Résumé des caractéristiques du produit

Résumé des caractéristiques du produit
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
FACTANE 500 I.U./5 ml, poudre et solvant pour solution injectable.
FACTANE 1000 I.U./10 ml, poudre et solvant pour solution injectable.
(Concentré de facteur VIII humain lyophilisé doublement inactivé)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
FACTANE est une préparation antihémophilique A lyophilisée composée d'une
fraction protéique préparée à partir d'un pool de plasma humain fraîchement
congelé.
Toutes les unités plasmatiques sont prélevées chez des donneurs bénévoles non
rémunérés et sont négatives pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B
(HBsAg), pour les anticorps contre les virus de l'immunodéficience humaine (HIV-1
et 2 Ac) et pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (HCVAc).
FACTANE est fourni sous forme d’une poudre pour solution injectable qui, après
reconstitution, contient nominalement environ 500 ou 1000 U.I. (selon la contenance
indiquée sur l’étiquette) de facteur VIII de coagulation humain par flacon.
Le produit contient environ 100 U.I./ml de facteur VIII de coagulation humain
lorsqu’il est reconstitué avec 5 ml (flacon de 500 U.I.) ou 10 ml (flacon de 1000 U.I.)
d’eau pour injection.
La teneur (U.I.) est déterminée à l’aide d’un test chromogénique décrit dans la
Pharmacopée Européenne. L’activité spécifique de FACTANE est ≥ 100 U.I./mg
protéines. FACTANE contient environ 20 U.I./ml de facteur de von Willebrand
(vWFRCo).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients atteints d’hémophilie A
(déficience congénitale en facteur VIII).
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Traitement des inhibiteurs par induction de tolérance immune.
FACTANE n’a aucun effet en cas de déficience en facteur IX (hémophilie B).
FACTANE ne contient pas assez de facteur von Willebrand pour être utilisé comme
seule substance dans la maladie de von Willebrand.
4.2. Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le
traitement de l'hémophilie.
Posologie
Traitement et prévention des hémorragies et en situation chirurgicale
La posologie et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la sévérité de la
déficience en facteur VIII, de la localisation et du type d’hémorragies et de l'état
clinique du patient.
Le nombre d'unités administrées de facteur VIII est exprimé en Unités
Internationales (U.I.), qui font référence à la norme actuelle de l'OMS pour les
produits de facteur VIII. L'activité du facteur VIII dans le plasma est indiquée soit en
pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en Unités Internationales
(par référence à une norme internationale pour le facteur VIII dans le plasma).
Une Unité Internationale (U.I.) d'activité du facteur VIII équivaut à la quantité de
facteur VIII dans un ml de plasma humain normal. Le calcul de la dose nécessaire de
facteur VIII est basé sur la conclusion empirique qu'une unité internationale (U.I.) de
facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité du facteur VIII dans le
plasma d'environ 0,02 U.I. F VIII:C/ml. La dose nécessaire est déterminée par la
formule suivante:
I. Nombre nécessaire d’U.I. =
poids corporel (kg) x augmentation souhaitée de la concentration en facteur VIII (%
de la valeur normale) x 0,5
II. Augmentation attendue de la teneur en facteur VIII (% de la valeur normale) =
2 x nombre d’U.I. administrées
poids corporel (kg)
La quantité à administrer doit toujours être adaptée individuellement à l’efficacité
clinique chez le patient.
L’efficacité clinique de FACTANE dans le traitement et la prévention des
hémorragies et en situation chirurgicale chez l’enfant de moins de 6 ans a été
montrée par une étude rétrospective de données d’efficacité et de tolérance clinique
obtenues chez 103 enfants non traités préalablement et présentant un taux de FVIII:C
< 1%.
