Il n`y a pas que le bruit qui rend sourd. Effets

Dr. Pierre Campo
Il n’y a pas que le bruit
qui rend sourd…
… effets périphériques et centraux des
substances ototoxiques
Présentation INRS
15/02/10
Présentation INRS24/04/2013
1
1
Les Mardis de Fernand Widal. Metranep
1. Rappels physiologiques
2. Effets du bruit
Effets métaboliques et mécaniques
3. Effets des ototoxiques
Ototoxiques extra professionnels :
Aminosides, antitumoraux, diurétiques…
Ototoxiques professionnels : effets périphériques
4. Effets des ototoxiques professionnels sur les centres auditifs
5. EchoScan : un nouvel outil destiné à la prévention
2
Rappels anatomiques et
Hearing
loss:
central
plasticity
in
the
physiologiques de
ageing
process.
l’audition
Pierre Campo - Nancy, France
Comment ça marche ?
Pourquoi ça marche moins bien ?
3
Les trois oreilles
oreille interne
oreille externe
oreille moyenne
3/4
3 oreilles mais 4 transductions
1) Transduction acoustico-mécanique
2) Transduction hydromécano-mécanique
Rampe vest.
Rampe tymp.
4) Transduction
neurosensorielle
Influx
nerveux
CCI
3) Transduction
mécano-électrique
Str.C
Structures
cochléaires
RV
RT
Strie vasculaire
Coupe sagittale
Ganglion spiral
Organe de Corti
Organe de Corti
CCI
Membrane tectoriale
Influx
nerveux
95% de fibres auditives afférentes
Membrane basilaire
kHz
Discrimination en fréquence passive
Tonotopicité
Georg von Békésy.
Prix Nobel de Médecine
en 1961
Rudolf Mössbauer
Prix Nobel de Physique
.
en 1961
Active
Les cellules ciliées externes sont des cellules nerveuses capables de motilité ;
elles sont le support anatomique du phénomène actif
CCE/CCI
La cochlée moderne
Prestine
CCI
Deux types de
cellules ciliées
deux fonctions
différentes
Les cellules ciliées internes sont les
cellules nerveuses…
CCI
Influx nerveux
… responsables de la transduction mécanosensorielle
Les Mardis de Fernand Widal. Metranep
1. Rappels physiologiques
2. Effets du bruit
Effets métaboliques et mécaniques
3. Effets des ototoxiques
Ototoxiques extra professionnels :
Aminosides, antitumoraux, diurétiques…
Ototoxiques professionnels : effets périphériques
4. Effets centraux des ototoxiques professionnels
5. EchoScan : un nouvel outil destiné à la prévention
15
Comment définit-on un bruit industriel?
Par
sa composante en
fréquence?
Par
son intensité?
Par
sa nature (continu, impulsive…
Réflexe stapédien ou réflexe de l’oreille moyenne
Muscle
stapédien
Muscle
stapédien
Muscle tenseur
tympanique
Muscle tenseur
tympanique
Depuis directive 2003/10/EC
Seuil de déclenchant d’action sont définis par l’intensité et la durée
Lex calculé
87dB
(A) : val. limite
/ Ppeak = 140 dB
(C)
Lex mesuré
85dB(A): val. d’action sup. / Lpc=
137 dB (C)
Lex mesuré
80dB(A): val. d’action. inf. / Ppeak =
135 dB (C)
Effets métaboliques du bruit
durée du bruit
CCI
Fatigue
métabolique
Influx nerveux
Synapse
CCI
Fatigue auditive
Excitotoxicité glutamatergique
Effets métaboliques du bruit
Radicaux libres :
ROS et
GSH
Radical hydroxyle
OH°
NO°
Oxyde nitrique
O2° Superoxyde nitrique
Excitotoxicité glutamatergique
Offrez du silence à vos
oreilles !
