Le blocage androgénique intermittent versus continu dans le
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Le blocage androgénique intermittent versus continu dans le traitement du cancer de la prostate Mémoire Sindy Magnan Maîtrise en épidémiologie - épidémiologie clinique Maître ès sciences (M. Sc.) Québec, Canada © Sindy Magnan, 2015 Résumé L’administration du blocage androgénique de façon intermittente pourrait offrir plusieurs avantages dans le traitement du cancer de la prostate. Toutefois, ce mode d’administration demeure controversé. Nous avons donc effectué une revue systématique et méta-analyse d’essais cliniques randomisés afin de comparer l’efficacité et la tolérabilité du blocage androgénique intermittent versus continu. Une analyse de non-infériorité a été effectuée pour la survie avec un seuil préétabli de 1,15 pour la borne supérieure de l’intervalle de confiance (IC). Au total, 15 études étaient éligibles. Le blocage androgénique intermittent était non inférieur au blocage androgénique continu avec un hazard ratio de 1,02 (IC à 95%: 0,93-1,11). Il y avait peu de différence entre les deux groupes pour la qualité de vie globale. Toutefois, plusieurs études ont rapporté une meilleure fonction physique et sexuelle avec le traitement intermittent. Le blocage androgénique intermittent est une alternative thérapeutique acceptable dans le cancer de la prostate. III Abstract Intermittent androgen deprivation may offer several advantages over continuous androgen deprivation in the treatment of prostate cancer. However, it remains controversial. We thus conducted a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials to compare the effectiveness and tolerability of intermittent versus continuous androgen deprivation. A non-inferiority analysis was performed for overall survival with a pre specified margin of 1.15 for the upper boundary of the confidence interval (CI). Overall, 15 studies were eligible. Intermittent androgen deprivation was noninferior to continuous androgen deprivation with a hazard ratio of 1.02 (95% CI: 0.93-1.11). There were minimal differences in global quality of life between the two interventions. However, more of the included studies observed an improvement in physical and sexual functioning with intermittent therapy. Intermittent androgen deprivation can be considered as an alternative option in patients with prostate cancer. V Table des matières Résumé .............................................................................................................................................. III Abstract .............................................................................................................................................. V Table des matières .......................................................................................................................... VII Liste des tableaux ............................................................................................................................. XI Liste des figures ............................................................................................................................. XIII Liste des abréviations .....................................................................................................................XV Remerciements .............................................................................................................................. XVII Avant-propos .................................................................................................................................. XIX Chapitre I - État des connaissances sur le blocage androgénique dans le cancer de la prostate .............................................................................................................................................. 1 1.1 Le cancer de la prostate .............................................................................................................. 1 1.1.1 Épidémiologie ....................................................................................................................... 1 1.1.2 Stadification .......................................................................................................................... 2 1.1.2.1 Le stade TNM .................................................................................................................. 2 1.1.2.2 Les types principaux de cancer de la prostate ................................................................. 5 1.1.2.3 Le score de Gleason ........................................................................................................ 6 1.1.2.3 La valeur de l’APS au diagnostic ..................................................................................... 7 1.1.2.4 Les niveaux de risque ...................................................................................................... 8 1.1.3 Survol des options thérapeutiques ................................................................................... 10 1.1.3.1 L’observation ................................................................................................................. 10 1.1.3.2 La surveillance active..................................................................................................... 10 1.1.3.3 La prostatectomie radicale ............................................................................................. 12 1.1.3.4 La radiothérapie externe ................................................................................................ 12 1.1.3.5 La curiethérapie interstitielle .......................................................................................... 14 1.1.3.6 Le blocage androgénique .............................................................................................. 15 1.1.3.7 Autres options thérapeutiques ....................................................................................... 16 1.2 Le blocage androgénique ......................................................................................................... 16 1.2.1 Les sources d’androgènes endogènes ............................................................................. 16 1.2.2 Les types de blocage androgénique ................................................................................. 17 1.2.2.1 L’orchidectomie chirurgicale .......................................................................................... 17 1.2.2.2 L’orchidectomie médicale .............................................................................................. 18 1.2.2.3 Les anti-androgènes ...................................................................................................... 20 1.2.2.4 Le blocage androgénique total ....................................................................................... 21 1.2.3 Les indications .................................................................................................................... 22 1.2.3.1 Cancer métastatique ...................................................................................................... 24 1.2.3.2 Récidive biochimique ..................................................................................................... 24 1.2.4 Les effets secondaires ....................................................................................................... 26 1.2.4.1 La dysfonction sexuelle .................................................................................................. 26 VII 1.2.4.2 Les symptômes vasomoteurs......................................................................................... 27 1.2.4.3 L’ostéoporose et les fractures osseuses ........................................................................ 28 1.2.4.4 Les changements dans la composition corporelle et le métabolisme ............................. 29 1.2.4.5 La morbidité et la mortalité cardio-vasculaires ............................................................... 31 1.2.4.6 Les changements émotionnels et cognitifs..................................................................... 34 1.2.4.7 L’atteinte rénale aiguë .................................................................................................... 35 1.2.4.8 Autres effets secondaires ............................................................................................... 36 1.2.5 La maladie résistante à la castration ................................................................................. 37 1.3 Le blocage androgénique intermittent ..................................................................................... 38 1.3.1 Le principe ........................................................................................................................... 38 1.3.2 Les effets bénéfiques ......................................................................................................... 39 1.3.3 Les risques et inconvénients ............................................................................................. 42 1.3.4 Les recommandations actuelles ........................................................................................ 43 1.4 Pertinence et objectifs de l’étude ............................................................................................. 43 1.4.1 Pertinence de l’étude .......................................................................................................... 43 1.4.2 Hypothèses de recherche................................................................................................... 45 1.4.3 Objectifs de l’étude ............................................................................................................. 45 Chapitre II - Insertion de l'article soumis pour publication .......................................................... 47 Résumé ............................................................................................................................................. 49 Abstract ............................................................................................................................................ 51 2.1 Introduction ................................................................................................................................ 53 2.2 Methods ...................................................................................................................................... 54 2.2.1 Search methods .................................................................................................................. 54 2.2.2 Population, intervention and outcome measures ............................................................ 54 2.2.3 Data extraction .................................................................................................................... 55 2.2.4 Risk of bias assessment .................................................................................................... 55 2.2.5 Data synthesis and statistical analyses ............................................................................ 56 2.2.6 Strength of evidence ........................................................................................................... 