Effets classiques et non classiques de la vitamine D

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XV - n° 6 - juin 2011
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dossier thématique
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Les vitamines
Effets classiques et non classiques
de la vitamineD
Classical and non classical effects of vitamin D
J.C. Souberbielle*
» Les eff ets classiques de la vitamine D concernent l’os et la régulation
du métabolisme phosphocalcique.
» Mais de nombreux autres tissus expriment le récepteur de la
vitamine D et la 1-alpha-hydroxylase.
»Elle agit ainsi sur le muscle et les cellules endothéliales. C’est aussi
un puissant immunomodulateur.
» Son défi cit est associé à un risque accru de chutes, de certains
cancers, de mortalité cardio-vasculaire, d’infections…
» Mais l’on manque de preuves défi nitives quant à l’eff et direct de la
vitamine D sur les eff ets non classiques.
Mots-clés : Vitamine D – Récepteur à la vitamine D – Carence en vita-
mineD – Supplémentation en vitamine D.
Keywords: Vitamin D – Vitamin D receptor – Vitamin D deficiency –
VitaminD supplementation.
Points forts
* Laboratoire d’explo-
rations fonctionnelles,
hôpital Necker-Enfants-
Malades, Paris.
Métabolisme et eff ets classiques
de la vitamineD ( gure)
La vitamineD n’est pas seulement une vitamine, puisque
la peau peut synthétiser de la vitamineD3 lors d’une
exposition à des rayonnements UVB. Ces UVB, apportés
par le soleil, ne sont cependant pas présents sous nos
latitudes pendant environ 6mois par an et, pour un
même temps d’exposition au soleil, la synthèse de vita-
mineD3 est beaucoup plus faible chez les sujets âgés
que chez les sujets jeunes ; elle est également plus faible
chez les sujets à peau foncée que chez les sujets de type
caucasien. Le port d’habits couvrants ou l’utilisation de
crèmes solaires empêchent, par ailleurs, la synthèse de
vitamineD3 (1). Les sources alimentaires de vitamineD
sont très peu nombreuses, les seules réellement signi-
 catives étant les poissons gras marins (ou les huiles
de foie de poisson). Les spécialités médicamenteuses
peuvent être soit de la vitamineD2 (vitamineD des
plantes), soit de la vitamineD3. La vitamineD (D2 ou D3)
est transformée dans le foie en 25-hydroxyvitamineD
(25[OH]D) puis de nouveau dans le rein en 1,25(OH)2D
ou calcitriol, grâce à une enzyme, la 1-alpha-hydroxy-
lase. Le calcitriol, qui est le métabolite actif de la vita-
mineD, passe dans le sang et agit à distance sur des
tissus cibles en se liant à un récepteur, le VDR. Il s’agit
donc d’une véritable hormone. Les principaux e ets
classiques de la vitamineD sont de stimuler l’absorption
intestinale de calcium et de phosphate, de réguler le
métabolisme osseux, et de rétrocontrôler la sécrétion
d’hormone parathyroïdienne. Un dé cit profond en
vitamineD peut causer des pathologies caractérisées
par un défaut de minéralisation osseuse, le rachitisme
chez l’enfant et l’ostéomalacie chez l’adulte. Un dé cit
moins profond n’entraînera pas de défaut de minérali-
sation mais pourra favoriser une ostéoporose, surtout
au niveau de l’os cortical. Un traitement par vitamineD
(au moins 800UI/j) associé à du calcium peut réduire
modestement, mais signi cativement, le risque relatif
(RR) de fractures non vertébrales chez les sujets âgés
(2). Cette supplémentation en vitamineD est par ailleurs
un préalable nécessaire à un traitement de fond de l’os-
téoporose. En e et, ces di érentes molécules (bisphos-
phonates, SERM [Selective Estrogen Receptor Modulator],
ranélate de strontium, etc.) semblent moins e caces
lorsqu’elles sont administrées à des patients ayant un
statut insu sant en vitamineD (3).
Eff ets non classiques de la vitamineD
De très nombreux tissus n’ayant rien à voir avec le
métabolisme phosphocalcique et osseux expriment
le VDR et la 1-alpha-hydroxylase. La 25(OH)D pénètre
dans ces tissus où elle est transformée en calcitriol qui,
agissant localement et ne ressortant pas de la cellule, ne
participe donc pas au métabolisme phosphocalcique.