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Le tableau suivant peut servir de fil conducteur pour la posologie pendant des
épisodes d’hémorragie et pendant des interventions chirurgicales:
Gravité des
saignements/type
d'opération
Saignements
Début d'hémarthrose,
hémorragies musculaires
ou hémorragies orales
Concentration nécessaire
du facteur VIII (U.I./ml)
Fréquence d'administration (heure)/durée du
traitement (jours)
0.2-0.4 (20-40 % de la
valeur normale)
Répéter toutes les 12 à 24
heures. Au moins 1 jour,
jusqu'à ce que les
saignements soient arrêtés
(comme l'indique la
douleur) ou que la
guérison soit intervenue
Hémarthrose plus étendue, 0.3-0.6 (30-60 % de la
Répéter la perfusion toutes
hémorragies musculaires
valeur normale)
les 12 à 24 heures pendant
ou hématome
3 jours ou plus jusqu'à ce
que la douleur et l'invalidité aiguë aient disparu
Hémorragies
0.6-1 (60-100 % de la valeur Répéter la perfusion toutes
potentiellement fatales
normale)
les 8 à 24 heures jusqu'à ce
que la menace ait disparu
Opérations
Légère
0.3-0.6 (30-60% de la valeur Toutes les 24 heures, au
Dont extractions dentaires normale)
moins 1 jour, jusqu'à ce
que la guérison soit
intervenue
Lourde
0.8-1 (80-100 % de la valeur Répéter la perfusion toutes
normale)
les 8 à 24 heures jusqu'à ce
pré- et postopératoire
qu'une guérison suffisante
de la plaie soit intervenue
En cours de traitement, il est conseillé de déterminer correctement les taux de facteur
VIII afin de pouvoir calculer sur cette base la dose à administrer et la fréquence des
perfusions répétées. En cas d'interventions chirurgicales graves, notamment, un
contrôle rigoureux de la thérapie de substitution par une analyse de la coagulation
(activité du facteur VIII dans le plasma) est absolument nécessaire. Les patients
peuvent montrer une réponse variable au facteur VIII, atteindre un degré différent de
récupération in vivo et présenter des temps de demi-vie différents.
Pour une prophylaxie à long terme contre les hémorragies chez les patients atteints
d’hémophilie A sévère, la dose courante est de 20 à 40 U.I. de facteur VIII par kg de
poids corporel avec un intervalle de 2 à 3 jours. Dans certains cas, surtout chez les
patients plus jeunes, un intervalle inférieur ou une dose supérieure peuvent être
nécessaires.
Les patients doivent être contrôlés quant au développement de l'inhibiteur du facteur
VIII. Lorsque l'activité attendue du facteur VIII dans le plasma n'est pas atteinte ou
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lorsque l'hémorragie ne peut être contrôlée avec une dose adéquate, un test doit être
réalisé pour déterminer si un inhibiteur du facteur VIII est présent. Chez les patients
qui développent un inhibiteur avec un titre élevé, une thérapie par facteur VIII n'est
pas efficace dans certains cas et d'autres options thérapeutiques doivent être
envisagées. Le traitement de tels patients doit être instauré par des médecins qui ont
l'expérience du traitement de patients hémophiles. Voir aussi 4.4.
Traitement de l’inhibiteur par induction de tolérance immune
La tolérance immune doit être initiée et conduite par un médecin ayant l’habitude de
traiter les patients hémophiles ayant développé des inhibiteurs.
Mode d'administration
Dissoudre la préparation comme décrit au point 6.6. Le produit ne peut être
administré que par voie intraveineuse, en une seule fois, immédiatement après
reconstitution et avec un débit maximal de 4 ml/minute.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres constituants du produit.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme pour tout produit protéique intraveineux, des réactions d'hypersensibilité
allergiques sont possibles. Les patients doivent être informés des premiers
symptômes de réactions d'hypersensibilité telles que des poussées d’urticaire, un
urticaire généralisé, une sensation d'oppression thoracique, une respiration sifflante
(wheezing), de l'hypotension et une réaction anaphylactique. Lorsque ces symptômes
surviennent, il faut recommander au patient d’interrompre immédiatement
l'utilisation du produit et de prendre contact avec son médecin.
En cas de choc, il convient de respecter les consignes médicales en vigueur pour le
traitement.
Lorsque des médicaments préparés à partir de plasma ou de sang humain sont
administrés, une maladie infectieuse par transmission d'un agent infectieux ne peut
pas être totalement exclue. Cette remarque vaut également pour les agents
pathogènes dont l'origine reste inconnue.
Le risque de transmissions de maladies infectieuses est toutefois réduit par:
- sélection de donneurs par un entretien médical et dépistage dans les dons de sang
individuels et pools de plasma de l’HBsAg et des anticorps contre les HIV et HCV
- tests du matériel génomique du HCV sur les pools de plasma
- procédures d’inactivation et d’élimination pendant le procédé de production, qui
ont été validées à l’aide de virus modèles. Ces procédures sont considérées
efficaces pour le HIV, le HCV, le HBV, le parvovirus B19 et le HAV.
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Chez les patients qui reçoivent un concentré de facteur VIII préparé à partir de
plasma, une vaccination adéquate (hépatite A et B) est recommandée.