56 2.3 Results ........................................................................................................................................ 57 2.3.1 Search strategy ................................................................................................................... 57 2.3.2 Trial characteristics ............................................................................................................ 57 2.3.3 Risk of bias assessment .................................................................................................... 58 2.3.4 Primary outcomes ............................................................................................................... 58 2.3.4.1 Overall survival............................................................................................................... 58 2.3.4.2 Quality of life .................................................................................................................. 59 2.3.5 Secondary outcomes .......................................................................................................... 59 2.3.5.1 Cancer-specific survival ................................................................................................. 59 2.3.5.2 Progression-free survival................................................................................................ 59 2.3.5.3 Time to castration resistance ......................................................................................... 60 2.3.5.4 Side effects .................................................................................................................... 60 2.3.5.5 Skeletal-related events ................................................................................................... 60 VIII 2.3.6 Additional outcomes .......................................................................................................... 61 2.3.7 Publication bias and quality of evidence .......................................................................... 61 2.4 Discussion.................................................................................................................................. 61 2.4.1 Strengths and limitations ................................................................................................... 62 2.4.2 Findings in relation with current knowledge .................................................................... 62 2.4.3 Other considerations .......................................................................................................... 63 2.5 Conclusion ................................................................................................................................. 64 2.6 References ................................................................................................................................. 65 Chapitre III - Discussion et conclusion .......................................................................................... 79 3.1 Discussion.................................................................................................................................. 79 3.1.1 Rappel des objectifs et des principaux résultats ............................................................. 79 3.1.2 Forces et limites de l’étude ................................................................................................ 80 3.1.3 Corrélations entre nos résultats et les connaissances actuelles ................................... 81 3.1.4 Autres considérations ........................................................................................................ 82 3.2 Conclusion ................................................................................................................................. 83 Bibliographie .................................................................................................................................... 85 Annexe A - Stratégie de recherche................................................................................................. 99 IX Liste des tableaux Tableau 1 - Le stade TNM du cancer de la prostate ........................................................................ 4 Tableau 2 - Les groupes pronostiques TNM du cancer de la prostate ......................................... 5 Tableau 3 - Les niveaux de risque selon la classification du National Comprehensive Cancer Network (NCCN), de D'Amico et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) .... 9 Tableau 4 - Agonistes de la LHRH, antagonistes de la LHRH et anti-androgènes disponibles au Canada ...................................................................................................................................... 23 Tableau 5 - Characteristics of included studies ............................................................................ 70 Tableau 6 - Risk of bias assessment.............................................................................................. 72 Tableau 7 - Sensitivity analyses for overall survival .................................................................... 73 Tableau 8 - Sensitivity analyses for cancer-specific survival ...................................................... 74 Tableau 9 - Sensitivity analyses for progression-free survival.................................................... 75 Tableau 10 - Sensitivity analyses for time to progression ........................................................... 76 Tableau 11 - Side effects reported by studies ............................................................................... 77 Tableau 12 - Pooled estimates of side effects ............................................................................... 77 XI Liste des figures Figure 1 - Interpretation of the 95% confidence interval .............................................................. 69 Figure 2 - Flow diagram of studies ................................................................................................. 69 Figure 3 - Pooled results for overall survival ................................................................................ 73 Figure 4 - Pooled results for cancer-specific survival .................................................................. 74 Figure 5 - Pooled results for progression-free survival ............................................................... 75 Figure 6 - Pooled results for time to progression ......................................................................... 76 XIII Liste des abréviations APS AJCC UICC ISUP ACT AMG NCCN MSKCC LHRH LH CRH ACTH FSH HR RR RIS IC SEER EAU ESMO Antigène prostatique spécifique American Joint Committee on Cancer Union for International Cancer Control International Society of Urologic Pathology Alpha-1-antichymotrypsine Alpha-1-macroglobuline National Comprehensive Cancer Network Memorial Sloan Kettering Cancer Center Hormone de libération de l’hormone lutéinisante Hormone lutéinisante Corticolibérine Adénocorticotropine Hormone foliculo-stimulante Hazard ratio Risque relatif Ratio d’incidence standardisé Intervalle de confiance Surveillance Epidemiology and End Results European Association of Urology European Society for Medical Oncology XV Remerciements Mes plus sincères remerciements, À Alexis, pour m’avoir fait découvrir la recherche clinique et m’avoir transmis sa passion ; pour m’avoir fait voir (parfois) que certaines choses impossibles ne sont en fait que extrêmement difficiles, mais faisables ; pour avoir plongé sans hésiter dans l’univers de la prostate pour sauver ma maîtrise de la noyade ; pour toutes ces heures passées à discuter et pour les innombrables conseils, commentaires, (critiques) et corrections qui m’ont grandement aidé à m’améliorer et ont fait de moi le début de chercheur que je suis aujourd’hui. Tu as été un mentor extraordinaire, merci pour tout. Au Dr Éric Vigneault, pour son soutien indéfectible depuis mon tout premier stage de radio-oncologie à l’externat ; pour sa persévérance et sa détermination à faire grandir la recherche en radiooncologie à Québec ; pour sa disponibilité, son écoute et son appui qui ont fait toute la différence du monde pour moi au cours de ma résidence et pour les cours de ninja, les DVD, les romans et les cafés faits avec la machine volée. Au Dr Bernard Têtu, pour son appui et son soutien tout au long de mon cheminement dans le programme clinicien-chercheur et particulièrement dans les démarches difficiles qui ont menées à ma réorientation vers la recherche clinique. À ma famille, Louise, Robert, Joannie, Dominique et le petit Éli pour leur amour, leur foi irrationnelle en mes capacités et leur soutien dans tous mes projets aussi insensés leur semblent-ils. À Lily Rose, pour son amour inconditionnel, sa naïveté et son enthousiasme et pour les interminables soirées/nuits d’étude passées à m’accompagner sur le fauteuil du salon. À Laurence et Deivos, pour les nuits passées à discuter dans le parking du Boston Pizza jusqu’à ce que les lumières s’éteignent et pour tout le reste. À Alexandre et Viannique, pour les cafés réconfortants au Paillard avant d’affronter le cours de Dr B. XVII À Lara, ma nouvelle compagne dans la folie, sans qui je n’aurais pu survivre à mon R5. À Luka, mon âme sœur, quand je me sens seule au monde et que ça me donne le vertige : je pense à toi. Une chance qu’on s’a, je t’aime. XVIII Avant-propos Je suis l’auteure principale de l’article inséré dans ce mémoire. L’idée originale de cette étude provient de moi. J’ai par la suite élaboré le protocole de recherche sous la supervision du Dr Alexis Turgeon et du Dr Éric Vigneault. J’ai effectué la sélection des articles, la collecte des données et l’évaluation du risque de biais. Toutes ces étapes ont également été réalisées par un second réviseur de façon indépendante, soit : Dr Laurence Bernier pour la sélection des articles, Dr Laurie Pilote pour la collecte des données et Mme Michèle Schemilt pour l’évaluation du risque de biais. J’ai effectué toutes les analyses statistiques de ce projet à l’exception des calculs des hazard ratios des études individuelles. En effet, certaines études n’avaient pas rapporté les hazard ratios de leurs analyses de survie. Lorsque possible, ces hazard ratios ont été calculés à partir des données fournies dans les articles avant d’être regroupés pour la méta-analyse. Ces calculs ont été effectués par M. Brice Lionel Batomen Kuimi. J’ai écrit l’article en langue anglaise et j’ai profité des corrections et commentaires des Drs Alexis Turgeon, Ryan Zarychanski, Éric Vigneault et Vincent Fradet. Cet article sera soumis pour publication dans les prochaines semaines. XIX CHAPITRE I ÉTAT DES CONNAISSANCES SUR LE BLOCAGE ANDROGENIQUE DANS LE CANCER DE LA PROSTATE 1.1 Le cancer de la prostate 1.1.1 Épidémiologie Le cancer de la prostate est le deuxième cancer le plus fréquent et la cinquième cause de mortalité par cancer chez les hommes dans le monde.