C’est la base des e ets non classiques de la vitamineD :
e ets que nous quali erons d’intracrines, par opposition
aux e ets classiques endocrines. Les principaux sont
exposés ci-dessous.

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E ets classiques et non classiques de la vitamineD
Action sur le muscle
La vitamineD a une action sur le muscle : on a la démons-
tration qu’un traitement par vitamineD (au moins 800UI/j)
associé à du calcium réduit le RR de chute chez les sujets
âgés (ce qui peut expliquer en partie la diminution du
risque de fractures périphériques) [4].
Cancer
Un dé cit en vitamineD est lié à une augmentation du
RR de développer di érents cancers, surtout les cancers
colorectaux et les cancers du sein (5, 6).
Événements et mortalité cardio-vasculaires
Un dé cit en vitamineD est mis en rapport avec un
risque accru d’événements cardio-vasculaires et de mor-
talité cardio-vasculaire (7). Les mécanismes sont com-
plexes et concernent des e ets directs de la vitamineD
sur les cellules endothéliales vasculaires, mais aussi des
Figure. Métabolisme de la vitamineD.
La vitamineD2 et la vitamineD3 sont transportées dans le sang par la DBP. La vitamineD (D2 ou D3) est hydroxylée dans le foie pour former de la 25(OH)D, dont la
concentration sérique représente le statut vitaminique d’un individu. Cette hydroxylation hépatique est très peu régulée : plus on ingère ou plus on synthétise de
vitamineD, plus on fait de la 25(OH)D. Cette 25(OH)D est de nouveau hydroxylée pour faire de la 1,25(OH)2D, le métabolite actif de la vitamineD. Cette seconde
hydroxylation peut s’eff ectuer soit dans les cellules rénales du tubule proximal, soit dans de très nombreux autres tissus. L’hydroxylation rénale, très étroitement régulée
par des hormones du métabolisme phosphocalcique comme la PTH ou le FGF-23, permet de produire la 1,25(OH)D “hormone” (qui passera dans le sang et agira sur
des tissus cibles, où elle se liera au VDR), alors que l’hydroxylation “périphérique” est indépendante de la régulation phosphocalcique et produit de la 1,25(OH)2D, qui
agit localement (de manière autocrine) et ne participe pas au métabolisme phosphocalcique. De manière intéressante, la production rénale proximale de 1,25(OH2)D
est inversement proportionnelle à la concentration de 25(OH)D circulante (sauf s’il y a trop peu de 25(OH)D, auquel cas la production de 1,25(OH)2D diminue), du fait
d’une hyperparathyroïdie secondaire lorsqu’il existe une insuffi sance en vitamineD, alors que la production “périphérique” est, elle, proportionnelle à la concentration
de 25(OH)D circulante.
Peu de sources alimentaires UVB (290-315 nm)
Prévitamine D3
Vitamine D3
(cholécalciférol)
Vitamine D2
(ergocalciférol)
25(OH)D
(D2 ou D3)
Médicaments Apports alimentaires
(champignons,…)
Noyau
Foie
Rein
Tube digestif
VDR
1,25(OH)2D CYP27B1
25(OH)D
Muscle, cellules endothéliales
vasculaires, macrophages, lymphocytes T et B,
prostate, cerveau, cellules bêtapancréatiques,
adipocytes, nombreuses cellules tumorales, etc.
1,25(OH)D
ou
calcitriol
(D2 ou D3)
24,25(OH)2D
Hypophosphatémie
FGF-23
Apports calciques
1,25(OH)2D
+
PTH
Hypophosphatémie
Apports calciques
IGF1

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Les vitamines
e ets indirects, car la vitamineD contrôle la sécrétion
de l’insuline et la sensibilité à l’insuline (8), diminue
l’in ammation (9), contrôle des protéines impliquées
dans la formation de calci cations vasculaires, réduit
la sécrétion d’hormone parathyroïdienne, et contrôle
le gène de la rénine, ce qui lui confère des propriétés
antihypertensives (10).
Immunomodulation
La vitamineD est un puissant immunomodulateur.
