with respect to herd immunity; (3), mathematical modelling – to
study the conditions for recurrent influenza epidemics or pandemics and to evaluate the potential long-term
impact of public-health preventive measures on the epidemic dynamics. Additional biological collection

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would be obtained from a sample of the cohort, for further immunological research exploring cellular
immunity.
This project combines two teams with past experience of collaboration on similar nation-wide research
projects. In addition, the project has the public-health capacity of providing rapid responses in case of a
pandemic crisis, e.g. on the immune status of the population or risk-factors of influenza infection.
2. OBJECTIFS DE L’ETUDE
2.1 Objectif principal
Identifier au niveau de l’individu les déterminants épidémiologiques, immunologiques et
virologiques du risque d’infection grippale saisonnière récurrente.
2.2 Objectifs secondaires
- caractériser l’immunité homotypique, hétérosubtypique et hétérotypique de la population aux
différents virus grippaux circulants,
- étudier les déterminants individuels, collectifs et environnementaux de l’infection grippale, et les
déterminants de l’expression clinique de l’infection par un virus grippal,
- caractériser l’immunité grégaire de population, sa dynamique temporelle, et étudier par
modélisation son rôle dans les conditions d’émergence d’une épidémie saisonnière et d’une
pandémie,
- caractériser la diversité virale et les mécanismes évolutifs des virus grippaux sur plusieurs saisons
successives, et leur relation avec le statut immunitaire de population,
- étudier par modélisation mathématique les mécanismes compétitifs entre immunité naturelle et
immunité acquise, engendrés par une utilisation large de traitements ou de moyens préventifs, la
vaccination antigrippale en particulier.
3. CONTEXTE, ETAT DE L’ART ET BIBLIOGRAPHIE
L’infection par un virus grippal et ses conséquences en termes de morbidité, complications et
mortalité, ont été très largement documentées. En France, notamment grâce aux données accumulées
par les réseaux de surveillance (1, 2), on peut aujourd’hui prédire avec certitude qu’entre novembre
et mars, une épidémie de grippe d’ampleur nationale surviendra, qu’elle conduira 500 000 à 4
millions de personnes à consulter (3, 4), et qu’elle provoquera de 500 à 15 000 décès chez les
personnes âgées (5, 6). En revanche, le moment précis de survenue de cette épidémie et ses
déterminants restent incompris. Même si les virus grippaux – y compris ceux impliqués dans
l’épidémie, sont isolés en France par les centres de références dès le mois d’octobre (c'est-à-dire au
moment du démarrage de la surveillance virologique), les raisons pour lesquelles la transmission
s’accélère brutalement pour atteindre un niveau de reproduction de cas suffisants pour permettre une
diffusion épidémique sont inconnus (7).
Cette ignorance sur les conditions de récurrence des épidémies s’accompagne de l’absence
quasicomplète de données longitudinales chez l’homme ou chez l’animal, concernant la récurrence
des infections par un virus grippal. Dans les années 68-80, des études de « cohortes » ont été
conduites en population aux Etats-Unis (8-10). Elles ont apporté de précieux renseignements sur
l’épidémiologie de la grippe, mais aucun résultat en matière de récurrence d’infections au niveau
individuel ou de connaissances sur les interactions hôtes-virus-environnement. Les modalités de la
constitution du répertoire immunitaire contre les virus grippaux et leurs déterminants sont peu
connus. Ces éléments conditionnent la susceptibilité aux infections récurrentes à un niveau
individuel et, potentiellement, participent à sélectionner les virus grippaux responsables d’épidémies
à un niveau collectif (11-15)
Le contexte d’une menace pandémique – son impact potentiel imprévisible – justifie l’acquisition de
telles connaissances. Lors de l’épidémie de grippe « espagnole » de 1918, la mortalité par grippe fut
augmentée, mais proportionnellement plus chez les sujets jeunes que chez les sujets âgés en raison

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d’une exposition antérieure de ceux-ci à un virus comportant des antigènes voisins du virus émergent
(16); ces phénomènes ont été également décrits lorsque le virus A/H1N1 de la grippe « disparu » en
1957 ré-émergea en 1977 (17, 18). Les moyens actuels d’exploration biologique permettent de
mieux cerner les voies par lesquelles cette « mémoire immunitaire » à long terme et contre différents
virus pourrait se maintenir (notamment via les cellules T mémoires CD8+ dirigées contre les
épitopes des protéines internes et externes des virus grippaux (19-21)).
Une cohorte en population générale qui sera étudiée par des spécialistes de différentes disciplines
(épidémiologistes, virologues, immunologistes, dynamiciens des populations) pourra permettre
d’adresser les différentes questions concernant les conditions d’acquisition d’une immunité « à long
terme » aux infections, les déterminants de la susceptibilité (maladie chronique, immunosénescence)
et de mieux comprendre les facteurs associés à la récurrence des infections grippales à un niveau
individuel et communautaire.
4. PROGRAMME DES TRAVAUX
4.1 Problématique
Le projet sera décliné en 5 modules, articulés autour de la mise en place d’un suivi de population,
pour l’étude de la récurrence des infections grippales saisonnières.
Ces 5 modules sont
- module 0 : plateforme épidémiologique / cohorte
- module 1 : épidémiologie : mesure des incidences d’infection par un virus grippal et
déterminants du risque
- module 2 : virologie : diversité virale, mécanismes évolutifs des virus grippaux, mise en
relation virus/immunité
- module 3 : immunologie : Exploration du répertoire immunitaire et de la durée de
l’immunité
- module 4 : modélisation mathématique : conditions nécessaires à la récurrence
épidémique. Impact des mesures préventives et économie de la santé.
L’originalité de ce projet est double :
- d’une part il associe plusieurs champs disciplinaires dans la thématique des maladies infectieuses
émergentes, en particulier prévoit un recueil de données longitudinales originales chez l’homme et
l’utilisation directe de ces données dans des travaux d’épidémiologie théorique ;
- d’autre part, il contribue aux instruments de la veille sanitaire qui peuvent être mobilisés en cas de
crise pandémique pour répondre à des questions « urgentes » de santé publique (par exemple,
détermination des populations à risques, connaissance du niveau d’immunité dans la population,…)
4.2 Méthodologie, modalités d’accès au terrain, expérimentation
L’élément central de ce projet, sur lequel viennent se greffer les différents modules, est la
constitution d’une cohorte prospective de personnes dans la communauté.
4.3.1 Module 0 : Cohorte prospective sur les infections grippales en population générale.
4.3.1.1 Choix du plan expérimental et justification.
La question principale adressée dans l’étude est l’évaluation des interactions entre
immunité/diversité virale/risque d’infection grippale. Cette problématique doit tenir compte, des
facteurs propres de l’hôte (« passé » infectieux et immunité acquise), d’un risque d’infection variable
dans le temps et hétérogène, d’une variabilité clinique importante dans l’expression de l’infection
grippale, et de facteurs environnementaux contributifs au niveau individuel. Pour répondre à cette
question, le plan expérimental idéal consiste à sélectionner un échantillon représentatif de la
population, intégrant tous les âges, et à disposer d’une mesure prospective « valide » de la survenue