(1) En 2012, il est estimé que 1 112 000 hommes ont reçu un diagnostic de cancer de la prostate et 307 000 sont décédés des suites de la maladie. Ces nombres représentaient 15% des nouveaux cas de cancer et 7% des décès par cancer à l’échelle mondiale. Les taux d’incidence par 100 000 personnes-années ajustés pour l’âge variaient de plus de 25 fois selon la région étudiée. Les taux les plus élevés ont été observés en Océanie (111,6), en Amérique du Nord (97,2) et en Europe de l’Ouest (95) et les taux les plus faibles, en Asie du Sud-Est (12), de l’Est (10,5) et du Centre-Sud (4,5) ainsi qu’en Afrique du Nord (11). Ces différences pourraient être expliquées en grande partie par l’utilisation plus ou moins répandue de l’antigène prostatique spécifique (APS) comme outil de dépistage selon la région. En ce qui concerne les taux de mortalité ajustés selon l’âge, les écarts entre les régions étaient moins importants et ceux-ci variaient entre 3 et 30 par 100 000 personnes-années. Les taux les plus élevés ont été rapportés dans les Caraïbes (29) et en Afrique subsaharienne (19 à 24). La race étant un facteur de risque du cancer de la prostate, ceci pourrait être expliqué par le fait que les populations de ces régions sont composées majoritairement d’hommes de race noire. En effet, la race noire est associée à un taux d’incidence plus élevé, à un âge plus jeune et une maladie plus agressive au diagnostic ainsi qu’à un risque augmenté de récidive biochimique suite à un traitement local radical.(2-4) 1 Le cancer de la prostate est un problème de santé majeur au Canada. En effet, il est le cancer le plus fréquent et représente la troisième cause de mortalité par cancer chez les hommes. En 2014, on estime que 23 600 Canadiens recevront un diagnostic de cancer de la prostate et que 4 000 en mourront.(5) Ces nombres représentent 24% des nouveaux cas de cancer et 10% des décès par cancer chez l’homme. Le Canada se classe parmi les pays où l’incidence du cancer de la prostate est la plus élevée avec un taux ajusté pour l’âge de 101 par 100 000 personnes-années. Il se situe toutefois dans la moyenne pour ce qui est de l’incidence de la mortalité avec un taux ajusté pour l’âge de 17 par 100 000 personnes-années. Au cours des dernières décennies, l’incidence du cancer de la prostate a globalement augmenté. Ceci peut être principalement expliqué par l’utilisation du test de dépistage de l’APS qui est disponible au Canada depuis 1986.(6) Avec l’introduction du dépistage, on a également observé une augmentation marquée du nombre de cas diagnostiqués à un stade précoce alors que le nombre de patients se présentant avec une maladie localement avancée ou d’emblée métastatique a grandement diminué.(7-10) En ce qui concerne le taux de mortalité, celui-ci diminue de façon constante depuis le milieu des années 1990.(5) Cette baisse est principalement attribuée à l’amélioration des techniques de radiothérapie ainsi qu’à l’utilisation du blocage androgénique chez les patients atteints d’un cancer localisé.(11-13) Le dépistage n’aurait qu’un faible impact sur la mortalité spécifique au cancer de la prostate.(14-18) 1.1.2 Stadification La stadification du cancer de la prostate repose sur trois éléments principaux : le stade TNM, le score de Gleason et la valeur de l’APS au diagnostic. Chez les patients atteints d’un cancer localisé, c’est la combinaison de ces trois éléments qui détermine le niveau de risque de la maladie. L’évaluation du niveau de risque permet d’établir le pronostic et de guider les cliniciens dans le choix des différentes options thérapeutiques. 1.1.2.1 Le stade TNM Le stade TNM est un système international de classification des tumeurs cancéreuses développé conjointement par l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) et l’Union for International Cancer 2 Control (UICC). Ce système est utilisé dans la stadification de tous les cancers et constitue un langage commun entre les médecins et les chercheurs de tous les pays. La classification est révisée régulièrement en fonction des nouvelles données disponibles dans la littérature. La dernière version disponible est la septième édition et a été publiée en 2010.(19) Dans ce système, les lettres T, N et M correspondent respectivement à la tumeur primaire, aux ganglions lymphatiques régionaux (nodes en anglais, d’où l’initiale N) et aux métastases à distance. Les différents stades T, N et M pour le cancer de la prostate sont présentés dans le tableau 1. Ces stades peuvent être soit cliniques ou pathologiques selon la méthode d’évaluation et ceci est indiqué par les préfixes c et p respectivement. Le stade clinique est déterminé à l’aide de l’examen physique et des examens d’imagerie s’il y a lieu. Les principales modalités d’imagerie utilisées dans le cancer de la prostate sont l’échographie et/ou la résonnance magnétique endorectale, la tomodensitométrie et/ou la résonnance magnétique abdomino-pelvienne et la scintigraphie osseuse. Ces examens peuvent être effectués s’ils sont indiqués selon le niveau de risque de la maladie et/ou les symptômes présentés par le patient. Bien que les biopsies prostatiques soient essentielles afin d’établir le diagnostic, celles-ci ne modifient pas le stade clinique. Ainsi, si l’évaluation clinique démontre une atteinte d’un seul lobe de la prostate et que les biopsies indiquent une atteinte bilatérale, la tumeur sera tout de même classée cT2a. Le stade pathologique est déterminé suite à une prostatectomie radicale s’il y a lieu, c’est-à-dire si cette option thérapeutique est celle retenue. Cette intervention est décrite plus en détail dans la section suivante. Le stade T1 n’existe pas dans la stadification pathologique. Aussi, si les marges de résection sont positives, cela doit être indiqué par le descripteur R1. Ce descripteur est utilisé dans tous les types de cancers et signifie qu’il y a présence de maladie microscopique résiduelle post-chirurgie. En ce qui concerne le stade N, les ganglions lymphatiques considérés comme régionaux sont ceux situés dans le pelvis sous la bifurcation de l’artère iliaque commune. Cela inclut les ganglions lymphatiques iliaques internes, iliaques externes, obturateurs, pré-sacrés et péri-rectaux. Les ganglions situés au-delà du pelvis sont considérés comme des métastases à distance et classés M1a. La combinaison des différents stades T, N et M permet d’établir un stade global qui va de I à IV. Depuis la septième édition, le stade TNM global tient également compte du score de Gleason et de la valeur de l’APS au diagnostic. Ces groupes pronostiques sont présentés dans le tableau 2. Toutefois, ceux-ci sont peu utilisés dans la pratique clinique. En effet, les cliniciens se basent davantage sur les systèmes de classification selon les niveaux de risque. Ceux-ci seront discutés plus loin. 3 Tableau 1 - Le stade TNM du cancer de la prostate Tumeur primaire (T) Stade clinique (cT) cTX La tumeur primaire ne peut être évaluée. cT0 Pas d’évidence de tumeur primaire cT1 Tumeur primaire non apparente cliniquement : ni palpable, ni visible à l’imagerie cT1a Trouvaille histologique fortuite touchant 5% ou moins du tissu réséqué cT1b Trouvaille histologique fortuite touchant plus de 5% du tissu réséqué cT1c Tumeur identifiée par biopsie à l’aiguille (ex. : à cause d’un APS élevé) cT2 Tumeur limitée à la prostate cT2a Tumeur atteignant la moitié d’un lobe ou moins cT2b Tumeur atteignant plus de la moitié d’un lobe, mais pas les deux lobes cT2c Tumeurs atteignant les deux lobes cT3 Tumeur s’étendant au-delà de la capsule prostatique cT3a Extension extra-capsulaire (unilatérale ou bilatérale) cT3b Envahissement des vésicules séminales cT4 Tumeur fixe ou envahissant les structures adjacentes (autres que vésicules séminales) telles que le sphincter externe, le rectum, la vessie, les muscles élévateurs et/ou le plancher pelvien Stade pathologique (pT) pT2 Tumeur limitée à la prostate pT2a Unilatérale : tumeur atteignant la moitié d’un côté ou moins pT2b Unilatérale : tumeur atteignant plus de la moitié d’un côté pT2c Bilatérale pT3 Tumeur s’étendant au-delà de la prostate pT3a Extension extra-capsulaire ou envahissement microscopique du col vésical pT3b Envahissement des vésicules séminales pT4 Envahissement du rectum, des muscles élévateurs et/ou du plancher pelvien Ganglions lymphatiques régionaux (N) Stade clinique (cN) cNX Les ganglions lymphatiques régionaux n’ont pas été évalués. cN0 Pas de métastase dans les ganglions lymphatiques régionaux cN1 Métastases dans les ganglions lymphatiques régionaux Stade pathologique (pN) pNX Les ganglions lymphatiques régionaux n’ont pas été évalués. pN0 Pas de métastase dans les ganglions lymphatiques régionaux pN1 Métastases dans les ganglions lymphatiques régionaux Métastases à distance (M) M0 Pas de métastases à distance M1 Métastases à distance M1a Métastases au niveau de ganglions lymphatiques non régionaux M1b Métastases osseuses M1c Métastases au niveau d’autres sites avec ou sans atteinte osseuse 4 Tableau 2 - Les groupes pronostiques TNM du cancer de la prostate Stade I IIA IIB III IV T1a-c T2a T1-T2a T1a-c T1a-c T2a T2a T2b T2b T2c T1-2 T1-2 Ganglions lymphatiques régionaux (N) N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 T3a-b T4 Tout T Tout T N0 N0 N1 Tout N Tumeur primaire (T) Métastases à distance (M) APS au diagnostic Score de Gleason M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 <10 <10 X <20 10, <20 10, <20 <20 <20 X Toutes valeurs 20 Toutes valeurs 6 6 X 7 6 6 7 7 X Toutes valeurs Toutes valeurs M0 M0 M0 M1 Toutes valeurs Toutes valeurs Toutes valeurs Toutes valeurs 8 Toutes valeurs Toutes valeurs Toutes valeurs Toutes valeurs 1.1.2.2 Les types principaux de cancer de la prostate L’adénocarcinome est le type histologique le plus fréquemment rencontré dans le cancer de la prostate.(20, 21) En effet, celui-ci représente plus de 97% des cas diagnostiqués. Parmi les autres variantes histologiques possibles, on note : le carcinome atrophique, le carcinome pseudohyperplasique, le carcinome transitionnel, le carcinome épidermoïde, le carcinome mucineux, le carcinome neuroendocrine à petites cellules, le carcinosarcome et le lymphome. Ces types histopathologiques de cancer de la prostate sont rares et le pronostic varie grandement d’un type à l’autre.(22) Aussi, ces cancers se comportent différemment de l’adénocarcinome et nécessitent donc une prise en charge différente. C’est pourquoi les particularités histopathologiques et cliniques de ces variantes ne seront pas discutées dans ce mémoire. 5 1.1.2.3 Le score de Gleason Le système de classification histologique utilisé pour l’adénocarcinome de la prostate est le score de Gleason.(23, 24) Celui-ci est basé sur les éléments architecturaux de la tumeur, soit le patron de croissance et le degré de différenciation des cellules. Selon ce système, le pathologiste attribue un grade au tissu tumoral qui reflète à quel point celui-ci diffère du tissu prostatique normal. Ce grade peut prendre une valeur de 1 (le mieux différencié) à 5 (le moins bien différencié). Le score de Gleason final est une combinaison de deux grades : le grade primaire et le grade secondaire. Le système de gradation de Gleason, qui a été établi en 1966,(24) a fait l’objet de modifications en 2005 par l’International Society of Urologic Pathology (ISUP).