Effets mécaniques du bruit (intensité)
Stéréocils
Cross-link
A trop vouloir
tirer sur la
corde, elle
risque de
casser…
1
4
Une seule exposition
suffit !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Déplacement des stéréocils
(1/10 mm)
(100 m)
120 dB SPL
0 dB SPL
Stéréocil
300 m
Signature histopathologique
Effets
mécaniques
Effets
métaboliques
Les Mardis de Fernand Widal. Metranep
1. Rappels physiologiques
2. Effets du bruit
Effets métaboliques et mécaniques
3. Effets des ototoxiques
Ototoxiques extra professionnels :
Aminosides, antitumoraux, diurétiques…
Ototoxiques professionnels : effets périphériques
4. Effets centraux des ototoxiques professionnels
5. Effets combinés bruit + agents ototoxiques
6. EchoScan: un nouvel outil destiné à la prévention
33
Amoxicilline
Antibiotique
Utilisation thérapeutique
Amikacine
infection nosocomiale
Gentamicine
pneumonie, méningite
Tobramycine
associé avec gentamicine
Kanamycine
tuberculose résistance
Néomycine
Streptomycine
infection de peau et muqueuse
endocardite, tuberculose
V Intox
Voie d'intoxication (1)
Voie d'intoxication (2)
Les aminosides sont hydrophiles
Les aminosides se concentrent
donc dans l’endolymphe
Aminosides
Périlymphe
Les aminosides traversent la barrière hémato-labyrinthique
Complexe AG-Fe
Condensation de la chromatine et
fragmentation du DNA
Rybak et al. Ototoxicity. (2007) 72, 931-935.
Caractéristiques

Fréquences élevées 8-12 kHz

Une signature histopatho : CCE1, CCE2 et CCE3

Une clairance dans les liquides de l’oreille interne
pouvant durer jusqu’à 3 mois

Les AG forment des complexes avec le Fe, ils se lient
aux phospholipides, s’accumulent dans les lysosomes,
stimulent la formation de radicaux libres.

Ils sont cochléo et vestibulotoxiques
+
=
Synergie
Les diurétiques
Le furosémide (lasilix)
L’acide éthacrynique (édécrine)
Le bumétanide
Périlymphe
[K+]
Endolymphe
Périlymphe
Les diurétiques perturbent la [potassique] de l’endolymphe
+80mv
Modification des équilibres
ioniques entre endolymphe
et milieu intracellulaire
-60mv
Ototoxicité
diurétiques vs. aminosides
 - Effets rapides. La latence de l’accident cochléaire est
brève, quelques min. seulement après ingestion
 - La surdité est temporaire, elle disparaît en même
temps que la clairance sanguine du diurétique
 - Seule la cochlée est touchée, pas de vestibulotoxicité
constatée
 - Absence de synergie avec les effets du bruit
AT
Carboplatine
Cisplatine
Les anticancéreux
Les anticancéreux se concentrent dans l’endolymphe
Anticancéreux
Aminosides
Périlymphe
Les anticancéreux perturbent et traversent la barrière
hémato-labyrinthique
Ototoxicité du cis et carboplatine
Nicotinamide adénine dinucléotide
phosphate oxidase NOX-3
Radicaux
libres
Rybak et al. Ototoxicity. Kidney International (2007) 72, 931-935.
anticancéreux
?
- Comme les antibiotiques, les anticancéreux ont une clairance
dans les liquides de l’oreille interne pouvant durer jusqu’à 3 mois.
- Quant à la synergie des effets des anticancéreux avec le bruit,
elle n’a pas été évaluée chez l’homme.
- Chez l’animal (rat et chinchilla), la synergie des effets des
anticancéreux avec le bruit ne fait aucun doute.
