Manuscrit Thèse Romain BEDEL OFFICE 2010 - fr

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UNIVERSITE DE FRANCHE-COMTE
UFR SCIENCES MEDICALES ET PHARMACEUTIQUES DE
BESANCON
Année Universitaire 2009-2010
THESE
Pour l’obtention
Du diplôme de Doctorat de l’Université de Franche-Comté
Spécialité : Science de la Vie et de la Santé
N° de bibliothèque : 251005
Présentée et soutenue publiquement
le 25 Juin 2010 par
Romain BEDEL
Rôle de STAT3 dans l’immunoedition tumorale :
Implication sur l’immunosurveillance NK.
Sous la direction du Professeur Christophe BORG
Composition du Jury :
Directeur de thèse : Pr Christophe BORG
Rapporteurs : Pr. Anne CAIGNARD
Dr. Christelle RETIERE
Examinateurs : Pr Philippe SAAS

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Résumé
Les lymphocytes NK sont des cellules du système immunitaire inné décrites pour leurs rôles
essentiels dans la réponse anti-bactérienne, antivirale et plus récemment anti-tumorale. En
effet, les cellules NK présentent des fonctions « d’immunosurveillance ». Elles sont capables
de cytotoxicité directe à l’encontre des cellules tumorales et peuvent produire de grandes
quantités d’IFN-γ, un agent cytostatique, pour contenir l’avancement tumoral. Pourtant, en
dépit de ces fonctions, on ne peut que constater le développement de tumeur chez les patients
immunocompétents. Cette réalité peut être expliquée de manière rationnelle par le concept des
3E de l’immunosurveillance, à savoir : Elimination, Equilibre et Evasion ; Si la première
étape a été largement documentée, la compréhension de la phase d’équilibre, transition
critique permettant à terme l’échappement du cancer à l’immunité anti-tumorale, n’a pas été
autant étudié.
Au cours de notre thèse, nous avons émis l’hypothèse de travail selon laquelle certaines
protéines oncogéniques seraient capables de promouvoir des voies d’évasion immunitaire.
Plus précisément, Notre thèse de sciences a pour objectif de déterminer les facteurs
oncogéniques activés par les cellules tumorales pour prévenir les fonctions anti-tumorales des
lymphocytes NK. Nous avons pu évaluer l’implication de STAT3, un facteur de transcription
pro-oncogénique, dans l’immuno-modulation de l’immunité innée NK.
Les résultats présentés ici mettent en évidence l’implication de STAT3 dans la régulation
transcriptionnelle de la protéine MICA, un ligand activateur des NK reconnus par NKG2D, et
les conséquences de cette régulation sur les fonctions d’immunosurveillance NK.
Mots clés : Lymphocytes NK, STAT3, MICA, NKG2D, Immunosurveillance.

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Abstract
Natural Killer cells (NK) are lymphocytes from the innate immune system described for their
key roles in the antibacterial, antiviral response and more recently for their anti-tumor
activity. Indeed, NK cells exhibit immunosurveillance functions. They are capable of direct
cytotoxicity against tumor cells and can produce large amounts of IFN-γ, a cytostatic agent, to
contain tumor progression. Yet, despite these features, tumor development is observed in
immuno-competent individual. This fact can be explained thanks to the concept of
immunosurveillance 3E: Elimination, Equilibrium and Escape; If the first step has been
widely documented, the understanding of the equilibrium phase, a critical transition leading to
immune evasion, has been poorly described.
In our thesis, we hypothesized that oncogenic proteins could promote immune escape
mechanisms. Specifically, we aimed to identify oncogenic factors activated by tumor cells to
prevent anti-tumor function of NK cells. We have assessedSTAT3involvement, a pro-
oncogenic transcriptional factor, in immune modulation of NK cells innate immunity.
The results presented here highlightSTAT3 involvement inMICA transcriptional regulation, a
ligand recognized by the NK receptor NKG2D, and the consequences of such regulation on
NK cells immunosurveillance.
Keywords : NK lymphocytes, STAT3, MICA, NKG2D, Immunosurveillance.