(23) Selon l’approche moderne de gradation et de présentation du score de Gleason, lorsque le spécimen pathologique provient d’une biopsie, le grade primaire correspond au grade le plus fréquent et le grade secondaire, au grade le plus élevé (excluant le grade primaire). Par contre, lorsque la prostate peut être examinée en entier suite à une prostatectomie radicale, le grade primaire correspond au grade le plus fréquent et le grade secondaire, au 2e grade le plus fréquent. Dans ce cas, un grade tertiaire peut également être considéré s’il y a présence d’une composante de grade plus élevé que les deux grades les plus fréquents. Le grade tertiaire s’applique donc uniquement aux spécimens provenant de prostatectomies radicales et ne peut être utilisé pour les spécimens provenant de biopsies. Le grade tertiaire est noté à part et n’entre pas dans le calcul du score global. La présence d’un grade tertiaire est un facteur pronostic. En effet, les patients présentant un grade tertiaire ont un moins bon pronostic que ceux ne présentant pas de grade tertiaire pour un même score global.(25) Également, toujours selon le consensus de l’ISUP de 2005, les grades 1 et 2 ne devraient plus être utilisés dans le contexte d’une biopsie en raison de leur faible reproductibilité, de leur mauvaise corrélation avec les grades post-prostatectomie et d’un possible biais d’échantillonnage pouvant mener à une mauvaise prise en charge clinique. Le plus petit score de Gleason final possible suite à une biopsie est donc 6. 6 1.1.2.3 La valeur de l’APS au diagnostic L’antigène prostatique spécifique (APS) est une glycoprotéine produite par les cellules sécrétoires qui tapissent les glandes prostatiques.(26) Il sert normalement à liquéfier l’éjaculat et ainsi faciliter la migration des spermatozoïdes. Sa demi-vie est de 48 à 72 heures. Dans la circulation sanguine, on retrouve l’APS sous deux formes : libre ou lié à des inhibiteurs de protéases.(27, 28) En effet, l’APS est d’abord sécrété sous la forme d’un précurseur (pro-APS) et devient actif lorsque le propeptide est retiré. Une fois sa fonction accomplie, l’APS est inactivé et une petite proportion d’APS inactif passe alors dans la circulation sanguine sous forme libre. L’APS actif peut également passer directement dans la circulation sanguine sans avoir été inactivé. Il se lie alors rapidement à des inhibiteurs de protéases soit l’alpha-1-antichymotrypsine (APS-ACT) ou l’alpha-1macroglobuline (APS-AMG). Toutefois, lorsque l’APS sérique est mesuré, seules l’APS libre et l’APSACT sont pris en compte, car l’AMG masque tous les sites antigéniques de l’APS. Les cellules cancéreuses produiraient moins d’APS par cellule que les cellules prostatiques normales.(29) Toutefois, dans les tissus tumoraux, les vaisseaux sanguins, les canaux des glandes et la membrane basale présentent souvent des anomalies. Cette architecture perturbée permet le passage d’une plus grande quantité d’APS dans la circulation sanguine. Aussi, on retrouve une plus grande proportion de pro-APS et d’APS lié à des inhibiteurs de protéases puisque l’APS produit par les tissus tumoraux échappe plus souvent au processus de protéolyse. La réelle valeur normale de l’APS est très controversée.(30) Il n’existe aucune valeur en dessous de laquelle aucun cancer n’a jamais été détecté.(31) Historiquement, une valeur de 4 ng/mL ou moins était considérée comme normale. Cette valeur seuil est associée à une sensibilité de 82%, une spécificité de 70% et une valeur prédictive positive de 32% pour la détection d’un cancer de la prostate.(32) Outre les causes néoplasiques, plusieurs conditions bénignes peuvent entraîner une élévation de l’APS dont une hypertrophie bénigne de la prostate, une inflammation ou une infection de la prostate, un infarctus prostatique, une rétention urinaire aigüe ainsi que certaines procédures telles que : un toucher rectal, des biopsies prostatiques, une résection transurétrale de la prostate, une cystoscopie et une échographie endorectale.(33-37) L’activité sexuelle peut également occasionner une élévation transitoire de l’APS.(38) 7 À l’inverse, certains médicaments peuvent causer une diminution de l’APS. Entre autre, les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase comme le finastéride et le dutastéride entraînent une baisse de l’APS d’au moins 50% dans les trois à six premiers mois de traitement.(39, 40) Celle-ci se maintient par la suite aussi longtemps que la médication est poursuivie. Ceci doit être pris en compte dans l’interprétation de la valeur de l’APS sérique mesurée chez les patients sous inhibiteurs de la 5alpha-réductase.(41, 42) Également, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les statines et les diurétiques thiazidiques peuvent engendrer une diminution de l’APS, mais l’impact clinique de cette diminution est incertain.(43) L’utilisation de l’APS comme outil de dépistage ou de diagnostic est principalement limitée par sa faible spécificité. Différents concepts dans lesquels la valeur de l’APS est modulée en fonction de certains paramètres ont donc été proposés afin de rendre ce test plus spécifique. Parmi ceux-ci, on note : la densité de l’APS, la vélocité de l’APS et le rapport APS libre sur APS lié. Toutefois, les études ayant évalué ces concepts ont rapporté des résultats variables et contradictoires et c’est pourquoi ceux-ci demeurent peu utilisés dans la pratique clinique.(44-48) 1.1.2.4 Les niveaux de risque Chez les patients présentant un cancer de la prostate localisé, l’évaluation du niveau de risque est essentielle afin de guider les cliniciens dans l’orientation du choix de traitement. Actuellement, le stade TNM, le score de Gleason et la valeur de l’APS au diagnostic sont les facteurs pronostiques les plus importants à considérer pour estimer à la fois la probabilité de maladie extensive et le risque de récidive biochimique après un traitement local définitif. C’est la combinaison de ces trois facteurs qui détermine le niveau de risque. Plusieurs groupes ou auteurs ont proposé différents critères afin de classer la maladie. Les trois systèmes de classification les plus fréquemment utilisés dans la pratique clinique, soit celle du National Comprehensive Cancer Network (NCCN),(49) celle de D’Amico(50) et celle du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)(51) sont résumés dans le tableau 3. Pour qu’une maladie soit considérée à risque très faible ou faible, tous les critères de ces catégories doivent être rencontrés. Par contre, pour qu’une maladie soit classée à risque 8 intermédiaire, élevé ou très élevé, la présence d’un seul critère suffit. On choisit alors la catégorie de risque la plus élevée. Plusieurs autres outils et modèles prédictifs ont également été développés afin de prédire l’évolution de chaque patient avec davantage de précision. Ainsi, des tables de risque et plusieurs nomogrammes sont disponibles afin de guider les patients et les cliniciens dans leur prise de décision suite à un nouveau diagnostic ou un traitement local.(52, 53) Parmi les autres variables considérées dans ces modèles, on note : l’âge du patient, la présence de comorbidités, le volume prostatique, les composantes primaire, secondaire et tertiaire du score de Gleason, le nombre de biopsies positives, le pourcentage d’atteinte des tissus prélevés et la présence d’envahissement périnerveux ou lymphovasculaire. Tableau 3 - Les niveaux de risque selon la classification du National Comprehensive Cancer Network (NCCN), de D'Amico et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) Niveau de risque Très faible Faible Intermédiaire Élevé Très élevé NCCN - T1c - Gleason 6 - < 3 biopsies positives - 50% de chaque carotte - Densité APS < 0,15 - T1-T2a - Gleason 6 - APS < 10 ng/mL - T2b-c - Gleason 7 - APS 10-20 ng/mL - T3a - Gleason 8-10 - APS > 20 ng/mL - T3b-T4 D’Amico - T1-T2a - Gleason 6 - APS 10 ng/mL - T2b - Gleason 7 - 10 ng/mL < APS 20 ng/mL - T2c - Gleason 8-10 - APS > 20 ng/mL MSKCC - T1-T2a - Gleason 6 - APS < 10 ng/mL Un des critères suivants : - T2a - Gleason 7 - APS 10 ng/mL Au moins deux des critères ci-haut 9 1.1.3 Survol des options thérapeutiques 1.1.3.1 L’observation L’observation consiste en un suivi régulier de l’évolution de la maladie dans le but de traiter de façon palliative si des symptômes apparaissent ou si des changements dans l’examen physique ou les valeurs de l’APS suggèrent l’apparition éminente de symptômes. Les principaux avantages de cette approche sont d’éviter les effets secondaires et les inconvénients d’un traitement radical non nécessaire et d’éviter ou de retarder l’utilisation du blocage androgénique et l’apparition des effets secondaires qui y sont reliés. Le principal inconvénient de l’observation est le risque que survienne une complication aiguë telle une rétention urinaire ou une fracture pathologique sans symptôme annonciateur et/ou sans élévation considérable de l’APS. Dans la nouvelle version de son guide de pratique sur le cancer de la prostate, le NCCN privilégie l’observation pour les patients avec un cancer de très faible ou de faible risque qui ont une espérance de vie de moins de 10 ans.(49) L’observation devrait également être considérée pour les patients avec un cancer de risque intermédiaire qui ont une espérance de vie de moins de 10 ans. Ce choix devrait être individualisé et discuté avec le patient en tenant compte de son espérance de vie, de son état général, de ses comorbidités, des caractéristiques de son cancer de la prostate, des effets secondaires potentiels des traitements et de ses préférences. Le suivi suggéré par le NCCN est une mesure de l’APS pas plus souvent qu’aux 6 mois et un toucher rectal pas plus souvent qu’aux années à moins qu’il y ait des indications cliniques de procéder à ces examens plus fréquemment. La biopsie ne devrait pas être répétée chez les patients sous observation puisque le diagnostic est déjà établi et que des changements au niveau de l’atteinte locale ne devraient pas influencer la conduite thérapeutique. 1.1.3.2 La surveillance active La surveillance active consiste en un suivi actif de l’évolution de la maladie dans le but d’intervenir de façon curative si le cancer progresse. Le principal avantage de cette approche est d’éviter les effets 10 secondaires et les inconvénients d’un traitement radical qui pourrait ne pas être nécessaire. Aussi, la qualité de vie et le maintien des activités normales seraient potentiellement meilleurs avec la surveillance active que suite à un traitement radical.(54) Un des principaux inconvénients de cette approche est le risque que le cancer progresse ou produise des métastases avant le début du traitement. Le traitement d’un cancer plus avancé peut être plus complexe et entraîner davantage d’effets secondaires. Par exemple, si le traitement est une prostatectomie radicale, la préservation des nerfs peut-être plus difficile ce qui augmente le risque de devenir impuissant suite à la chirurgie. Également, il y a un risque de manquer l’opportunité de guérir le cancer si celui-ci n’est plus curable au moment de débuter le traitement. La surveillance active nécessite des examens physiques et des biopsies fréquentes qui peuvent entraîner des complications non négligeables pour les patients.(5558) Finalement, les patients peuvent ressentir de l’anxiété reliée au fait de vivre avec un cancer non traité.