Diagnostic

la SLA
V DANEL BRUNAUD
[email protected]
En Europe


Pic 50-70 ans, Homme (sex ratio 1.5/1)
Incidence (Logroscino et al, 2011)





Globale = 2.16 pour 100 000 et par an, homogène
selon les pays d’Europe
I=3 chez les hommes où F spinales
I=2,4 chez les femmes où F Bulbaires
I  après 50 ans puis  +++ après 80 ans
Survie


Médiane sans VI/trachéo = 20-48 mois
14% des cas, plus de 5 ans (Mateen et al JNNP 2010)
Génétique et SLA : les plus fréquentes

40 à 45 % des fALS et 6 à 8 % des sALS : expansion de
GGGGCC sur le chromosome 9 « C9 p21 »
Majounie et al, Lancet Neurol 2012 (USA Europe et Australie)
7% des sALS et 40% des fALS ; 6% des sFTD et 25% des fDFT
Étude Française (Millecamps et al, 2012) : 46% des fALS et 8% des sALS
phénotype = bulbaires, DFT avant la SLA, plus âgé et évolution plus rapide.
15
à 20 % des FALS et 3% des SALS : ALS1= mutation SOD
gain de fonction toxique de la SOD, enzyme antioxydante, qui ici mutée
entraîne une accumulation anormale dans le cytoplasme
Plus de 130 mutations, certaines non démontrées causales
Mutation 90A : début plus précoce évolution plus lente début MI, atteinte
pyramidale peu marquée, signes sensitifs
dans un même famille, même mutation, tableau clinique
(SLA, ASP, atrophie
monomélique…)
20% sont dominantes
formes atypiques +++; pas de trouble cognitif, tableau périphérique “ pur ” ou
quelques troubles sensitifs ne doivent pas faire exclure le diagnostic.

Histoire naturelle de la SLA

1. les premiers signes (Kiernan et al,






lancet 2011)
Perte de poids
Labilité émotionnelle
Douleurs (musculaires, crampes, contractures)
Fatigabilité d’effort
Déficit moteur progressif
Trouble du comportement
SLA et Métabolisme énergétique

Profil SLA =


Dupuis et al., Lancet Neurol 2011
Augmentation dépenses énergétiques et diminution des réserves
Facteur de protection :

Hyperlipidémie,

augmentation apolipoprotéine A (augmentation survie)

Diabète type 2 associé à un début plus tardif de SLA

Essais thérapeutiques en perspective :

Régime hypercalorique versus hypercalorique+hyperlipidique par la
gastrostomie

Utilisation olanzapine
5
Diagnostic tardif

Délai diagnostique


9-15 mois
Biomarqueurs : une voie de recherche pour un diagnostic plus
précoce

IRM : atteinte substance blanche en l’absence de signes cliniques en faveur
atteinte 1er motoneurone

Augmentation des Taux de N acétyl asparate et de neurofilaments à chaîne légère
dans le sang et le LCR

Cytokines CCL2

Nogo A sur biopsie
7
Histoire naturelle de la SLA en 2012
Mateen et al., JNNP 2010
Chio et al., JNNP 2011

8 phénotypes de début différents

Phénotype spinal non spastique (30.3%) H/F 1.65/1 + DFT 4%

Phénotype bulbaire (34.2%) H/F 0.98/1 + DFT 9%

Flail arm (5.5%) H/F 4/1 + DFT 1%

Flail leg (13%) H/F 1.03/1 + DFT 4%

Phénotype pyramidal (9.1%) H/F 1.04/1 + DFT 2.5%

Phénotype respiratoire (1.1%) phénotype le plus rare H>F

Atteinte pure 2e motoneurone (2.9%) H/F 2.04/1

Atteinte pure 1er motoneurone (4%)

Signes cliniques de début sont influencés par l’âge et le sexe du patient (expliquent 50 %
des variations cliniques)