La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une
complication connue du traitement de personnes atteintes d'hémophilie A. Ces
inhibiteurs sont généralement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité
coagulatrice du facteur VIII et sont exprimés au moyen du test approprié en Unités
Bethesda (U.B.) par ml plasma. Le risque de développement d'inhibiteurs est lié à
l'exposition au facteur VIII anti-hémophilie et est maximal pendant les 20 premiers
jours de l'exposition. Les patients traités avec un facteur de coagulation humain
doivent faire l'objet d'un contrôle rigoureux pour détecter l'apparition d'inhibiteurs
par des observations cliniques et tests de laboratoire adéquats.
Voir aussi 4.8 Effets indésirables.
Dans l'intérêt du patient, il est recommandé d'enregistrer si possible le nom et le
numéro de lot du produit chaque fois que FACTANE lui est administré.
4.5. Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune interaction du facteur VIII de coagulation humain avec d'autres
médicaments n'a été observée.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Des expériences de reproduction n’ont pas été réalisées avec le facteur VIII chez des
animaux. Etant donné que l’hémophilie A est rare chez la femme, nous ne possédons
aucune expérience de l’utilisation du facteur VIII pendant la grossesse et pendant
l’allaitement. Par conséquent, le facteur VIII ne peut être administré pendant la
grossesse et l‘allaitement qu’en cas d’indication évidente en ce sens.
4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun effet n’est connu sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (dont un angio-œdème, des
sensations de brûlures et de picotements à hauteur du site de perfusion, des frissons,
des rougeurs, une urticaire généralisée, des maux de tête, de l'urticaire, de
l'hypotension, de la léthargie, des nausées, de l'agitation, des palpitations, une
sensation d'oppression sur la poitrine, des picotements, des vomissements, une
respiration sifflante) ont occasionnellement été observées et peuvent dans certains
cas déboucher sur une anaphylaxie sérieuse (y compris un choc).
Dans de rares cas une légère augmentation de la température a été observée.
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Les patients atteints d’hémophilie A qui sont traités avec FACTANE peuvent
développer des anticorps contre le facteur VIII. Or, lorsque de tels anticorps
apparaissent, la dose administrée de FACTANE est neutralisée, empêchant tout
résultat clinique favorable. Dans pareil cas, il est recommandé de prendre contact
avec un centre spécialisé dans l’hémophilie.
Lors d’une étude clinique avec FACTANE conduite chez 104 patients non traités
préalablement avec un taux de FVIII:C < 1 %, 15 patients (14,4 %) ont développé un
inhibiteur dont 5 avec un taux supérieur à 5 U.B.
Depuis la commercialisation du Factane, l’apparition d’inhibiteurs du Facteur VIII a
été très rarement rapportée. Ces inhibiteurs ont été observés aussi bien chez les
patients non traités (« PUP ») que chez les patients déjà traités (« PTP »).
Aucun développement d'inhibiteurs n'a été constaté chez les 32 patients hémophiles
sévères traités précédemment qui ont été suivis pendant au moins 6 mois lors de
tests cliniques avec FACTANE obtenu par nanofiltration. Les patients qui sont traités
avec le facteur VIII de coagulation humain doivent être surveillés attentivement sur
le plan clinique et biologique pour dépister le développement de ces inhibiteurs.
Voir 4.4 pour informations sur la sécurité virale.
Déclaration des effets indésirables
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du
médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté
via :
Agence Fédérale des Médicaments et
des Produits de Santé
Département Vigilance
EUROSTATION II
Place Victor Horta 40/40
B-1060 Bruxelles
Website: http://www.afmps.be
e-mail: [email protected]
4.9. Surdosage
Aucun symptôme de surdosage avec le facteur VIII de coagulation humain n'a été
rapporté.
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5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: anti-hémorragiques facteur VIII de coagulation.
Code ATC: B02BD02.
FACTANE contient principalement le facteur VIII qui est responsable de l'activité de
coagulation et permet l'hémostase chez les patients atteints d'hémophilie A.
L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation résultant d'une déficience
du facteur VIII qui provoque de violentes hémorragies, spontanément ou à la suite
d'un traumatisme accidentel ou chirurgical.
Le facteur VIII:C est la partie coagulante du complexe du facteur VIII qui circule
dans le plasma. Il est lié de manière non-covalente au facteur de von Willebrand. Les
deux protéines ont chacune des propriétés biochimiques et immunologiques
distinctes et ont chacune leur propre mécanisme de contrôle au niveau du gène. Le
facteur VIII:C agit comme un cofacteur du facteur IX, pour activer le facteur X. Dès
que le facteur X est activé, il convertit la prothrombine en thrombine qui, à son tour,
transforme le fibrinogène en fibrine, ce qui forme le caillot.