(59) Actuellement, la surveillance active est l’option à privilégier chez les patients atteints d’un cancer de très faible risque qui ont une espérance de vie de 10 à 20 ans.(49) Également, elle fait partie des options thérapeutiques possibles pour les patients atteints d’un cancer de très faible risque qui ont une espérance de vie de plus de 20 ans et pour les patients atteints d’un cancer de faible risque qui ont une espérance de vie de plus de 10 ans. Encore une fois, ce choix doit être individualisé et discuté avec le patient en tenant compte des paramètres mentionnés précédemment pour l’observation. Le suivi suggéré est une mesure de l’APS sérique pas plus souvent qu’aux 6 mois ainsi qu’un toucher rectal et des biopsies prostatiques pas plus souvent qu’aux années à moins qu’il y ait des indications cliniques de procéder à ces examens plus fréquemment. Un traitement local radical devrait être envisagé s’il y a évidence de progression. La présence d’un score de Gleason de grade 4 ou 5, d’une atteinte cancéreuse plus étendue (augmentation du nombre de carottes positives et/ou du pourcentage des tissus prélevés atteints par la maladie) et/ou d’un temps de doublement de l’APS de moins de 3 ans peuvent suggérer une progression. Toutefois, ces critères sont basés sur un consensus d’expert et n’ont pas été validés. 11 1.1.3.3 La prostatectomie radicale La prostatectomie radicale est une intervention chirurgicale qui consiste en l’excision complète de la glande prostatique et des vésicules séminales.(60) Elle peut être faite en utilisant une technique ouverte ou une procédure minimalement invasive telles la laparoscopie ou la chirurgie assistée par robot. L’approche la plus fréquemment utilisée est la voie rétropubienne. La voie périnéale peut également être envisagée chez les patients avec une prostate de petit volume (<80g) et un cancer de faible risque pour lequel une dissection ganglionnaire pelvienne n’est pas indiquée. Une technique avec préservation des bandelettes neuro-vasculaires peut également être considérée afin de diminuer les risques de dysfonction érectile post-chirurgie si celle-ci ne compromet pas la qualité oncologique de la résection. Selon le niveau de risque de la maladie, une dissection ganglionnaire pelvienne peut également être effectuée. Les principales complications associées à la prostatectomie radicale sont : l’incontinence urinaire, la dysfonction érectile, la sténose urétrale et la hernie inguinale. À ces complications s’ajoutent les risques péri-opératoires communs à toutes les interventions chirurgicales, soit les risques de saignement, de thrombose et d’infection. La prostatectomie radicale est une option thérapeutique possible pour les patients qui ont une espérance de vie de plus de 10 ans et qui présentent un cancer de la prostate cliniquement localisé pour lequel il est possible d’effectuer une résection complète.(49) Elle peut également être considérée comme traitement de rattrapage pour les patients présentant une récidive locale suite à un traitement de radiothérapie externe et/ou de curiethérapie s’il n’y a pas d’évidence de maladie à distance. Toutefois, les candidats pour la prostatectomie de rattrapage doivent être sélectionnés avec soin étant donné la morbidité élevée associée à cette intervention. 1.1.3.4 La radiothérapie externe La radiothérapie externe consiste en l’administration de radiation ionisante par voie externe. La source de radiation est donc située à l’extérieur du patient. Les principaux types de radiations ionisantes utilisées dans le cancer de la prostate sont : les protons accélérés par des cyclotrons, les 12 rayons-X produits par des accélérateurs linéaires et les rayons gamma issus de la désintégration d’un isotope radioactif tel le Cobalt 60. Dans le contexte d’un traitement local primaire radical, la radiothérapie externe peut être utilisée seule ou en combinaison avec la curiethérapie.(49) Lorsqu’elle est utilisée seule, le traitement standard consiste en l’administration d’une dose de 75,6 à 79,2 Gy à la prostate en plusieurs fractions de 1,8 à 2 Gy chacune. Selon le niveau de risque de la maladie, l’irradiation des vésicules séminales et des aires ganglionnaires pelviennes peut également être considérée. Ce traitement est donné à raison d’une fraction par jour, cinq jours par semaine. Un traitement hypofractionné avec des fractions de 2,4 à 4 Gy chacune peut également être considéré. En effet, les essais cliniques randomisés ayant comparé l’hypofractionnement au fractionnement standard n’ont pas observé de différence significative entre ces deux modes d’administration en ce qui a trait à l’efficacité et aux toxicités.(61) Lorsque la radiothérapie externe est utilisée en combinaison avec la curiethérapie, le traitement standard consiste en une dose de 40 à 50 Gy administrée en fractions de 1,8 à 2 Gy chacune. Encore une fois, l’hypofractionnement peut aussi être considéré. La radiothérapie externe seule peut également être utilisée dans le contexte d’un traitement adjuvant ou de rattrapage suite à une prostatectomie radicale. Le traitement standard consiste alors en l’administration d’une dose de 64 à 70 Gy à la loge prostatique en plusieurs fractions de 1,8 à 2 Gy chacune. Les effets secondaires aigus associés à la radiothérapie externe sont : la fatigue, la perte locale des poils, la radiodermite, la pollakiurie, la dysurie, les urgences mictionnelles, les diarrhées et le ténesme.(62) Parmi les effets secondaires tardifs possibles, on note : la cystite radique, l’entérite radique, la rectite radique, la sténose urétrale, la subocclusion, la dysfonction érectile, la diminution de l’éjaculat, l’infertilité et le risque de seconde néoplasie.(63) Selon les recommandations du NCCN, dans le contexte d’un traitement local primaire radical, la radiothérapie externe seule fait partie des options thérapeutiques possibles pour tous les patients atteints d’un cancer de la prostate localisé, peu importe le niveau de risque de la maladie.(49) La radiothérapie externe combinée à la curiethérapie peut être offerte aux patients présentant une maladie de risque intermédiaire, élevée ou très élevée. Pour les patients atteints d’un cancer à risque élevé ou très élevé, un blocage androgénique néo-adjuvant, concomitant et adjuvant d’une durée de 28 à 36 mois devrait être ajouté. Pour les patients atteints d’un cancer à risque intermédiaire, l’ajout 13 d’un blocage androgénique de courte durée, soit de 4 à 6 mois peut être considéré. Tel que mentionné précédemment, une radiothérapie externe adjuvante devrait être ajoutée suite à une prostatectomie radicale chez les patients présentant un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic.(64) Un traitement de rattrapage est indiqué chez les patients présentant une récidive biochimique post-chirurgie lorsqu’il n’y a pas d’évidence de maladie à distance. 1.1.3.5 La curiethérapie interstitielle La curiethérapie interstitielle consiste en l’implantation de sources radioactives directement dans la prostate. Cette procédure est faite au bloc opératoire sous anesthésie générale ou régionale. L’implant est réalisé par voie périnéale sous guidage par échographie endorectale et peut être soit permanent ou temporaire. On distingue deux types de curiethérapie selon le débit de dose des sources radioactives utilisées : la curiethérapie à bas débit de dose (0,4 à 2 Gy par heure) et la curiethérapie à haut débit de dose (> 12 Gy par heure). Lorsqu’un traitement de curiethérapie à bas débit de dose est effectué, les sources sont implantées de façon permanente dans la prostate.(65) Les deux isotopes les plus fréquemment utilisés sont l’iode 125 et le palladium 103. Les doses de prescription varient selon l’isotope choisi. Dans le contexte d’un traitement primaire radical, une dose de 144 Gy (iode 125) ou de 125 Gy (palladium 103) est administrée à la prostate si la curiethérapie est utilisée seule et une dose de 110 Gy (iode 125) ou 90-100 Gy (palladium 103) si elle est utilisée en combinaison avec la radiothérapie externe. Lorsqu’un traitement de curiethérapie à haut débit de dose est effectué, des cathéters sont d’abord mis en place dans la prostate.(66) Ceux-ci sont ensuite connectés à la source de haut débit qui délivre alors la radiation dans chaque cathéter. Il s’agit d’un implant temporaire et les cathéters sont retirés une fois la dose administrée. L’isotope le plus fréquemment utilisé est l’iridium 192. Les doses prescrites varient de 15 à 24 Gy en 1 à 4 fractions. Le principal avantage de la curiethérapie est qu’elle permet d’administrer une dose élevée de radiation dans la prostate tout en épargnant les tissus sains environnants.(67, 68) Les effets secondaires associés à cette modalité sont similaires à ceux de la radiothérapie externe quoique les 14 toxicités urinaires soient légèrement plus importantes avec la curiethérapie particulièrement le risque de rétention urinaire aigüe.(69) La curiethérapie entraîne toutefois moins d’effets secondaires digestifs. La curiethérapie à bas débit de dose peut être utilisée en monothérapie chez les patients atteints d’un cancer de risque très faible ou faible pour lequel un traitement est indiqué.(65) Elle peut également être considérée pour certains patients atteints d’un cancer de risque intermédiaire présentant des caractéristiques favorables. Également, la curiethérapie à bas ou à haut débit de dose peut être utilisée en combinaison avec la radiothérapie externe chez les patients atteints d’un cancer de risque intermédiaire, élevé ou très élevé.(49, 65, 66) Dans ce cas, les recommandations en ce qui concerne l’ajout d’un blocage androgénique sont les mêmes que celles mentionnées précédemment dans la section traitant de la radiothérapie externe. Finalement, la curiethérapie peut être considérée comme traitement de rattrapage chez les patients présentant une récidive locale suite à un traitement de radiothérapie (peu importe la ou les modalités utilisées pour le traitement primaire) s’il n’y a pas d’évidence de maladie à distance.(70) 1.1.3.6 Le blocage androgénique Le cancer de la prostate est un cancer dit hormonosensible, c’est-à-dire que les hormones stéroïdiennes jouent un rôle important dans le développement et la progression de la maladie.(71-73) Le blocage androgénique consiste à empêcher l’action stimulante des androgènes, particulièrement de la testostérone, sur les cellules cancéreuses. Plusieurs types de blocage androgéniques sont possibles et la castration peut être faite de façon chirurgicale ou médicale. La castration chirurgicale consiste en une orchidectomie bilatérale. La castration médicale peut être faite à l’aide d’un agoniste ou d’un antagoniste de la LHRH (hormone de libération de l’hormone lutéinisante). Il est également possible d’administrer un anti-androgène, seul ou en combinaison avec un agoniste de la LHRH. Cette dernière option est appelée blocage androgénique combiné ou total. De nos jours, étant donné l’efficacité et la réversibilité des agents pharmacologiques, la castration chirurgicale est de moins en moins utilisée. 