Survie longue = 14% population totale SLA (15% en France), sans variation dans le temps
malgré le changement de la prise en charge et de suivi ces dernières décades
Selon CHIO et al, 2011
H/F
%
âge
moy
Delai
diag
(mois)
% DFT
Survie
sans t
(ans)
% > 10
ans
classic
1.65/1
30.1
62.8
10.9
4
2.6
13
bulbar
0.98/1
34.2
68.8
9.8
9
2.0
3.4
Flail arm 4/1
5.5
62.6
12.8
1.4
4
17.4
Flail leg
1.03/1
13
65
13.1
4.1
3
12.8
pyr
1.04/1
9.1
58.3
15.9
2.5
6.3
31.9
1.1
62.2
6.4
0
1.4
0
2.9
56.2
15.5
0
7.3
?
4
58.9
15.9
2
13.1
71
respi
PLMN
PUMN
2/1
Médianes de survie
Médiane de survie avant trachéotomie



26 mois (Preux et al, 1996)
36 mois (Mulder et Howard, 1976 ; Norris et al, 1193)
20 à 48 mois (meilleur résultat si PEC en centre de référence)
pour Beghi et al, 2010
Médiane de survie suppl. après VI/trachéo.




1 an (Sancho et coll., 2011 ; Chio et coll., 2010),
21 mois (Vianello et coll., 2011),
34.6 mois (Kaub-Wittemer, 2003)
37 mois (Lo Coco et coll., 2007).
10
Profil évolutif de la maladie

La perte fonctionnelle n’est pas linéaire mais curvilinéaire (évolution
plus rapide les 18 premiers mois de la maladie)

Perte plus rapide chez les patients à début bulbaire versus début
spinal (p=0.06)

pour les formes spinales,

L’évolution est plus sévère si le début aux MI versus MS (p=0.02)

s’il s’agit d’une atteinte proximale versus distale (p=0.004)
Gordon et al., J Neurol 2010
11
Causes de décès


Spataro et al., Acta Neurol Scand 2010
Gil et al., Eur J Neurol 2008
Population Italienne (Palerme 2000-2008) 182 décès (H/F 1.6)

69.8% forme spinale 30.2% forme bulbaire, riluzole 95.6%

gastrostomie: 33% VNI: 42%
85.2% décès au domicile / 14.8% hôpital (urgences, Pneumo)

vs en France où 62.6% décès à l’hôpital ou dans une structure médicalisée

78.03% atteinte respiratoire,

3.3% sédation terminale (patients plus jeunes),

6.6% décès pendant le sommeil (uniquement formes spinales)

0.55% asphyxie

7.1% causes cardiaques (6% mort subite, surtout atteinte bulbaire)

Mort subite: dysautonomie? EP massive ?
Facteurs pronostiques (1)






âge au début des symptômes
délai diagnostique
Pente de dégradation de l’ALSFRS-R
atteinte respiratoire : alerte si CVF < 60% ou si perte de
20% ou plus en 2 ou 3 mois.
Tolérance à la VNI
Etat nutritionnel est un facteur indépendant de survie
(Desport, Neurology 2009; Wills et al, 2011 , Neurology. Marin et al, JNNP 2011)


Augmentation de 30 % du risque de décès dès 5% de perte de poids (par
rapport au poids antérieur usuel) au diagnostic et/ou au cours évolution
Acceptation tardive de la GPE par les malades ( tardive car délai médian
de 10 mois dans étude de Marin et al, 2011, JNNP)
13
État nutritionnel = facteur pronostic

Étude sur 92 patients (1997-2007)
Marin et al., JNNP 2010 et JNNP 2011
Limousin et al., J Neurol Sci 2010

8.7% dénutris au moment du diagnostic

Augmentation risque de décès 30% pour chaque perte de poids de 5%
Dorst et al, 2011

Si perte de poids de 5% ou > au moment diagnostic: survie moyenne de 20.6 mois

Si poids stable ou perte de poids < 5% au moment diagnostic: survie moyenne de 29
mois


Augmentation risque de décès de 24% pour chaque perte d’unité de l’IMC

Meilleure survie si augmentation masse grasse

Étude sur 63 patients (2002-2006)

Si perte de poids > 10 % au moment diagnostic: diminution survie (p = 0.002)