Globalement, de nombreuses études expérimentales
sont en faveur d’une inhibition de l’immunité acquise
et d’une stimulation de l’immunité innée par la vita-
mineD. Le VDR et la 1-alpha-hydroxylase sont présents
dans les lymphocytes T et B, les macrophages et les
cellules présentatrices d’antigène. La 1,25(OH)2D
réduit la prolifération des lymphocytes T (en parti-
culier des lymphocytes T-helper-1 [Th1] et Th17) et
la production de certaines cytokines “pro-in amma-
toires” (en particulier de l’Il-2, de l’Il-6 et de l’IFN-γ) ;
elle stimule la production d’Il-4, Il-5, et Il-10, favorisant
ainsi un phénotypeTh2 aux dépens des Th1et Th17.
Les lymphocytesT régulateurs CD4+/CD25+ sont
également favorisés. Cette inhibition de l’immunité
acquise par la 1,25(OH)2D semble béné que dans un
certain nombre de pathologies auto-immunes (ou à
composante auto-immune). De nombreuses études
ont montré que la 1,25(OH)2D peut atténuer, voire
prévenir – dans des modèles animaux, principale-
ment murins – di érentes maladies : encéphalomyélite
allergique expérimentale (modèle de la sclérose en
plaques), lupus, polyarthrite rhumatoïde, diabète de
type1 (souris NOD), etc.
Ces résultats sont cohérents avec ceux de nombreuses
études épidémiologiques qui témoignent d’une relation
entre, d’une part, la plus grande fréquence de certaines
maladies auto-immunes (diabète de type1, sclérose en
plaques, polyarthrite rhumatoïde, certaines maladies
digestives in ammatoires comme la maladie de Crohn
ou la rectocolite hémorragique [RCH]) et, d’autre part,
soit le fait de vivre dans des pays éloignés de l’équa-
teur ou de ne pas s’exposer au soleil (en particulier lors
des 15 à 20premières années de vie), soit de faibles
apports en vitamineD (11), soit, des concentrations
basses de 25(OH)D (12). Aucune étude d’intervention
n’a démontré qu’une supplémentation en vitamineD
(versus un placebo) pouvait réduire l’incidence de ces
pathologies. Quelques petites études d’intervention
ont toutefois suggéré qu’une supplémentation par
vitamineD à forte dose pouvait contribuer à réduire
le nombre de poussées dans la maladie de Crohn ou
dans la sclérose en plaques (13).
En ce qui concerne l’immunité innée, on sait maintenant
que les macrophages ou les monocytes exposés à un
agent infectieux, comme le bacille de la tuberculose,
surexpriment le toll-like receptor2, le VDR et la 1-alpha-
hydroxylase. Si la concentration de 25(OH) D dans le
liquide extracellulaire de ces cellules est su sante,
celles-ci vont former de la 1,25(OH)2D qui induira la
production de peptides “antimicrobiens”, en particu-
lier de cathélicidine et de bêta-défensine, que l’on
peut considérer comme des antibiotiques naturels
et qui contribueront à détruire l’agent infectieux (14).
Ce mécanisme explique, au moins en partie, la rela-
tion entre la fréquence de la tuberculose et celle des
concentrations basses de 25(OH)D retrouvée dans des
études épidémiologiques, et il est avancé pour expliquer
l’e cacité relative, surtout estivale et automnale, des
sanatoriums. Plus généralement, les études observa-
tionnelles retrouvent une association entre un dé cit
en vitamineD et une plus grande incidence d’infections
virales respiratoires (15).
Jusqu’à la  n de 2009, les études d’intervention qui
ont rapporté des e ets positifs de la vitamineD (par
rapport à un placebo) dans le domaine des patholo-
gies infectieuses n’avaient pas été prévues pour cela
au départ. Il s’agissait, en général, d’e ets qui avaient
été retrouvés au cours d’études sur les impacts de la
vitamineD sur la “santé osseuse” : par exemple, une
réduction des infections “grippales” a été observée
chez des femmes noires américaines qui avaient reçu
2 000UI/j de vitamineD3 a n, initialement, de déter-
miner l’e et de celle-ci sur la densité osseuse par rap-
port à un groupe placebo (16). Ces études antérieures
à 2010 ont été colligées dans une excellente revue de
la littérature (17). Depuis le début de 2010, des études
ayant comme objectif principal l’évaluation de l’e et
de la vitamineD sur des pathologies infectieuses ont
été publiées. Ainsi, une étude portant sur des enfants
japonais qui ont reçu 1 200UI/j de vitamineD3 ou un
placebo, entre décembre 2008 et mars 2009, a mon-
tré une réduction de 42 % de l’incidence de la grippe
saisonnière et de 83 % des crises d’asthme chez ceux
qui avaient reçu la vitamineD par rapport à ceux qui
avaient reçu le placebo (18).