Hôpital
Médecin de famille
Les Mardis de Fernand Widal. Metranep
1. Rappels physiologiques
2. Effets du bruit
Effets métaboliques et mécaniques
3. Effets des ototoxiques
Ototoxiques extra professionnels :
Aminosides, antitumoraux, diurétiques…
Ototoxiques professionnels : effets périphériques
4. Effets centraux des ototoxiques professionnels
6. EchoScan: un nouvel outil destiné à la prévention
50
Le cadnium
Le germanium
Le monoxide de carbone et l'acide cyanhydrique
Les solvants aromatiques
Les solvants aromatiques
peintures, vernis, encres,
Toluène
adhésifs et plastiques
Xylènes
peintures, vernis, encres, insecticides, caoutchouc et produits
pharmaceutiques
Styrène
résine de polystyrène renforcée
à la fibre de verre
Où trouve-t-on le toluène ?
peintures, vernis, encres
d’impressions, dégraisseurs…
rotogravure printing …
Où trouve-t-on le
styrène ?
résine de polystyrène renforcée
à la fibre de verre
peintures, vernis, encres,
adhésifs, plastiques
Intox
route
Voie d'intoxication (1)
Charge sanguine : Cart
TOL
inhalation
Artères cochléaires
Stria vascularis
Voie d'intoxication (2)
Sulcus ext.
Le chemin emprunté par les solvants pour atteindre les cellules ciliées
Tectorial membrane
K+
K+
K+
L’altération des cellules
de Hensen et des Deiters
perturbe
l’environnement ionique
autour des CCE et
modifie la réabsorption
du K+
K+
Empoisonnement
Péroxidation des lipides
Control
Membrane des
cellules ciliées
2 signatures histopathologiques différentes
CCI
CCE1
CCE2
CCE3
CCI
4
CCE1
CCE2
CCE3
Effets
mécaniques
Effets
métaboliques
Empoisonnement
Péroxidation
au K+
des lipides:
radicaux libres
Les Mardis de Fernand Widal.
Metranep
1. Rappels physiologiques
2. Effets du bruit
Effets métaboliques et mécaniques
3. Effets des ototoxiques
Ototoxiques extra professionnels :
Aminosides, antitumoraux, diurétiques…
Ototoxiques professionnels : effets périphériques
4. Effets des ototoxiques professionnels sur les centres auditifs
5. EchoScan: un nouvel outil destiné à la prévention
62
Données électrophysiologiques : potentiels auditifs évoqués
Perte auditive
dB
Exposition: 6h/j; 5j/s; 4s
40
35
Bruit + STYRENE
30
Bruit 97 dB
25
STYRENE 750 ppm
20
+
15
10
5
0
-5
2
3
4
5
6
8
10
12
16
20
24
32
kHz
Données épidémiologiques
Population
n=473
Groupe témoin
n=157 (o ppm+73 dB)
89.2dB(A)
n=66
87dB(A) + 34
n=56
ppm
59.9 ppm
n=194
Odd Ratio (styrene) = 5.2 fois plus grande que le groupe de référence
Odd Ratio (noise) = 3.3 fois plus grande que le groupe de référence
Odd Ratio (styrene+noise) = 11 fois plus grande que le groupe de référence
Comment peut-on expliquer la synergie des
effets du bruit et des solvants sur l’audition?
+
=
Récepteur vs. SNC auditif
Les effets du toluène “solvants aromatiques” sur le SNC auditif
Réflexe de l’OM
Voies auditives
efférentes
Voies
auditives
afférentes
Venet et al. (2011) Tox Sci 119, 146–155]
Colliculus inferieur
Noyau
cochléaire
dorsal
Réflexe olivo-cochléaire
Rumeau et al. (2011) Tox Sci 121, 140–155
Réflexe d’oreille moyenne
 Contraction bilatérale. 2 muscles dans l’oreille moyenne
 Action de protection acoustique
 Degré d’atténuation dépend de la fréquence et de
l ’intensité
 Optimisation du décodage du signal dans le bruit de fond
Potentiel cochléaire microphonique : PMC
Injection de
solvant
Cathéter
circulaire
Stimulations acoustiques
Ipsi : 4 kHz
contro :12 kHz
Lataye et al. (2007) Hear Res 230, 34-42.