Survie augmentée si patient pas dénutri au diagnostic et GPE ensuite (p = 0.02)
État nutritionnel, hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie= facteurs
pronostics avec Jusque 14 mois d’augmentation moyenne de l’espérance de vie
(Dorst et al, 2011)
Facteurs pronostiques



Facteurs génétiques
Facteurs psychosociaux
Troubles cognitifs et du comportement



Dysfonction exécutive = facteur indépendant de survie même sans
démence (Elamin et al, 2011, neurology)
Perte des effets facorables sur la survie de la GPE et la VNI (Chio
et al, 2012, Neurology)
Prise en charge pluri., facteur de survie
indépendant


Traynor et al, 2003, JNNP; Van Den Berg et al, 2005 Neurology
survie de 7,5 mois (niveau B de recommandation)
Cognition, comportement et SLA

Altération cognitive dans 53% des cas





Syndrome cognitif dysexécutif non démentiel =
20% à 34%
DFT (critères de Neary) =15%
Syndrome cognitif non dysexecutif : 14%
(langage, mémoire)
Troubles du comportement
Biblio : Phukan et al, JNNP 2012
16
les symptômes et les traitements
symptomatiques
EFNS guidelines (European Journal of Neurology, 2011)
 Syndrome des jambes sans repos






Atteinte 2- 3% population générale
Limousin et al, ALS 2011
Lo Coco, Mov Dis 2010
11.6 % population SLA, surtout (p=0.007) si > 64 ans
Atteinte plus fréquente de l’item ALSFRS-R: capacité pour tourner dans
le lit et ajuster les draps du lit (p=0.023)
2e étude: risque 4.1 fois plus élevé chez le patient SLA
Syndrome d’apnées du sommeil

SNIP < 60 cmH2O (Carratù P, ALS, 2011)

Traitement de la fatigue


Traitements des douleurs


MODAFINIL (Rabkiin et al, Muscle Nerve, 2009)
50 à 80% des malades de SLA sont douloureux !!!
Traitements des crampes : déceptions !!!

Tetrahydrocannabinol (cannabinoïde)





Traitement des crampes (expérience patients)
Etude randomisée, en double aveugle, croisé, contre placebo
27 patients, 2x 2 semaines de traitement (cp)
Pas d’effet significatif intensité, fréquence crampes, qualité de vie, échelle dépression
Traitements antidepresseurs

Dépression cliniquement significative dans 30 à 50 %
des cas
18

Toxine Botulique pour la sialorrhée


Radiothérapie pour le trouble salivaire





Effets secondaires sur la déglutition selon la procédure
16 patients (68% gastrostomie)
80% amélioration à 1 mois, 43% amélioration à 6 mois (surtout avec RT à base
d’électrons)
Effets II: bouche sèche, douleur, œdème
Impossible si altération fonction respiratoire (position allongée) même si VNI
Traitement du syndrome pseudobulbaire par
dextromorphan (30 mg) et très faible dose de quinidine
(10 mg)


Etude en double aveugle, contre placébo
Diminution significative sévérité et fréquence syndrome pseudo bulbaire
Guy et al., J Pall Med 2011
Pioro et al., Ann Neurol 2010
Weber et al., JNNP 2010
Le bouton de gastrostomie
Points
d’ancrage
Bouton
Point d’ancrage
Soins du bouton de gastrostomie

Les points d’ancrages « tombent » après 810 jours

Soins quotidiens de l’orifice avec un
antiseptique (BISEPTINE) jusque
cicatrisation puis à l’eau et au savon

Eviter l’enkystement en mobilisant le bouton
d’un demi tour.
21
Alternatives

Évaluation de la sécurité d’une nutrition parentérale au
domicile en cas d’atteinte respiratoire sévère:

étude rétrospective 73 patients (centres SLA France), chambre implantable.
Complications comparables aux autres indications de chambre implantable
(augmentation risque septique si administration concomitante traitements).