Une supplémentation en vitamineD chez des jeunes
hommes  nlandais pendant une période d’instruc-
tion militaire a été (modestement mais signi cative-
ment) e cace, par rapport à un placebo, en réduisant
le nombre de jours d’absence au travail pour cause
d’infection respiratoire (19). Très récemment, l’adminis-
tration de 4doses de 100 000UI de vitamineD3 à des
patients atteints de tuberculose a permis de réduire
le temps de disparition de Mycobacterium tuberculosis

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E ets classiques et non classiques de la vitamineD
des crachats par rapport à celui observé sous placebo
chez les patients porteurs d’un certain type de poly-
morphisme du VDR (allèles TT du polymorphisme Taq1),
les patients des deux groupes recevant par ailleurs la
même antibiothérapie (20). Chez des femmes âgées de
84ans en moyenne et venant de se fracturer l’extré-
mité supérieure du fémur, l’administration de 2 000UI
de vitamineD3/j pendant 1an a été accompagnée
d’une réduction significative du taux de nouvelles
hospitalisations pour causes infectieuses, par rapport
aux résultats liés à la prise de 800UI/j (21). Dans cette
étude, le nombre de chutes n’était pas di érent dans les
2groupes, ce qui suggère que le niveau de vitamineD
nécessaire à la réduction des infections pourrait être
plus élevé que le niveau nécessaire à la réduction des
chutes.
En n, des études sur l’e et éventuel de la vitamineD
pour optimiser les vaccinations sont en cours. Dans une
étude très récente (22), l’administration de 2 000UI/J
de vitamineD3 pendant 10semaines a signi cative-
ment amélioré le titre d’anticorps spéci ques après
une vaccination antitétanique, par comparaison avec
un placebo.
Ces e ets classiques et non classiques de la vitamineD
dépendent en partie des spéci cités génétiques des
individus. Il existe, en e et, di érents polymorphismes
du VDR et de la 1-alpha-hydroxylase, susceptibles
d’avoir des conséquences sur les actions du calcitriol
et la capacité à synthétiser ce métabolite (23).
Défi nition de l’insuffi sance
en vitamineD et proposition
de protocoles de supplémentation
Le paramètre biologique qui dé nit le statut vitami-
niqueD est la concentration sérique de 25(OH)D (sur-
tout pas la concentration de calcitriol). De nombreux
experts considèrent qu’une concentration inférieure à
30ng/ml (soit 75nmol/l) correspond à une insu sance
en vitamineD (lire l’article “Sommes-nous tous dé ci-
taires en vitamineD”, d’Étienne Cavalier, p.191). Il faut
reconnaître qu’il n’y a pas, en l’occurrence, de consen-
sus absolu et que certains auteurs estiment qu’une
concentration de 20ng/ml (50nmol/l) est su sante,
alors que d’autres militent pour une valeur minimale
de 40ng/ml (100nmol/l). De toute façon, toutes les
études épidémiologiques montrent que, quel que soit
le seuil choisi pour dé nir l’insu sance en vitamineD
(20, 30 ou 40ng/ml), celle-ci est très fréquente dans la
population générale. Pour atteindre la cible de 30ng/
ml, les apports nutritionnels conseillés (ANC) sont très
insu sants et il faut donc donner plus. Se pose alors
la question de l’éventuelle toxicité de ces doses plus
fortes. Si l’intoxication à la vitamineD est en e et une
situation grave associant hypercalcémie et calci cations
extraosseuses, elle est très rare et n’apparaît jamais
dans le cas de concentrations de 25(OH)D inférieures
à 150ng/ml (24). Il existe donc une marge de sécu-
rité importante pour traiter, mais ce traitement doit
rester une prescription médicale. Suivant les patients,
une dose de 800 à 4 000UI/j de vitamineD (ou son
équivalent en doses “espacées” de 1 à 2mois) permet
d’atteindre cette cible de 30ng/ml. Il n’est toutefois
pas question de décider de ce même dosage pour
tout le monde : il importe, selon nous, de le réserver
à certains patients présentant des pathologies pour
lesquelles le niveau de preuves, se fondant si possible