15 Le blocage androgénique est le traitement systémique initial standard pour les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique ou récidivant. Il peut également être administré de façon néoadjuvante, concomitante et/ou adjuvante chez les patients atteints d’un cancer localisé pour lequel un traitement local radical est envisagé. Cette option thérapeutique sera abordée plus en détail dans les sections subséquentes. 1.1.3.7 Autres options thérapeutiques Pour les patients présentant une maladie résistante à la castration, plusieurs options thérapeutiques sont possibles dont le docétaxel, l’acétate d’abiratérone, l’enzalutamide, le cabalitaxel, le sipuleucel-T et le radium 223.(74) Bien que la maladie progresse malgré le blocage androgénique, les cellules cancéreuses demeurent toujours sensibles aux androgènes et le blocage de la production des androgènes d’origine testiculaire doit être maintenu. Aussi, plusieurs manipulations hormonales peuvent être tentées telles que le retrait ou l’ajout d’un anti-androgène selon le cas ainsi que l’utilisation du kétoconazole, des glucocorticoïdes, du mégestrol acétate et du diéthylstilbestrol. 1.2 Le blocage androgénique 1.2.1 Les sources d’androgènes endogènes Chez l’homme, les androgènes sont principalement produits par les testicules. Cette production est régulée par l’axe hypothalamo-hypophysaire.(75) Ainsi, la sécrétion pulsatile de LHRH par l’hypothalamus entraîne la sécrétion d’hormone lutéinisante (LH) par l’hypophyse qui à son tour stimule la production de testostérone par les cellules de Leidig situées dans les testicules. Les testicules produisent 90 à 95% de la testostérone sérique. Dans la prostate, la 5-alpha-réductase convertit la testostérone en dihydrotestostérone, le plus puissant agoniste endogène du récepteur des androgènes. Les autres androgènes retrouvés dans la circulation sanguine proviennent des 16 surrénales. La production d’androgènes par les surrénales est également régulée par l’axe hypothalamo-hypophysaire, mais par l’intermédiaire des hormones CRH (corticolibérine) et ACTH (adénocorticotropine).(76) 1.2.2 Les types de blocage androgénique 1.2.2.1 L’orchidectomie chirurgicale L’orchidectomie bilatérale est une intervention chirurgicale qui consiste en l’ablation des deux testicules. Cette procédure est simple et associée à un faible taux de complications.(77) Suite à cette intervention, les niveaux de testostérone sériques diminuent rapidement à des valeurs très basses, soit environ 15 ng/dL en 3 à 12 heures.(78) Cette intervention est également très efficace pour soulager les douleurs osseuses et les symptômes urinaires ou autres associés à la maladie ainsi que pour ralentir la progression du cancer.(73, 79, 80) Bien que l’orchidectomie bilatérale demeure le standard de soins pour les patients présentant un cancer métastatique dans plusieurs pays, celle-ci est de moins en moins utilisée en Europe et en Amérique du Nord.(81-83) Actuellement, on a recours à la castration chirurgicale principalement dans les situations où une diminution rapide de la testostérone sérique est nécessaire afin d’éviter des complications sérieuses secondaires à une atteinte extensive de la maladie telles que l’insuffisance post-rénale ou une compression médullaire. Elle peut également être une bonne option dans les cas où l'observance ou les coûts associés aux traitements posent problème.(77) Le principal inconvénient de l’orchidectomie bilatérale est son impact psychologique. Aussi, depuis que des approches pharmacologiques efficaces sont disponibles, les patients optent davantage pour la castration médicale qui est réversible et moins mutilante. En effet, dans une étude multicentrique réalisée aux États-Unis, 159 patients atteints d’un cancer métastatique devaient choisir entre une castration chirurgicale ou une castration médicale à l’aide d’un agoniste de la LHRH (injections souscutanées d’acétate de gosereline aux 28 jours).(84) Les patients discutaient d’abord de ces deux options thérapeutiques avec leur médecin puis un feuillet d’information leur était remis. Finalement, 17 seulement 22% des patients ont choisi de subir l’orchidectomie bilatérale. La peur de la chirurgie était la raison principale de 36% des 124 patients ayant opté pour le traitement médical. L’impact psychologique de la perte des testicules peut être diminué par certaines procédures telles que la mise en place de prothèses ou l’orchidectomie sous-capsulaire. En effet, des études ont démontré que l’orchidectomie sous-capsulaire était aussi efficace que l’orchidectomie totale et permettait de maintenir l’apparence esthétique du scrotum.(85-87) Dans une étude, 96,2% des patients se disaient satisfaits des résultats suite à cette intervention.(87) 1.2.2.2 L’orchidectomie médicale 1.2.2.2.1 Les agonistes de la LHRH L’hormone de libération de l’hormone lutéinisante ou LHRH (de l’anglais Luteinizing Hormone Releasing Hormone) a été découverte et synthétisée pour la première fois en 1971.(88) Depuis, plusieurs agents synthétiques ont été créés. L’utilisation d’un agoniste de la LHRH dans le traitement du cancer de la prostate a été rapportée pour la première fois en 1982.(89) Actuellement, il s’agit du type de blocage androgénique le plus fréquemment utilisé dans le cancer de la prostate. Les différents agonistes de la LHRH disponibles au Canada, leurs noms commerciaux, leurs dosages, leurs voies d’administration et la fréquence à laquelle ils doivent être administrés sont résumés dans le tableau 4. Les agonistes de la LHRH agissent en se liant de façon compétitive aux récepteurs de la LHRH situés dans le lobe antérieur de l’hypophyse.(90, 91) Ils sont de 10 à 200 fois plus puissants que la LHRH endogène et sont plus résistants à la biodégradation. L’administration d’un agoniste de la LHRH entraîne d’abord une augmentation de la sécrétion de LH et donc une augmentation de la production de testostérone par les testicules. Par la suite, on assiste à un phénomène de rétroaction négative au niveau de l’hypophyse qui se traduit par une diminution du nombre de récepteurs de la LHRH. La sécrétion de LH est alors fortement diminuée et des niveaux de testostérone sérique de l’ordre de la castration peuvent être observés après 3 semaines de traitement.(92, 93) L’augmentation transitoire de la testostérone sérique suite à l’introduction d’un agoniste de la LHRH 18 peut être problématique chez certains patients, particulièrement ceux présentant un cancer avancé, un risque de complication sérieuse de la maladie (compression médullaire, insuffisance rénale) ou des symptômes importants.(94, 95) Dans ce cas, il est recommandé d’ajouter un anti-androgène au moins pour les sept premiers jours de traitement afin de bloquer l’action de la testostérone sur les récepteurs des androgènes périphériques.(49, 96, 97) L’anti-androgène peut être débuté quelques jours avant l’agoniste de la LHRH. Les différents agonistes de la LHRH permettent tous de diminuer la testostérone sérique à des niveaux de l’ordre de la castration, c’est-à-dire moins de 50 ng/dL(98) Aussi, plusieurs essais cliniques randomisés ont démontré qu’ils étaient aussi efficaces que l’orchidectomie bilatérale ou le diéthylstilbestrol* en ce qui a trait à la réponse au traitement, à la survie sans progression, au temps de développement de la résistance à la castration et à la survie globale.(99-102) Une méta-analyse publiée en 2000 a comparé les différents types de blocage androgénique utilisés en monothérapie.(103) Le critère d’évaluation était la survie globale. Cette méta-analyse regroupait 1908 patients atteints d’un cancer métastatique inclus dans dix essais cliniques randomisés ayant évalué différents agonistes de la LHRH. Aucune différence significative n’a été observée entre les agonistes de la LHRH et l’orchidectomie bilatérale (HR : 1,26 ; IC à 95% : 0,92-1,39) et entre les différents agonistes de la LHRH entre eux. Le principal avantage de la castration médicale par rapport à la castration chirurgicale est sa réversibilité. Également, elle permet d’éviter les conséquences psychologiques engendrées par la perte des testicules. 1.2.2.2.2 Les antagonistes de la LHRH Les antagonistes de la LHRH bloquent directement les récepteurs de la LHRH de l’hypophyse.(91) La sécrétion de LH est donc immédiatement diminuée ce qui entraîne une chute rapide des niveaux de testostérone sérique. Les antagonistes de la LHRH permettent donc d’éviter l’augmentation transitoire de production de testostérone causée par l’administration d’un agoniste. Le diéthylstilbestrol a été le premier agent pharmacologique utilisé pour la castration médicale dans le cancer de la prostate. Les études l’ayant évalué ont toutes rapporté une efficacité comparable à l’orchiectomie bilatérale. Toutefois, il est associé à une incidence élevée de gynécomastie et de mastodynie nécessitant une intervention. Aussi, deux vastes essais cliniques randomisés ont observé une augmentation significative de la mortalité cardio-vasculaire avec le diéthylstilbestrol. C’est pourquoi il n’est plus utilisé en première ligne chez les patients présentant une maladie sensible à la castration. Toutefois, il peut tout de même être utilisé en 5e ou 6e ligne chez les patients dont la maladie est devenue résistante à la castration et pour lesquels des manipulations hormonales sont tentées. * 19 Le dégarelix est le seul antagoniste de la LHRH disponible actuellement. Celui-ci a été approuvé en 2008 suite à une étude de phase III dans laquelle il a été comparé au leuprolide.(104) Cette étude portait sur 610 patients atteints d’un cancer de la prostate localisé (31%), localement avancé (29%), métastatique (20%) ou non classifié (19%) et comportait trois bras, soit : leuprolide 7,5 mg par mois (bras 1) ou dégarelix 240 mg pour le premier mois suivi d’une dose de maintenance de 80 mg (bras 2) ou 160 mg (bras 3) par mois. Des niveaux de testostérone sérique de l’ordre de la castration ont été atteints trois jours après le début du traitement chez 96% des patients traités avec le dégarelix. Il n’y avait pas de différence significative entre les deux agents en ce qui concerne le maintien des niveaux très bas de testostérone pour toute la durée de l’étude qui était de un an. Toutefois, les réactions aux sites d’injection étaient beaucoup plus fréquentes avec le dégarelix qu’avec le leuprolide (40% versus <1%) bien qu’aucune réaction allergique systémique n’ait été rapportée. Par la suite, cette étude a été poursuivie et les patients initialement traités avec le leuprolide ont été à nouveau randomisés entre les deux bras de dégarelix. Les résultats à cinq ans ont récemment été publiés : le dégarelix a été très bien toléré et les niveaux de testostérone sérique sont demeurés très bas tout au long de cette période.(105) L’efficacité du dégarelix par rapport aux agonistes de la LHRH a fait l’objet d’une méta-analyse publiée en janvier 2014.(106) Cette méta-analyse regroupait les données individuelles de 1925 patients inclus dans cinq études de phase III comparant le dégarelix au leuprolide ou à la gosereline. Le dégarelix était associé à une meilleure survie sans progression de l’APS sérique (HR : 0,71 ; p=0,017) et une meilleure survie globale (HR : 0,47 ; p=0,023). Toutefois, cette méta-analyse se limitait aux études dans lesquelles les patients avaient reçu un blocage androgénique de courte durée, soit 3 mois (467 patients) ou 12 mois (1458 patients). D’autres études sont nécessaires afin de mieux connaître les impacts à long terme du dégarelix. Les principaux désavantages de ce médicament par rapport aux agonistes de la LHRH sont les réactions aux sites d’injection et le fait qu’il doit être administré tous les mois (des formulations avec action de plus longue durée ne sont pas encore disponibles). 