Lataye et al. (2007) Hear Res 230, 34-42.
Amplitude du PMC
dB 1
0
-1
-2
-3
-4
Temps sec
Tol injection
-5
0
500
1000
1500
2000
12 kHz - BBO
4 kHz - BBO
2500
Solvants aromatiques
Amplitude du PMC
6
dB
4
Toluene
2
Xylene
Styrene
0
-2
Injection
Temps sec
-4
-400 -300 -200 -100
0
100
200
300
400
500
600
Les solvants aromatiques
peuvent perturber le réflexe
de l’oreille moyenne
Par quel mécanisme ?
Voie motrice est cholinergique
4DAMP = 4-diphenylacetoxy-Nmethylpiperidine-methiodide
DBE = dihydro--erythroidine
hydrobromide
mAchR vs. nAchR ?
Antagonistes cholinergiques
116mM
691µM
122µM
175µM
Injection
Temps (sec)
Antagonistes des canaux Ca2+ voltage-dépendants
ω-conotoxin
verapamil
Bloqueur neuronal
N-, P/Q-type Ca2+
Bloqueur musculaire
L-type Ca2+
Amplitude du PMC
8
6
dB
6
312.5 µM
83.5 µM
4
4
211.4 µM
Time (s)
2
-400
1250 µM
2
0
0
-2
625 µM
145.2 µM
Injection
Injection
-200
0
200
400
600
-2
-400
-200
0
200
400
Temps (sec)
600
Conclusions
Les solvants aromatiques peuvent inhiber :
 les récepteurs neuronaux cholinergiques
(conotoxin bloque les VDCC)
Effets synergiques:
Les solvants aromatiques modifient le réflexe de protection de
telle sorte que l’énergie acoustique pénétrant dans la cochlée est
plus grande et par là-même plus traumatisante pour le récepteur.
Dr. Pierre Campo
Et si vous n’étiez pas encore
convaincus des effets …
… centraux des solvants aromatiques
Présentation INRS
15/02/10
Présentation INRS24/04/2013
76
76
Génération des
vapeurs de
toluène
Les animaux
étaient
anesthésiés
PDA cubiques
80,0
366-6000-75
F2-F1
70,0
F2+F1
60,0
2F1-F2
2F2-F1
Niveau (dB)
50,0
3F1-2F2
3F2-2F1
40,0
4F1-3F2
4F2-3F1
30,0
20,0
Système de
mesure du ROM
10,0
0,0
-10,0
-20,0
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
Frequence (Hz)
14000
16000
18000
20000
Impact de l’anesthésie sur le Réflexe de l’Oreille Moyenne (ROM)
7
Amplitude du ROM (dB)
6
Isoflurane - rat # 29-11087
5
Ketamine-Xylazine - rat # 7-11048
4
Pentobarbital - rat # 4-12009
anesthésiques
3
2
1
0
-10
-5
0
5
10
15
20
25
30
Temps (min)
Toluène contrebalance les effets des anesthésiques sur le ROM
6
Amplitude du ROM (dB)
5
rat # 5 - Atmospheric TOL=1016 ppm
8
rat # 8 - Atmospheric TOL=644 ppm
6
4
rat # 12 - Atmospheric TOL=380 ppm
4
rat # 14 - Atmospheric TOL=0 ppm
2
3
0
-10
2
10
30
1
Toluène
0
80
75
70
65
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
Temps (min)
Toluène contrebalance les effets des anesthésiques sur le ROM
6
ROM amplitude (dB)
Pentobarbital - rat # 10-11087
5
Isoflurane - rat # 29-11087
Ketamine/Xylazine rat # 21-11087
4
3
2
1
Flash exposition au toluène
0
30
25
20
15
10
5
0
-5
-10
-15
Temps (min)
?