Médiane de survie après nutrition parentérale = 2.8 mois + 1.12 mois


Pose gastrostomie sous VNI et désencombrement
instrumental



Aucun décès pendant la procédure ni le mois suivant (46.7% forme bulbaire):
3/30: échec pose car hypoventilation alvéolaire malgré VNI (fuites)
Pas de possibilité de déterminer le rôle bénéfique de la VNI et du
désencombrement séparément
Abdelnour-Mallet et al., ALS 2011
Sancho et al., J Neurol Sci 2010
Ventilation Non Invasive
Indication VNI (1999, Chest)

Symptômes liés à l’hypoventilation alvéolaire nocturne ou diurne
même très discrets (si absents alors que critères objectifs,
surveiller étroitement à 1 mois)
ou symptômes de dysfonction diaphragmatique
(orthopnée, balancement thoraco abdominal)

Et 1 des signes objectifs suivants
 Pa CO2 > ou = à 45 mm Hg
 CV inf à 50 % de la théorique
 Plus de 5% du temps d’enregistrement de l’oxymétrie notcurne
passés en dessous de 90 % de Sp O2 ou bien 5 minutes
consécutives de Sp02 en dessous de 90%.
 PI max ou SNIP inf à 60 % de la théorique.
Critères d’Efficacité VNI




Plus de 4 h consécutives la nuit
Plus de 4 nuits par semaine
Correction anomalies aux GDS et à
oxymétrie nocturle
Amélioration symptômes
Facteurs prédictifs bonne tolérance de VNI


Étude prospective, 37 patients, 24% atteinte bulbaire
sévère, 62% atteinte bulbaire modérée (Volanti et al, J
Neurol Sc. 2011)

Délai pour la mise en place VNI: 5 ± 2 jours

Durée hospitalisation: 12 ± 2 jours (prise en charge multidisciplinaire)

95%: tolérant à 12 mois après l’instauration (niveau important
d’information, de formation et d’adaptation lors de l’instauration)

Facteurs de mauvaise tolérance = syndrome bulbaire
AUTRES facteurs de risque de mauvaise tolérance

Excès salivaire (Cazzoli

Attteinte M Sup (Patel
Facteurs prédictifs bonne tolérance de VNI (2)

Télémonitoring (Pinto et al., JNNP 2010; Volanti et al., J Neurol Sci
2011)

Comparaison de 2 groupes de patients: 20 patients
avec le suivi habituel et 20 par télémontitoring
pendant 3 ans

3 à 6 fois moins de passages aux urgences,

moins d’admissions en urgence dans le service (p<0.0001)

tendance à une plus grande utilisation de la VNI/jour (p=0.17)

nombre de changements de paramètres plus important au
début (20% p<0.01%) puis peu de changements (p<0.0001)
Désencombrement
Inspiration
profonde et rapide
Glotte ouverte
Vol.d’air > Vol.courant
Schéma Respironics
Compression gazeuse
Contraction muscles
expiratoires thorax abdomen
Fermeture rapide de glotte
Expulsion
Contraction diaphragmatique
Ouverture de glotte
Accélération du flux aérien
Décollement mucus
Désencombrement instrumental
Résultats VNI GPE (1)

Augmentation de la survie sous GPE dans 2
études, résultats non significatifs dans 5
autres études.



Étude de TSOU et al. (2012) à l’AAN : série de
1171 malades. Médiane de survie après GPE = 194 j.
Etude de Spataro et al (2011) : série de 150 malades,
médiane de survie à 38 mois sous GPE vs 32 mois
pour ceux l’ayant refusée (significatif)
Risque d’aggravation fonctionnelle après
GPE (Atassi et al, ALS, 2011)
Résultats VNI GPE (2)

GPE « en urgence » : 32%,

VNI augmente la survie chez les spinaux
facteurs sociaux, coût
plus élevé, moindre retour domicile (Tsou et al, ALS,
2012)


1 Essai randomisé (Bourke et al, Neurology,
2003) et 4 autres études
Controverse (Vitello et al, 2012)
Perspectives

Diaphragmatic pacing (Onders et al, Orlando
2011)



« bonne » tolérance
Technique sous condition d’une fonction encore
préservée du Nerf phrénique (stades précoces)
Effets observés en étude de faisabilité :


