Rôles des protéines U54 et précoce immédiate 1 dans l`évasion

RÔLES DES PROTÉINES U54 ET PRÉCOCE
IMMÉDIATE 1 DANS L’ÉVASION IMMUNITAIRE ET
L’IMMUNOTHÉRAPIE DE L’HERPÈSVIRUS
HUMAIN 6B
Thèse
Mathieu Iampietro
Doctorat en microbiologie-immunologie
Philosophiae doctor (Ph.D.)
Québec, CANADA
© Mathieu Iampietro, 2014

III
Résumé
Le virus Herpès humain de type 6B (HHV-6B) est un virus qui infecte environ 95% de la
population mondiale et qui est relativement bénin chez les personnes immunocompétentes mais
dont les réactivations sont potentiellement graves chez les immunodéprimés. HHV-6B est l’agent
étiologique de la roséole de l’enfant ou exanthème subit. Comme tout virus herpétique, HHV-6B a
développé diverses stratégies lui permettant de moduler le système immunitaire à son avantage afin
de persister au sein de son hôte. La caractérisation de nouveaux mécanismes d’évitement utilisés
par HHV-6B ou l’identification de cibles immunodominantes permettraient de mettre en place de
nouvelles stratégies afin de combattre l’infection.
Au cours de nos recherches, nous avons identifié que la protéine de tégument U54 d’HHV-
6B inhibe la synthèse d’interleukine-2 (IL-2). Nous avons déterminé la voie de signalisation de la
calcineurine (CaN) / NFAT comme étant le facteur antagonisé par U54 et caractérisé le mécanisme
aboutissant à cette inhibition. De plus, en nous basant sur ces résultats, nous avons testé l’impact
d’une abrogation de la voie CaN/NFAT par U54 sur la progression de cellules de cancer du sein.
Nous avons démontré que l’expression d’U54 provoque une baisse significative de la proliferation
de cellules de cancer du sein MCF-7. Ces résultats ont fait germer l’idée du ciblage de cellules de
cancer du sein exprimant la protéine U54 couplé à un protocole d’immunothérapie adoptive anti-
cancéreuse. Enfin, l’immunothérapie adoptive antivirale est également un sujet d’étude qui a été
abordé. Nous avons identifié des épitopes de la protéine IE1 d’HHV-6B présentés dans le contexte
de trois des allèles les plus communs dans la population caucasienne : HLA-A*02, HLA-A*03 et
HLA-B*07. Ceci nous a permit de perpétrer une expansion clonale de lymphocytes T cytotoxiques
(CTL) capables de lyser des cellules infectées qui pourraient servir à contrôler d’éventuelles
réactivations virales chez des patients immunodéprimés.
De manière générale, nos travaux permettent d’étendre les connaissances sur les
mécanismes utilisés par HHV-6B pour contourner le système immunitaire de l’hôte mais également
d’identifier des cibles permettant de développer un éventuel protocole d’immunothérapie adoptive.

IV

V
Table des matières
Résumé ............................................................................................................................................. III
Tables des matières ...........................................................................................................................V
Liste des figures ............................................................................................................................... XI
Liste des tableaux ......................................................................................................................... XIII
Liste des abbréviations .................................................................................................................. XV
Avant-propos ................................................................................................................................ XIX
Remerciements ............................................................................................................................. XIX
1. Introduction ................................................................................................................................... 1
1.1 Herpèsvirus humain 6 ................................................................................................................... 1
1.1.1 Découverte et classification de l'Herpèsvirus humain 6 …………………………….…..1
1.1.2 Structure et organisation du génome du HHV-6 .............................................................. 2
1.1.3 Tropisme cellulaire du HHV-6 ........................................................................................ 5
1.1.4 Cycle réplicatif et maintien de HHV-6 ............................................................................ 5
1.1.4.1 Attachement et pénétration du virus dans la cellule ............................................. 5
1.1.4.2 Cycle lytique ......................................................................................................... 7
1.1.4.3 Cycle latent ........................................................................................................... 9
1.1.4.4 Intégration chromosomique ................................................................................ 11
1.1.5 Pathologies associées au HHV-6 ................................................................................... 12
1.1.5.1 Epidémiologie ..................................................................................................... 12
1.1.5.2 Etiologie.............................................................................................................. 13
1.1.5.3 Pathologies et complications .............................................................................. 13
1.1.5.4 HHV-6 et greffe de moelle osseuse .................................................................... 14
1.1.6 Traitement ...................................................................................................................... 16
1.2 HHV-6 et réponse immunitaire ................................................................................................... 17
1.2.1 Réponse immunitaire innée contre HHV-6 .................................................................... 17
1.2.2 Réponse immunitaire adaptative contre HHV-6 ............................................................ 18
1.2.2.1 Réponse anticorps ............................................................................................... 18
1.2.2.2 Réponse T chez les immunocompétents ............................................................. 19
1.2.2.3 Réponse T chez les patients atteints de sclérose multiple .................................. 20
1.2.2.4 Réponse T chez les patients transplantés ............................................................ 20
1.2.3 Antigènes de HHV-6 associés à la réponse immunitaire ............................................... 21
1.2.3.1 Antigènes de HHV-6 reconnus par les cellules T ............................................... 21
1.2.3.2 Caractérisation fonctionnelle de la réponse T CD4+ contre HHV-6 .................. 22
1.2.3.3 Réactions immunitaires croisées entre les épitopes de HHV-6A et HHV-6B .... 23
1.2.3.4 Détection de peptides immunodominants de HHV-6 reconnus par des
lymphocytes T CD4+...................................................................................................... 23