Le taux résiduel de facteur de von Willebrand dans cette préparation, de l’ordre de
20 U.I./ml, est de nature à favoriser l’efficacité de l’induction de tolérance immune.
Les données cliniques obtenues lors d’études rétrospectives chez 6 patients ont
permis d’établir la disparition complète de l’inhibiteur par induction de tolérance
immune chez 5 d’entre eux avec un recul de plusieurs années et une disparition
partielle chez le sixième patient.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le pic plasmatique de FACTANE se produit généralement 15 min. après l'injection.
Dans une étude auprès de 12 patients, la récupération de FACTANE (FVIII:C) a
atteint 2,6 ± 0,7 % par U.I./kg, l'AUC (area under the curve) est de 21,78 ± 9,42 U.I.
heure/ml et le temps de demi-vie est de 12,1 ± 4,7 heures.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le facteur VIII dans cette préparation est un constituant normal du plasma humain et
se comporte comme le facteur VIII endogène.
Aucun test de toxicité répétée et aucune étude de reproduction n'ont été réalisés chez
les animaux.
Les données précliniques n'indiquent aucun potentiel mutagène de FACTANE.
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6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Poudre: glycine, saccharose, chlorhydrate de lysine, chlorure de calcium et mannitol.
Solvant: eau pour injection.
6.2. Incompatibilités
FACTANE ne peut être mélangé avec d'autres produits et/ou médicaments.
Seuls les systèmes approuvés d'injection et de perfusion peuvent être utilisés. En
effet, l’adsorption des facteurs de coagulation dérivés du plasma humain sur les
surfaces internes de certains matériaux d’injection peut être responsable de l’échec
du traitement.
6.3. Durée de conservation
36 mois.
La date de péremption correspond au dernier jour du mois indiqué sur l'emballage
après les lettres EXP (mois/année).
Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, il a été
démontré que le produit reste stable pendant 3 heures.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). A conserver dans l’emballage
extérieur d'origine à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.
6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur
Poudre dans un flacon (en verre) + 5 ml de solvant (flacon avec 500 U.I.) ou 10 ml de
solvant (flacon avec 1000 U.I.) dans un flacon (en verre) + système de transfert.
Emballage unitaire.
6.6. Précautions particulières d’élimination et autres instructions
Dissolution du concentré:
Les règles habituelles d'asepsie doivent être respectées.
 Si nécessaire, amener les deux flacons (poudre et solvant) à une
température ambiante.
 Retirer la capsule protectrice du flacon contenant le solvant
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(eau pour injection) et du flacon contenant la poudre.
 Désinfecter la surface de chaque bouchon.
 Retirer l’opercule du dispositif Mix2Vial TM. Sans extraire le
dispositif de son emballage, enclencher l’extrémité bleue du
Mix2VialTM sur le bouchon du flacon de solvant.
•
Retirer puis jeter l’emballage. Prendre soin de ne pas toucher la
partie maintenant exposée du dispositif.
•
Retourner l’ensemble flacon de solvant-dispositif et
l’enclencher sur le flacon de poudre par la partie transparente
du dispositif. Le solvant est transféré automatiquement dans
le flacon de poudre. Maintenir l’ensemble et agiter doucement,
d’un mouvement circulaire, pour dissoudre totalement le
produit.
•
En maintenant la partie produit reconstituée d’une main et la
partie solvant de l’autre, séparer les flacons en dévissant le
dispositif Mix2VialTM.
La mise en solution ainsi opérée est généralement instantanée et doit être totale en
moins de 10 minutes.
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La solution obtenue est transparente ou opalescente, incolore ou jaunâtre. Ne pas
utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt.
Administration:
• Tenir le flacon du produit reconstitué verticalement en vissant une
seringue stérile sur le dispositif Mix2VialTM. Aspirer lentement le
produit dans la seringue.
• Une fois le produit transféré dans la seringue, tenir celle-ci
fermement (piston dirigé vers le bas), dévisser le dispositif
Mix2VialTM et le remplacer par une aiguille intraveineuse ou une
aiguille papillon.
• Expulser l’air de la seringue et piquer la veine après désinfection.
• Injecter lentement par voie intraveineuse en une seule fois,
immédiatement après reconstitution, sans dépasser un débit de
4 ml/minute.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Centrale Afdeling voor Fractionering bvba
Département Central de Fractionnement sprl
Avenue de Tyras 109
B-1120 Bruxelles
8. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Factane 500 I.U./5 ml, poudre et solvant pour solution injectable:
BE255446
Factane 1000 I.U./10 ml, poudre et solvant pour solution injectable:
BE172286
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9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Le 21 janvier 2002.
10. DATE DE LA MISE A JOUR DU TEXTE
Mise à jour: novembre 2015.
Date d’approbation: 07/2016
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