Baisse de la pente de dégradation de la fonction
musculaire diaphragmatique
Augmentation de la trophicité diaphragmatique
Ventilation invasive sur trachéotomie

La proportion des malades de SLA qui
donnent des directives anticipées (pour ou
contre)




18% (Albert et coll., 1999)
20% (Danel-Brunaud et coll., 2009)
30% (Astrow et coll., 2008 ; Kaub-Wittener et
coll., 2003 ; Borasio et coll., 2001)
La majorité des malades sont placés sous
VI sans l’avoir prévu en anticipation
(Cazzolli et coll., 1996; Lo Coco et coll., 2007 ; KaubWittener et coll. , 2003).
Ventilation invasive sur trachéotomie

Etude de Vianello et coll. (2011) aucun malade
n’avait donné d’avis sur la ventilation invasive
avant la décompensation respiratoire

Durée moyenne de séjour hospitalier pour
mise en place de VI

52 jours dans la série de Chio et coll., 2010.
Ventilation invasive sur trachéotomie

médiane de survie obtenue par la VI :





qualité de vie des malades SLA sous VI


1 an (Sancho et coll., 2011 ; Chio et coll., 2010),
21 mois (Vianello et coll., 2011),
34.6 mois (Kaub-Wittemer, 2003)
37 mois (Lo Coco et coll., 2007).
pas plus déprimés et n’ont pas une mauvaise qualité de vie du
fait de la ventilation invasive (Rousseau et coll., 2011).
Evolution de la SLA (review : Danel, Ethica clinica, 2012)

LIS dans 13%à 18% des cas à 5 ans
 Troubles oculomoteurs dans 90% des cas
 Trouble de communication : 42% (Moss, 1996), 51%
(Hayashi et Oppenheimer, 2003)
Ventilation invasive sur trachéotomie

bonne qualité de vie du malade malgré
l’évolution de la SLA (Vianello et coll., 2011 ;
Rousseau er al, 201).

qualité de vie de l’aidant moins bonne que
celle du malade (Gauthier et coll., 2007 ; Gélinas et
coll., 1998 ; Bromberg et Forshew, 2002 ; Kaub-Wittener
et coll., 2003).
Ventilation invasive sur trachéotomie

qualité de vie de l’aidant



plus mauvaise en cas de troubles du
comportement du malade (Chio et coll., 2010).
altérée par la charge de soins et la sévérité de la
maladie auxquelles le malade est paradoxalement
moins sensible (Trail et coll. 2003 ; Adelman et
coll. 2004 ; Chio et coll.2005).
Le malade sur-estimerait la qualité de vie de
son proche (Kaub-Wittener et coll.2003 ; Trail et
coll.2003 ; Adelman et coll.2004).
Arrêt de VI

Rabkin et collaborateurs (2006) rapportent
que 50% des malades n’identifient pas de
limite à la ventilation invasive

Arrêt de VI est rare dans les études sur les
causes de décès sous VI :


2/38 dans étude de Sancho et coll 2011.
0/13 dans étude de Vianello et coll. (2011)
Arrêt de VI

Étude Danoise sur 12 cas (Dreyer et al, 2012, J
Palliat Med)




arrêt de VI à la demande du malade (4 femmes)
Directives anticipées de limitation de VI discutées
avant la mise en place de la VI
Durée médiane de VI avant arrêt demandé par le
malade = 22 mois (1-35)
Raison avancée = perte du sens de la vie
KIKOZ
Accès à l’ordinateur

Clavier virtuel

Souris et émulateurs
Commande par mouvement de tête
Commande par le regard
Education thérapeutique dans la SLA


Objectifs : améliorer qualité des soins au
domicile, soutenir les aidants naturels à
prendre soin, améliorer information,
Résultats attendus




 Directives anticipées permettant une meilleure
gestion de la fin de vie (Danel et al, 2011; Mc Kim
et al, 2012, ALS)
 survie par majoration de l’effet centre (Chio,
JNNP, 2006)
 complications prévisibles (encombrement,
surinfections, chutes, fausses routes, …
 du stress du malade et des aidants