sur des études d’intervention, permet de cibler une
certaine concentration de 25(OH)D (par exemple plus
de 30ng/ml). Il s’agit, en particulier, des ostéoporo-
tiques, des insu sants rénaux, des patients ayant une
malabsorption ou des patients recevant un traitement
potentiellement inducteur de perte osseuse comme des
corticoïdes, des antiaromatases ou des antiandrogènes,
administrés dans le cadre d’un cancer du sein ou de
la prostate. Aux autres patients, on peut proposer un
traitement simple sans dosage préalable, par exemple
une ampoule de 100 000UI de vitamineD3 tous les
2mois (ou une ampoule tous les mois, chez les sujets
dont l’indice de masse corporelle (IMC) est supérieur à
27kg/m²). Avec ces posologies, s’il n’y a aucun risque
de surdosage, certains patients n’atteindront toutefois
probablement pas la valeur seuil de 30ng/ml.
Conclusion
Outre la réduction des chutes et la baisse de la pression
artérielle chez les hypertendus, documentées par plu-
sieurs études d’intervention positives qui ont fait l’objet
de méta-analyses, les autres e ets non classiques de
la vitamineD mentionnés ci-dessus sont documen-
tés principalement par des études d’observation et
des études expérimentales. Des essais randomisés en
double aveugle versus placebo ont toutefois montré
des e ets béné ques sur le RR de cancer (1étude), sur
des paramètres intermédiaires (biologiques) “cardio-vas-
culaires” ou, plus récemment, sur certaines pathologies
infectieuses. Les résultats de ces études ne sont toute-
fois pas transposables à la population générale et de
larges essais cliniques, randomisés, en double aveugle
versus placebo restent donc nécessaires. Se pose alors
la question du “niveau de preuves” pour proposer une

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dossier thématique
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Les vitamines
large supplémentation par la vitamineD. Après tout,
nous connaissons des exemples relativement récents
où plusieurs études observationnelles ayant conclu à
un e et favorable d’une vitamine ou d’une hormone
sur le risque de certaines pathologies ont été démenties
par les études d’intervention. On pense par exemple au
bêtacarotène, dont plusieurs études observationnelles
suggéraient qu’il pouvait réduire le risque de cancer,
alors que les études d’intervention ont montré, au
contraire, que le RR de cancer des patients qui avaient
reçu le produit était plus élevé que celui des patients
sous placebo. Cependant, le problème est, selon nous,
di érent pour la vitamineD. En e et, de nombreuses
études d’intervention existent déjà, principalement
dans le cadre de la prévention des fractures et des
chutes, mais pas seulement. Ces études, soit n’ont fait
état d’aucun e et béné que (en général lorsque des
doses faibles, inférieures à 700-800UI/j, étaient utilisées
et/ou lorsque l’observance à l’étude avait été mauvaise),
soit ont montré une réduction du risque étudié. Hormis,
une étude récente où une très forte dose (500 000UI de
vitamineD3) administrée annuellement à des femmes
ostéoporotiques de 80ans environ a été accompagnée
d’un excès transitoire (pendant les 3mois qui suivaient
l’administration) de chutes et de fractures par rapport
au groupe placebo, aucune autre étude n’a montré
une augmentation d’un risque quelconque. Une méta-
analyse de 18essais d’intervention (vitamineD versus
placebo), regroupant environ 50 000patients, a même
retrouvé un taux de mortalité signi cativement plus
faible (de 7 %) dans les groupes vitamineD que dans les
groupes placebo (25). La fréquence de l’insu sance en
vitamineD étant extrêmement importante, la question
qui se pose n’est plus, à notre avis, de savoir s’il faut
supplémenter, mais plutôt de déterminer qui doit être
supplémenté systématiquement, et à quelles doses. ■
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