1.2.2.3 Les anti-androgènes Les anti-androgènes sont des inhibiteurs compétitifs des récepteurs des androgènes.(107) Il existe deux grandes classes d’anti-androgènes, soit les anti-androgènes non stéroïdiens et les anti- 20 androgènes stéroïdiens qui possèdent également une activité progestative. Les différents antiandrogènes disponibles au Canada sont présentés dans le tableau 4. Plusieurs études ont comparé les anti-androgènes en monothérapie avec la castration médicale ou chirurgicale et ont rapporté des résultats contradictoires. En effet, les anti-androgènes se sont avérés inférieurs dans certaines études(108-110) alors que d’autres ont observé une efficacité comparable.(111-113) L’efficacité des anti-androgènes en monothérapie a fait l’objet d’une revue systématique et méta-analyse publiée en 2000.(103) Celle-ci regroupait 2 717 patients inclus dans huit essais cliniques randomisés. Une tendance vers une survie globale diminuée a été observée avec les anti-androgènes lorsque comparés à l’orchidectomie bilatérale, au diéthylstilbestrol ou aux agonistes de la LHRH (HR : 1,22 ; IC à 95% : 0,99-1,50). Actuellement, les anti-androgènes en monothérapie ne sont donc pas recommandés comme blocage androgénique de première ligne chez les patients présentant une maladie sensible à la castration.(49, 114) 1.2.2.4 Le blocage androgénique total Le blocage androgénique total ou combiné consiste en l’ajout d’un anti-androgène chez les patients traités par orchidectomie chirurgicale ou médicale. Alors que l’orchidectomie chirurgicale ou médicale bloque la production de testostérone par les testicules, l’anti-androgène bloque l’action des androgènes surrénaliens sur les récepteurs des androgènes. Cette combinaison permet donc un blocage androgénique complet. Bien que le concept du blocage androgénique total semble prometteur, son utilisation comme traitement de première ligne chez les patients présentant une maladie avancée sensible à la castration demeure controversée.(81) En effet, alors que certaines études l’ayant comparé à l’orchidectomie chirurgicale ou médicale seule ont rapporté une efficacité augmentée,(115-117) d’autres n’ont observé aucune différence.(118-120) L’impact de l’ajout d’un anti-androgène à long terme chez les patients traités par castration chirurgicale ou médicale avec un agoniste de la LHRH a fait l’objet d’une méta-analyse réalisée par le Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group.(121) Cette méta-analyse regroupait les données individuelles de 8275 patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique (88%) ou localement avancé (12%) inclus dans 27 essais cliniques 21 randomisés. La survie globale à 5 ans était de 25,4% chez les patients traités par blocage androgénique total versus 23,6% chez les patients traités par orchidectomie chirurgicale ou médicale seule, soit une augmentation statistiquement non significative de 1,8% (p=0,11). Il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes dans les analyses de sensibilité en fonction de l’âge et du stade de la maladie. Toutefois, des analyses de sous-groupes en fonction de l’anti-androgène utilisé ont mené à des résultats différents pour les anti-androgènes stéroïdiens versus non stéroïdiens. En effets, l’utilisation de l’acétate de cyprotérone était associée à une survie globale légèrement diminuée (15,4% à 5 ans pour le blocage androgénique total versus 18,1% pour l’orchidectomie médicale ou chirurgicale seule, p=0,04), alors que l’utilisation du nilutamide ou du flutamide était associée à une survie augmentée (27,6% versus 24,7% à 5 ans, p=0,005). Cet avantage est toutefois modeste et doit être mis en perspective avec les inconvénients du traitement combiné. En effet, le blocage androgénique total engendre plus d’effets secondaires et est associé à une moins bonne qualité de vie que l’orchidectomie médicale ou chirurgicale seule.(122-124) Il entraîne également des coûts plus importants.(125) Les guides de pratiques actuels considèrent le blocage androgénique total comme une option thérapeutique adéquate, mais ne donnent pas de recommandation spécifique sur son utilisation.(49, 114) 1.2.3 Les indications Les patients atteints d’un cancer de la prostate localisé qui reçoivent un blocage androgénique néoadjuvant, concomitant et/ou adjuvant dans le contexte d’un traitement local radical prennent cette médication pour une durée déterminée qui varie habituellement entre 4 mois et 36 mois.(49) Par contre, les patients atteints d’un cancer récidivant ou métastatique sont généralement mis sous blocage androgénique pour le reste de leur vie. Il s’agit alors d’un traitement à visée palliative. C’est à cette population que s’adresse principalement le blocage androgénique intermittent. Les indications du blocage androgénique continu dans le traitement des cancers récidivants et métastatiques seront revues dans les prochaines sections. Les indications dans les cancers localisés ne seront pas abordées étant donné que ces patients ne font pas partie de la population cible et que les enjeux entourant le blocage androgénique sont très différents chez les patients traités de façon curative. 22 Tableau 4 - Agonistes de la LHRH, antagonistes de la LHRH et anti-androgènes disponibles au Canada Types de blocage androgénique Molécules Noms Voies Dosages et fréquence commerciaux d’administration d’administration Eligard Leuprolide Lupron Lupron Depot Gosereline Zoladex Agonistes de la LHRH Suprefact Suprefact Depot Antagoniste de la LHRH Degarelix Bicalutamide Anti-androgènes non stéroïdiens Nilutamide Flutamide Decapeptyl Trelstar Firmagon Casodex Bicalutamide Anandron Euflex Flutamide Androcur Anti-androgènes stéroïdiens Cyproterone Intramusculaire 22,5 mg aux 3 mois ou sous-cutanée 30 mg aux 4 mois 45 mg aux 6 mois Sous-cutanée Sous-cutanée Intranasale Busereline Triptoreline 7,5 mg à tous les mois Sous-cutanée Cyproterone 10,8 mg aux 3 mois 500 mcg aux 8 heures pour 7 jours puis 200 mcg par jour 400 mcg aux 8 heures 6,3 mg aux 2 mois 9,45 mg aux 3 mois 3,75 mg à tous les mois Intramusculaire 11,25 mg aux 3 mois 22,5 mg aux 6 mois Sous-cutanée Orale Orale 240 mg puis 80 mg à tous les mois 50 mg une fois par jour 300 mg une fois par jour pour 1 mois puis 150 mg une fois par jour Orale 250 mg aux 8 heures Orale 100 mg aux 8 à 12 heures Androcur Depot 3,6 mg à tous les mois Intramusculaire 300 mg à toutes les semaines ou aux 2 semaines 23 1.2.3.1 Cancer métastatique L’utilisation de la castration dans le traitement palliatif des cancers de la prostate de stade avancé a été décrite pour la première fois en 1941 par Huggins et Hodges.(72, 73) Depuis, le blocage androgénique est le traitement initial standard pour les patients présentant une maladie métastatique.(49, 114, 126) Ce traitement est associé à un excellent taux de réponse et entraîne une diminution des niveaux d’APS sérique ainsi qu’une réponse clinique objective chez 80 à 90% des patients.(73, 80, 127) Il permet également un soulagement efficace des douleurs osseuses et autres symptômes liés à la maladie ainsi qu’une diminution du risque de complications sérieuses telles qu’une fracture pathologique, une compression médullaire ou une obstruction urinaire aigüe. Actuellement, le standard de soins est d’administrer le blocage androgénique de façon continue jusqu’au décès du patient. 1.2.3.2 Récidive biochimique Une récidive biochimique se définit comme une élévation de l’APS sérique suite à un traitement primaire radical alors que le patient ne présente aucun symptôme et qu’il n’y a aucune évidence clinique de récidive locale ou à distance de la maladie. La définition d’une récidive biochimique varie selon le traitement initial reçu. Ainsi, pour les patients ayant subi une prostatectomie radicale, un diagnostic de récidive biochimique est posé si l’APS sérique s’élève au-dessus de 0,2 ng/mL lors de deux mesures effectuées à des moments différents.(128) Pour les patients traités par radiothérapie, peu importe la ou les modalités utilisées, la récidive biochimique est déterminée selon la définition du consensus de Phoenix,(129) soit une élévation de l’APS sérique de 2 ng/mL ou plus au-dessus du nadir. Le nadir étant défini comme la plus basse valeur de l’APS atteinte après le traitement de radiothérapie. Lorsqu’un patient présente une récidive biochimique, des bilans sont d’abord effectués. Si les facteurs cliniques et pathologiques suggèrent que la maladie est toujours confinée à la prostate ou à la loge prostatique, un traitement local de rattrapage peut être envisagé. Par contre, si les éléments sont plutôt en faveur d’une maladie disséminée, un traitement systémique doit être considéré. Un traitement systémique est également privilégié chez les patients qui sont âgés, qui ont une 24 espérance de vie limitée ou qui présentent de multiples comorbidités et pour lesquels une approche agressive n’est pas indiquée. Lorsqu’un blocage androgénique est commencé dans le contexte d’une récidive biochimique, il s’agit d’un traitement palliatif. Actuellement, le moment où le blocage androgénique devrait être débuté est controversé.(49, 114, 126) En effet, alors que certains favorisent un traitement précoce, d’autres préfèrent retarder l’introduction du blocage androgénique jusqu’à l’apparition d’une maladie métastatique ou symptomatique. Présentement, il n’y a pas de données prospectives disponibles sur l’efficacité du blocage androgénique dans le traitement d’une récidive biochimique seule. Généralement, le cancer de la prostate progresse lentement bien que certains patients présentent des maladies très agressives.(130, 131) L’histoire naturelle du cancer de la prostate suite à un traitement primaire radical a fait l’objet d’une étude rétrospective portant sur 3096 patients traités par prostatectomie entre 1987 et 2005.(132) Le temps de suivi médian suite à la chirurgie était de 120 mois. Au cours de cette période d’observation, 422 patients ont présenté une récidive biochimique, 123 patients ont développé des métastases à distance et 41 patients sont décédés des suites de la maladie. Le blocage androgénique était débuté suite au diagnostic de maladie métastatique. Le temps médian avant la progression était de 24 mois entre la prostatectomie radicale et la récidive biochimique, de 36 mois entre la récidive biochimique et l’apparition de métastases et de 84 mois entre l’apparition de métastases et le décès. L’impact du moment auquel le blocage androgénique est débuté suite à un traitement primaire radical a été évalué dans une étude rétrospective de cohorte qui incluait 2535 patients traités par prostatectomie radicale entre 1990 et 1999.