Méthotrexate

Méthotrexate
Le méthotrexate (MTX) est un antinéoplasique com-
mercialisé sous les formes galéniques de comprimés et
solutions injectables (Methotrexate Bellon
®
,Leder-
trexate
®
,Novatrex
®
), dont les indications sont le traite-
ment du choriocarcinome placentaire, des leucémies
aiguës lymphoblastiques de l’enfant et de l’adulte, de
l’ostéosarcome et d’autres tumeurs solides (sein, vessie).
Àl’heure actuelle, il trouve également d’autres indica-
tions non cancérologiques dans des maladies auto-
immunes comme la polyarthrite rhumatoïde, le
psoriasis sévère de l’adulte, la sarcoïdose cortico-
résistante, la spondylarthrite ankylosante.
Ce produit appartient àlaclasse pharmaco-
thérapeutique des antimétaboliques. C’est un cyto-
statique sélectif de la phase Sdelaréplication cellulaire,
plus actif sur les cellules àprolifération rapide (comme
les cellules malignes ou myéloïdes, inhibant donc leur
croissance et leur prolifération). Il appartient àlaclasse
chimique des analogues structuraux de l’acide folique.
Son action s’exerce en effet par inhibition de la dihydro-
folate-réductase (DHFR) [formation d’un complexe
ternaire inactif avec la DHFR et le NADPH], induisant
une carence en tétrahydrofolate (THF). La carence en
THF entraîne àson tour une déplétion en nucléotides
puriques et en thymidine, et donc une inhibition de la
synthèse des acides nucléiques. La déplétion en thymidi-
late est accentuée par l’inhibition de la thymidilate-
synthétase par les polyglutamates issus du MTX
(association àune ou plusieurs molécules d’acide gluta-
mique dans les cellules).
L’absorption du méthotrexate est complexe. Le MTX
utilise un système de transport transmembranaire actif,
identique àcelui du tétrahydrofolate. Ce transport est
saturable et, àforte dose, il peut exister une diffusion
passive. Par voie orale, elle semble dose-dépendante,
bien que la biodisponibilité du produit soit quanti-
tativement plus importante en fractionnant les fortes
doses. L’administration peut également se faire par voie
sous-cutanée ou intramusculaire :les pics sanguins sont
alors atteints en environ 30 minutes.
Dans la circulation, 50 à60%duproduit se lient à
l’albumine et le médicament se répartit bien dans
l’organisme. On ne retrouve que 1à3%deladose
plasmatique au niveau du LCR, imposant le plus sou-
vent le recours àdes administrations intra-rachidiennes.
Dans le plasma, la cinétique est triphasique, avec un pic
àla1
re
heure, puis deux paliers beaucoup plus longs
(environ 4heures, puis supérieur à24heures).
Le principal métabolite du MTX est le 7-hydroxy-
MTX, obtenu par action d’une aldéhyde-oxydase hépa-
tique. Longtemps considéré comme inactif, il semblerait
qu’il forme lui aussi des polyglutamates cytotoxiques.
L’élimination est à90%rénale, avec seulement 10 %
d’élimination biliaire quand le protocole est intra-
veineux. La demi-vie d’élimination est d’environ
10 heures.
Les protocoles d’administration sont nombreux et très
différents les uns des autres ;ils doivent être adaptés
en fonction des données cliniques et hématologiques,
accompagnés de la surveillance du taux sanguin du pro-
duit car la variabilité pharmacocinétique interindivi-
duelle est importante.
L’administration du MTX se fait toujours sous couvert
d’une protection :
•une hyperdiurèse alcaline, qui augmente l’élimination
et donc protège de la précipitation de la drogue ou de
son métabolite au niveau tubulaire ;
•un produit modulateur, qui permet d’augmenter la
dose de méthotrexate en minimisant les effets
toxiques. Le principal de ces modulateurs est l’acide
folinique (5-formyl-tétrahydrofolate) qui, après acti-
vation, peut contourner le blocage métabolique du
méthotrexate, reconstituer les réserves en folates et
relancer la synthèse des purines et du thymidilate. De
plus, il est aussi capable d’entrer en compétition avec
le méthotrexate pour son passage transmembranaire.
La dose d’acide folinique àadministrer sera calculée
et le traitement poursuivi en fonction de la dose rési-
duelle de méthotrexate pour que celle-ci atteigne
0,05 μmole. La thymidine peut également être uti-
lisée.
La toxicité du MTX résulte de l’effet combiné de sa
concentration sanguine et de la durée d’exposition de
l’organisme. Elle se manifeste par une anorexie, une
perte de poids, une diarrhée hémorragique, une leuco-
pénie et une thrombopénie, des troubles hépatiques ;
dans les intoxications sévères, on peut assister àdes
comas.
Un mécanisme de résistance cellulaire au MTX aété
décrit et pourrait avoir différentes origines :
•une augmentation de la teneur intracellulaire en
dihydrofolate-réductase par un mécanisme d’amplifi-
cation du gène codant pour cette enzyme ;
•une diminution de la perméabilité membranaire au
produit ;
•une diminution de l’affinité de la dihydrofolate-
réductase pour le MTX. Celle-ci serait réduite d’un
facteur 2,5 à270 dans certaines cellules résistantes ;

•une insuffisance du phénomène de polyglutamati-
sation.
Les associations àd’autres médicaments peuvent être
lourdes de conséquences :ainsi, celles avec les anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS) constituent des
contre-indications absolues du fait d’une diminution
probable de l’élimination rénale. Pour la même raison,
l’association avec les aminosides est également décon-
seillée. Une association au triméthoprime-
sulfaméthoxazole augmenterait les risques de toxicité
médullaire. Bien entendu, la grossesse est contre-
indiquée en raison de risques de malformation du
fœtus.
Le dosage du MTX peut s’effectuer sur sérum ou sur
LCR. Le moment du prélèvement conseillé pour le
meilleur suivi est variable suivant les protocoles,
puisqu’il est fonction de la dose administrée et de la
voie d’administration. La technique de dosage est une
méthode par polarisation de fluorescence. Il est certai-
nement préférable de parler de concentrations cyto-
toxiques que de concentrations thérapeutiques. La
concentration de méthotrexate extra-cellulaire suffi-
sante pour inhiber la synthèse de l’ADN est spécifique
de chaque type de tissu. La concentration cytotoxique
minimale de méthotrexate est de 0,01 μmol/l (4,5 μg/l).
Dans la pratique quotidienne, le suivi thérapeutique est
essentiellement utilisé pour ajuster les doses et la durée
de l’administration de l’acide folinique. Un seuil de
toxicité aété déterminé dans le cadre de traitement
parentéral àforte dose accompagné de la dose faible
habituelle d’antidote (leucovorine). Le seuil de toxicité
est de :
•5μ mol/l (2270 μg/l) 24 heures après perfusion ;
•0,5 μ mol/l (227 μg/l) 48 heures après perfusion ;
•0,05 μ mol/l (22,7 μg/l) 72 heures après perfusion.
(Jeffes EWB, KaneshiroCA.
Methotrexate and antifolate drugs :cytotoxicdrugs with multiple uses.
Therapeutic Drug Monitoringand Toxicology(AACC)1998 ;19/4 :93-103.
Marquet P, Carpentier N, Milano G, Thyss A, FavreR.
Suivithérapeutique du méthotrexate.
In :Marquet P.
Suivithérapeutique pharmacologique pour l’adaptation de posologie des
médicaments.
Paris:Elsevier,2004 ;pp. 223-235