5-Fluorouracile

Immunosuppression:
les
coupables
démasqués et éliminés, vous pourrez
enfin guérir.
attaquée (voir schéma
L’immunosuppression, qui va bloquer les
actions du système immunitaire contre la
tumeur, est une des principales raisons
de l’échec des thérapies anti-cancéreuses
actuelles.
Son
élimination
et
la
restauration d’une immunité anti-tumorale
efficace constituent les premiers pas vers
la guérison. Le rôle d’une population de
cellules immunosuppressives et les
évènements découlant de son élimination
par le 5-Fluorouracile, une chimiothérapie
couramment utilisée chez l’Homme sont
ici exposés.
Immunosuppression : quand les
cellules cancéreuses jouent à
cache-cache avec le système
immunitaire.
Le système immunitaire, dont le but est
de protéger l’organisme, est composé de
cellules effectrices, qui vont supprimer la
menace, et de cellules régulatrices, qui
grâce
à
leurs
propriétés
immunosuppressives, vont empêcher les
cellules effectrices d’attaquer les cellules
saines de l’organisme. Les cellules
cancéreuses vont utiliser à leur avantage
cet aspect du système immunitaire pour
proliférer. En effet, la présence de cellules
cancéreuses va induire l’augmentation
de
cellules
immunosuppressives,
appelées MDSC, qui vont bloquer
l’immunité anti-tumorale, permettant à la
tumeur de se développer sans être
1
).
Les
MDSC,
pour
Myeloid-derived
suppressor cells, diminuent l’immunité
anti-tumorale et bloquent les fonctions
des lymphocytes T cytotoxiques. Ces
cellules sont à peine détectables dans un
organisme sain.
La chimiothérapie à la rescousse !
Plusieurs solutions existent pour lever ce
phénomène et l’élimination des cellules
immunosuppressives arrive en première
ligne. Il a récemment été découvert que le
5-Fluorouracile peut éliminer les MDSC
sans affecter les autres cellules du
système immunitaire (voir schéma 2 ). La
disparition des MDSC permet de
restaurer pendant un temps l’immunité
anti-tumorale
avant
qu’une
autre
population
de
cellules
immunosuppressives ne prenne le relais,
les lymphocytes Th17. Les événements
liants l’élimination des MDSC et
l’apparition des Th17 ont été décryptés
dans le but d’augmenter l’efficacité des
chimiothérapies
contenants
du
5-Fluorouracile chez l’Homme.
Les Th17 sont une sous population de
lymphocytes T auxilliaires qui participent à
l’immunité anti-microbienne. Ils sont
également impliqués dans diverses
maladies auto-immune (sclérose en
plaque,
psoriasis…)
et
sont
immunosuppressifs dans certains cancers.
Des MDSC aux Th17 : l’IL-1β
comme messager.
Avant d’être éliminées après un
traitement par 5-Fluorouracile, les MDSC
vont
produire
une
molécule,
l’interleukine-1β (IL-1β) (voir schéma 3 ).
Cette interleukine est un élément clef de
la
prolifération
d’une
population
immunosuppressive, les lymphocytes
Th17. L’IL-1β va donc servir de messager
et va participer à la mise en place de
cette nouvelle population de cellules
immunosuppressives. Après l’élimination
des MDSC, ce sont ces Th17 qui vont
bloquer l’action du système immunitaire
contre la tumeur (voir schéma 4 ).
L’interleukine-1β est une molécule
inflammatoire produite par des cellules
du système immunitaire en réponse à une
infection. Son action sur l’hypothalamus la
rend notamment responsable de la fièvre.
Une lueur d’espoir.
Dans
ce
combat
contre
l’immunosuppression, un espoir semble
pourtant possible. Il existe en effet une
molécule, déjà utilisé chez l’Homme dans
le
traitement
de
la
polyarthrite
rhumatoïde, appelée IL-1Ra qui se lie aux
récepteurs de l’IL-1, bloquant ainsi les
effets de l’IL-1β.
Efficacité du traitement:
Traitements
Souris guéries
5-Fluorouracile
9%
5-Fluorouracile + IL-1Ra
46 %
L’IL-1Ra permet d’augmenter l’efficacité
du traitement par 5-Fluorouracile sur des
souris atteintes de cancer.
Chez la souris, cette molécule empêche
l’IL-1β produite par les MDSC après
traitement
par
5-Fluorouracile
d’augmenter la population de Th17 et
permet ainsi la mise en place d’une
immunité anti-tumorale efficace (voir
tableau et schéma 5 et 6 ).
Pour résumer:
Th17
Lymphocytes T
cytotoxiques
5
4
IL-1Ra
6
IL-1β
1
3
MDSC
Cellules
cancéreuses
5-Fluorouracile
2
Et chez l’Homme ?
Chez l’Homme aussi, le nombre de
MDSC augmente en présence de cellules
cancéreuses,
nombre
qui
est
radicalement réduit quelques jours après
un
traitement
contenant
du
5-Fluorouracile. Si une augmentation de
l’IL-1β dans le sang de ces patients après
traitement est observée, l’association du
5-Fluorouracile à l’IL-1Ra (qui sont deux
molécules déjà utilisées chez l’Homme)
pourrait permettre d’augmenter l’efficacité
anti-tumorale du 5-Fluorouracile et à long
terme d’augmenter la survie des patients.
Modulation de la tolérance immunitaire par
la chimiothérapie et identification de
nouvelles cibles thérapeutiques.
Mélanie Bruchard, INSERM U866, Dijon