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d’infection, tenant compte du caractère variable de l’expression clinique. Dans une revue récente
conduite chez des adultes en bonne santé infectés expérimentalement par des virus grippaux de
différents types et sous-types, les formes asymptomatiques représentaient 35% (IC95% 29-43) des
infections (22), sans distinction liée au type de virus où à la quantité de la dose inoculée. En situation
naturelle, ces infections latentes ne peuvent être mesurées autrement que par l’observation d’une
séroconversion aux virus grippaux ayant circulé au cours de l’épidémie. Celle-ci nécessite des
prélèvements sanguins répétés, au moins 2 par an.
Pour des raisons de faisabilité, le recrutement aura lieu via la consultation en médecine générale d’un
patient. Signalons que l’absence d’enfants et la non-représentativité imposée par les modalités de
recrutement dans cette cohorte prospective ne pose pas de problèmes majeurs concernant les
conclusions qui pourront être tirées des travaux d’immuno-virologie ou les travaux épidémio-
cliniques, si celles-ci sont extrapolées à la population de référence seule. Un projet pourrait être
déposé au sein de la cohorte ELFE (Etude longitudinale française depuis la naissance - H Leridon)
pour adresser la problématique chez l’enfant ultérieurement.
4.3.1.2 Critères de sélection des personnes
Seront éligibles pour la cohorte, toutes personnes âgées de plus de 18 ans, ayant donné son
consentement pour y participer à la suite d’une consultation médicale pour raison aiguë auprès de
son médecin généraliste référent. Deux sous-populations seront constituées :
-un groupe « grippe », inclus à l’occasion de la consultation en médecine générale pour syndrome
grippal au cours de l’épidémie saisonnière
- un groupe « non grippe », inclus à l’occasion de la consultation en médecine générale pour un
motif autre que la grippe, mais de nature aiguë (par exemple, épisode diarrhéique infectieux, petite
traumatologie).
Il n’y a pas de critère d’exclusion dans la cohorte, en particulier l’existence d’une maladie chronique
ou d’une vaccination sera renseignée mais n’est pas un motif d’exclusion.
4.3.1.3 Mode de recrutement
Le recrutement sera réalisé par un sous-ensemble des médecins du réseau Sentinelles (responsable Pr
Flahault), localisé au sein de l’UMR-S 707 (équipe « Sentinelles »), volontaires pour participer et
assurer le suivi médical des patients de la cohorte. Ces médecins ont déjà été sollicités pour assurer
un recrutement de même nature dans des études épidémiologiques sur la grippe (35 ont participé
dans (23)), 161 dans (24) qui ont recruté 932 familles). Des documents d’information destinés au
patients seront remis en salle d’attente sur la possibilité de proposition de suivi pour la grippe par le
médecin selon les modalités déjà utilisées dans (24). L’ensemble du recrutement sera réalisé via un
site internet dédié au projet (voir plus loin – l’UMR-S707 possède l’expérience de la surveillance,
des cohortes et essais thérapeutiques sur ce type de plateforme).
Le recrutement sera chez chaque médecin participant stratifié sur les motifs de consultation
d’inclusion (grippe et non grippe), et stratifié sur l’âge (par tranche d’âge de 10 ans). .
4.3.1.4 Nombre prévu de personnes et justification
On estime de 5 à 30% le nombre de sujets infectés chaque année par un virus grippal (la valeur de
15% est retenue pour le calcul)(25). En supposant, une durée de suivi médiane de 3 ans, et
l’indépendance entre les risques d’infections annuels, la probabilité d’échapper à la grippe au cours
des 2 saisons de grippe suivant l’inclusion est de 72%. Afin de disposer d’une précision suffisante au
sein de chaque tranche d’âge, (20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80), l’objectif est d’inclure 600
personnes soit 100 personnes par tranche d’âge, 50 dans chaque groupe et chaque âge. Avec 1800
personnes-années de suivi, nous pourrons identifier avec prise en compte de l’âge, les facteurs
associés à une augmentation ou une diminution du risque d’infection grippale avec 80% de