Méthodologie du temps jusqu`à détérioration d`un score de qualité

Méthodologie du temps jusqu’à détérioration d’un score de qualité de vie dans les essais cliniques
en cancérologie
Résumé :
En cancérologie, la plupart des essais cliniques doivent intégrer la qualité de vie relative à la santé
(QdV) comme critère de jugement afin d’investiguer le bénéfice clinique pour le patient. En
cancérologie, un des questionnaires les plus utilisés est le questionnaire EORTC QLQ-C30 spécifique
du cancer [1]. Ce questionnaire contient 30 questions (items) permettant d’évaluer 15 dimensions de
QdV par le calcul de scores dont un score de « QdV/santé globale » correspondant à deux items du
questionnaire. Des scores globaux intégrant l’ensemble des dimensions ont également été proposés
par Hinz et al. [2] et Nordin et al. [3] mais ils restent encore peu explorés. L’objectif est alors
d’évaluer l’impact du traitement sur la QdV du patient au cours du temps. Ainsi, plusieurs méthodes
d’analyse longitudinale ont été proposées. Ainsi, depuis quelques années, la méthode du temps
jusqu’à détérioration d’un score de QdV commence à être de plus en plus utilisées dans les essais
cliniques de phase III en tant que modalité d’analyse longitudinale [4]. Cette méthode de type
« temps jusqu’à évènement », généralement estimée selon la méthode de Kaplan-Meier, nécessite
une définition de l’évènement, soit « la détérioration ». Plusieurs définitions ont ainsi été proposées
[5] et implémentées sous le logiciel R (http://CRAN.R-project.org/package=QoLR). La définition la
plus utilisée est l’intervalle de temps depuis la date d’inclusion du patient et l’observation d’une
première détérioration cliniquement significative du score de QdV par rapport au score de QdV à
l’inclusion. Cette détérioration repose sur la définition de la « différence minimale cliniquement
importante » généralement fixée à 5 points pour un score variant de 0 à 100. Cette définition du TJD
dépend du choix du score de référence, de la différence minimale cliniquement importante,
intégrant l’occurrence des données manquantes et/ou le décès comme évènement. Une
détérioration peut être définie comme un état transitoire ou définitif (état absorbant). Le temps
jusqu’à détérioration (TJD) peut également être définie comme le temps jusqu’à occurrence d’une
première détérioration parmi les 15 scores donnés du QLQ-C30. Bien que cette méthode soit souvent
utilisée, elle présente certaines limites méthodologiques et conceptuelles. En effet, peu de
recommandations ont été proposées sur l’analyse des scores de QdV selon la méthode du TJD: doit-
on considérer chaque score de QdV séparément ? le temps jusqu’à occurrence d’une première
détérioration parmi un ensemble de scores donnés ? analyser la dimension « QdV/santé globale » ?
analyser les scores résumés tels que ceux proposés par Hinz et Nordin ? De plus, lorsque le TJD est
composite, un effet traitement homogène sur chaque composante et l’occurrence de risques
compétitifs entre les différents évènements considérés devraient être vérifiés.
Dans cette optique, l’objectif du stage serait :
- d’étudier et de comparer différentes définitions de TJD selon le (ou les) score(s)
considérés :1) chaque score séparément, 2) TJD de la dimension « QdV/santé globale », 3)
TJD d’au moins un score parmi les 15 dimensions du QLQ-C30, 4) TJD des scores globaux
proposés par Hinz et al. [2] et Nordin et al. [3] ;
- et d’étudier l’occurrence de risques compétitifs entre les scores de QdV et le décès et
d’explorer des méthodes statistiques pertinentes permettant de prendre en compte

l’occurrence de ces risques. Un modèle de Fine et Gray pourrait alors être réalisé selon la
méthode retenue afin d’étudier l’effet taille du traitement par analogie au coefficient Hazard
Ratio.
Plusieurs bases de données issues d’essais cliniques seront à la disposition du stagiaire sur plusieurs
localisations cancéreuses (cancer du pancréas, poumon, glioblastome, cancer hépatocellulaire) et
stades tumoraux. Les analyses seront réalisées sous le logiciel R. Ce stage aboutira au développement
d’un package R dans lequel les algorithmes des scores proposés par Hinz et al. [2] et Nordin et al. [3]
seront implémentés ainsi que les différentes méthodologies explorées lors de ce stage.
Bibliographie
1. Aaronson, N.K., et al., The European Organization for Research and Treatment of Cancer
QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl
Cancer Inst, 1993. 85(5): p. 365-76.
2. Hinz, A., et al., Is it useful to calculate sum scores of the quality of life questionnaire EORTC
QLQ-C30? Eur J Cancer Care (Engl), 2012. 21(5): p. 677-83.
3. Nordin, K., et al., Alternative methods of interpreting quality of life data in advanced
gastrointestinal cancer patients. Br J Cancer, 2001. 85(9): p. 1265-72.
4. Bonnetain, F., et al., Time until definitive quality of life score deterioration as a means of
longitudinal analysis for treatment trials in patients with metastatic pancreatic
adenocarcinoma. Eur J Cancer, 2010. 46(15): p. 2753-62.
5. Anota, A., et al., Time to health-related quality of life score deterioration as a modality of
longitudinal analysis for health-related quality of life studies in oncology: do we need RECIST
for quality of life to achieve standardization? Qual Life Res, 2015. 24(1): p. 5-18.
Lieu du stage :
Unité de Méthodologie et Qualité de Vie en Cancérologie
CHRU de Besançon
2 Place Saint-Jacques
25 000 Besançon
URL: http://www.umqvc.org/
Contacts :
- Amélie Anota (PhD, statisticienne) [e-mail]
- Prof. Franck Bonnetain (PU-PH, responsable de l’Unité) : [e-mail]