Hypothèses
phospholipides
Protéines
toluène
Perturbations centrales dues
aux solvants aromatiques
ROM
Plasticité
6 dB
ROC
1 dB
Plasticité cérébrale
Downregulation
gabaergique des
récepteurs
Colliculus
inférieur
Noyau cochléaire
dorsal
Salvi et al (1997) Acoustical signal processing in the
central auditory system. Syka Edition Plenum, NY, pp.
477-488cc
NCD
« Upregulation
cholinergique
des récepteurs
Kaltenbach (2007) Hear. Res. 226: 232-243.
Audiogramme tonal : une mesure
subjective pour évaluer la
dégradation du récepteur auditif.
SM = d-500 +d-1000 + d-2000 + d-4000
Présentation INRS
15/02/10
Présentation INRS24/04/2013
85
4
85
Tableau 42, décret 2003-924
du 25 septembre 2003
L’audiométrie est le test de référence pour
reconnaître une surdité professionnelle
• Les pertes
auditivescentral
doivent avoir une
origine cochléaire.
Hearing
loss:
plasticity
in the
• Les problèmes de transmission ne sont pas pris en compte
pour valider une
perte d’audition
professionnelle.
ageing
process.
• La moyenne du déficit auditif doit être supérieure à 35 dB pour la
Pierre
Campo
Nancy,
Francetonales.
meilleure oreille.
Basée sur -des
mesures audiométriques
SM = d-500 +d-1000 + d-2000 + d-4000
4
SM > 35 dB
• Audiométrie vocale : il doit y avoir concordance entre les différentes
audiométries (surdité de perception); sinon examens complémentaires
Les Mardis de Fernand Widal. Metranep
1. Rappels physiologiques
2. Effets du bruit
Effets métaboliques et mécaniques
3. Effets des ototoxiques
Ototoxiques extra professionnels :
Aminosides, antitumoraux, diurétiques…
Ototoxiques professionnels : effets périphériques
4. Effets centraux des ototoxiques professionnels
5. EchoScan: un nouvel outil destiné à la prévention
Fonctionnement des OM et OI reposant sur les mesures d’otoémissions acoustiques
87
Oto-émissions acoustiques (OEA)
CCEs
f1
f2
Origine des produits de distorsion acoustique cubiques
PDA
F1
F2
H.F.
L.F.
PDAs
EchoScan = PDA + stimulation controlatérale
primaires
PDAs
f2
2f1 – f2
f1
breveté en septembre 2012
Sonde
ipsilatérale
PDA
Stimulation
controlatérale
EchoScan et réflexe de l’oreille moyenne
Reflexe : Stimulation par impulsions
40
38
SC
28
SC
36
26
34
24
32
22
30
20
28
18
26
16
24
14
22
12
20
10
18
8
16
6
14
4
12
2
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35
Amplitude du reflexe (dB)
Amplitide PDA (dB)
30
Stimulation
Contro
40
Temps (s)
Avantages
Avantages et perspectives de l’EchoScan
 Exploration de l’oreille moyenne et interne en un
seul appareil
PDA
• Mesure objective
• Reflète le fonctionnement des cellules ciliées externes.
• Environnement moins contraignant (bruit de fond,
Isolement)
REFLEXE
• Meilleure sensibilité attendue (détection du reflexe pour
des stimulations plus faibles que par impédancemétrie)
• Permet de distinguer les effets du bruit et des solvants
aromatiques
EchoScan un outil de prévention
Mise en évidence des situations préjudiciables pour l’audition :
Bruit
Solvants aromatiques (toluène, styrène)
Co-exposition bruit et solvants
Contrôle chez un groupe témoins (sans bruit ni solvant)
 EchoScan : Objectif Prévention
Diagnostiquer les personnes dont le récepteur auditif est mis à mal
avant de constater un défit auditif irréversible
EchoScan va revaloriser les mesures
de ROM en prévention
Stanislas
square
Merci pour
votre attention
Nancy