(133) Les différents moments étudiés étaient : immédiatement après la chirurgie (traitement adjuvant, groupe 1), lorsque l’APS sérique s’élevait à 0,4 ng/mL (groupe 2), 1,0 ng/mL (groupe 3) et 2,0 ng/mL (groupe 4) ainsi que lors de l’apparition de métastases à distance (groupe 5). Pour les quatre premiers groupes, les patients ayant reçu un blocage androgénique étaient appariés avec des patients présentant des caractéristiques cliniques et pathologiques similaires, mais n’ayant pas reçu de blocage androgénique. L’administration du blocage androgénique de façon adjuvante était associée à une augmentation de la survie sans progression (95% versus 90%, p<0,001) et de la survie spécifique au cancer (98% versus 95%, p<0,009) à 10 ans. Il n’y avait pas de différence en ce qui a trait à la survie globale (84% versus 83%, p=0,43). Aucune différence n’a été observée pour la survie sans progression, la survie spécifique au cancer et la survie globale lorsque le blocage 25 androgénique était administré dans le contexte d’une récidive biochimique peu importe la valeur seuil de l’APS utilisée. Le moment optimal pour débuter le blocage androgénique a fait l’objet d’une autre étude rétrospective portant sur 1352 patients ayant présenté une récidive biochimique suite à une prostatectomie radicale.(134) De ceux-ci, 355 patients ont été traités par blocage androgénique au moment de la récidive biochimique et 997 patients ont reçu un blocage androgénique uniquement au moment de l’apparition de métastases à distance. L’introduction précoce du blocage androgénique était associée à une augmentation du temps avant le développement d’une maladie métastatique (HR 2,12 ; p=0,01) uniquement chez les patients présentant des caractéristiques de haut risque soit un score de Gleason 8 ou un temps de doublement de l’APS sérique de 12 mois. Aucun avantage n’était observé quant à la survie. Deux essais cliniques randomisés multicentriques, un au Canada et l’autre en Australie, sont en cours afin d’évaluer le rôle du blocage androgénique chez les patients présentant une récidive biochimique seule. 1.2.4 Les effets secondaires 1.2.4.1 La dysfonction sexuelle Les androgènes jouent un rôle important dans la fonction sexuelle normale des hommes. Aussi, le blocage androgénique entraîne des conséquences majeures à ce niveau ainsi qu’une détérioration significative de la qualité de vie des patients.(135-140) Ces effets secondaires apparaissent dès les premiers mois et très peu d’hommes demeurent actifs sexuellement sous traitement. Une étude a évalué la qualité de vie de 431 patients atteints de cancers de la prostate de tous stades traités par castration chirurgicale ou médicale à l’aide d’un agoniste de la LHRH et n’ayant reçu aucun autre traitement dans l’année suivant leur diagnostic.(138) Après 6 mois de traitement avec un agoniste de la LHRH, 58,0% (vs 31,7% prétraitement) des patients rapportaient n’avoir aucun intérêt sexuel, 73,3% (vs 37,9% prétraitement) étaient incapables d’avoir une érection et 80,2% (vs 45,0% prétraitement) étaient sexuellement inactifs. Les résultats étaient similaires pour les patients ayant subi une orchidectomie bilatérale. L’impact de la diminution des niveaux de testostérone sur la fonction sexuelle a également fait l’objet d’une étude prospective de phase II portant sur 250 patients traités par blocage androgénique combiné administré de façon intermittente.(137) Une diminution 26 significative de la libido a été observée. En effet, 28% des hommes rapportaient un intérêt pour le sexe avant le début du traitement comparativement à 14% et 9,6% après 3 mois et 9 mois de traitement respectivement (p<0,01). La castration était également associée à une augmentation des troubles érectiles et une diminution importante de l’activité sexuelle. Après 9 mois de traitement, seulement 15% des patients rapportaient avoir peu ou pas de problème à obtenir ou maintenir une érection comparativement à 43% avant le début du traitement. Aussi, seulement 20% des patients actifs sexuellement au début de l’étude l’étaient encore après 9 mois. Finalement, le blocage androgénique avait un impact significatif sur la perception qu’avaient les patients de leur masculinité. Au début de l’étude, 26% des patients mentionnaient avoir le sentiment que la maladie avait porté atteinte à leur masculinité. À la fin de la phase de traitement, ce pourcentage était augmenté à 50%. Au cours de la phase sans traitement, une amélioration était notée au niveau de toutes les variables mentionnées précédemment. Le temps avant le retour à des niveaux de testostérone physiologiques suite à l’arrêt du blocage androgénique peut varier et dépend de plusieurs facteurs tels que l’âge du patient, les niveaux de testostérone initiaux et la durée du traitement. Dans une étude, les temps médians de retour à des niveaux de testostérone normaux étaient de 15,4 et 18,3 semaines après 1 et 2 cycles de 6 mois de blocage androgénique respectivement.(141) Le recouvrement des niveaux de testostérone physiologiques après une castration prolongée a été évalué dans une étude de phase II portant sur 153 patients atteints d’un cancer de la prostate de stade pT3N0M0 avec des marges positives ou une élévation de l’APS suite à un traitement par prostatectomie radicale.(142) Ceux-ci recevaient un traitement de radiothérapie au niveau du lit prostatique suivi d’un blocage androgénique pour une durée de 2 ans. Suite à ce traitement, 73% des patients ont retrouvé leurs niveaux de testostérone de base et/ou des niveaux de testostérone normaux après un temps médian de 22,3 mois. Bien que la relation entre les niveaux de testostérone sérique et la fonction érectile ne soit pas encore bien définie, une étude suggère qu’à partir d’une certaine valeur seuil, une relation dose-réponse peut être établie.(143) 1.2.4.2 Les symptômes vasomoteurs Les bouffées de chaleur sont un des symptômes les plus fréquents du blocage androgénique. En effet, 68 à 86% des hommes sous traitement rapportent cet effet secondaire.(144-147) Celles-ci apparaissent en moyenne quelques semaines à quelques mois après le début du traitement. Bien 27 que certains patients notent une résolution spontanée de leurs bouffées de chaleur, la majorité d’entre eux en auront tout au long de leur traitement et même dans les mois suivants l’arrêt de la médication. (145, 146) La durée moyenne des bouffées de chaleur chez les patients traités par orchidectomie bilatérale est de près de 3 ans (148) et plus de 40% d’entre eux en présenteront encore 8 ans après l’intervention.(145) Ce symptôme a un impact important sur la qualité de vie des patients et jusqu’à 27% le désignent comme l’effet secondaire le plus pénible.(149-152) 1.2.4.3 L’ostéoporose et les fractures osseuses Le blocage androgénique augmente le renouvellement osseux et diminue la densité minérale osseuse. En effets, plusieurs études ont observé une augmentation significative des biomarqueurs de renouvellement osseux chez les patients castrés.(153-155) Cliniquement, cela se traduit par une diminution de la densité minérale osseuse ainsi que le développement d’ostéopénie et éventuellement, d’ostéoporose.(154, 156-158) Toutes les études ayant évalué le risque de fractures osseuses relativement à l’utilisation du blocage androgénique ont rapporté une association positive.(158-163) Entre autre, une étude a été réalisée à partir d’un échantillon aléatoire de la base de données Medicare aux États-Unis et portait sur 11 661 patients atteints d’un cancer de la prostate non métastatique diagnostiqué entre 1992 et 1994.(163) Le groupe à l’étude était composé de 3887 patients traités par blocage androgénique. Ceux-ci étaient appariés de façon aléatoire à 7774 patients identiques pour l’âge, la race et les comorbidités, mais n’ayant pas reçu de blocage androgénique. Après un suivi médian de 4,7 ans pour le groupe à l’étude et de 5,4 ans pour le groupe contrôle, les taux d’incidence de fracture par 100 personnes-années étaient de 7,88 chez les patients castrés et de 6,51 chez les patients non castrés pour un risque relatif de 1,21 (IC à 95% : 1,14-1,29 ; p<0,001). Plus particulièrement, le blocage androgénique était associé à un risque significativement plus élevé de fractures vertébrales (RR 1,45 ; IC à 95% 1,19-1,75 ; p<0,001) et de fractures de la hanche et du fémur (RR 1,30 ; IC à 95% : 1,10-1,53 ; p=0,002). Ces résultats demeuraient significatifs dans les analyses multivariées et lorsque les patients ayant développé des métastases osseuses au cours de la période de suivi étaient exclus des analyses. L’impact de la durée du blocage androgénique sur l’incidence des fractures osseuses a été évalué dans une étude effectuée à partir de la base de données du SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) aux États-Unis.(161) Cette étude incluait 50 613 hommes âgés de 66 ans et plus ayant reçu un nouveau 28 diagnostic de cancer de la prostate entre 1992 et 1997 dont 31,1% avaient été traités par castration chirurgicale ou médicale avec un agoniste de la LHRH. Parmi les hommes ayant survécu au moins 5 ans après leur diagnostic, 19,4% de ceux ayant reçu un blocage androgénique ont présenté une fracture comparativement à 12,6% de ceux n’en ayant pas reçu (p<0,001). Pour les patients traités par castration médicale, le risque de fracture augmentait de façon constante avec le nombre de doses d’agoniste de la LHRH reçues dans la première année suivant le diagnostic. Ainsi, on observait un RR ajusté de 1,07 (IC à 95% : 0,98-1,16) chez les patients ayant reçu 1 à 4 doses, de 1,22 (IC à 95% : 1,11-1,35) chez les patients ayant reçu 5 à 8 doses et de 1,45 (IC à 95% : 1,421,68) chez les patients ayant reçu 9 doses et plus. D’autres études ont également rapporté un lien entre l’incidence des fractures et la durée du traitement.(163, 164) 1.2.4.4 Les changements dans la composition corporelle et le métabolisme Les androgènes jouent un rôle important dans la détermination de la composition corporelle en favorisant le développement de la masse maigre par rapport à la masse grasse.(165) En diminuant l’exposition aux androgènes, la castration médicale ou chirurgicale inverse le processus et augmente ainsi la masse grasse au détriment de la masse maigre.(166, 167) On appelle obésité sarcopénique cette condition qui combine excès de poids et masse musculaire diminuée.(168) L’impact du blocage androgénique sur la composition corporelle a été évalué dans une étude prospective multicentrique réalisée sur 79 patients atteints d’un cancer de la prostate non métastatique traité par castration médicale ou chirurgicale. Après 1 an de traitement, une augmentation de poids de 1,8% +/- 0,5% (p<0,001), une augmentation de la masse grasse de 11,0% +/- 1,7% (p<0,001) et une diminution de la masse maigre de 3,8% +/- 0,6% (p<0,001) ont été observés.(169) D’autres études ont également rapporté des résultats similaires.(166, 170) Cette accumulation de graisse se produirait principalement dans les tissus sous-cutanés alors que la quantité de graisse intra-abdominale demeurerait relativement stable.(166) Dans une étude prospective incluant 25 patients atteints d’un cancer localement avancé ou récidivant traité par blocage androgénique combiné, on notait une augmentation de 16,5% de la graisse dans la région de l’abdomen et 94% de cette augmentation se situait en sous-cutané.(171) Ces changements dans la composition corporelle surviendraient principalement dans les premiers mois du traitement et un traitement prolongé entraînerait peu de changement par la suite.(172-174) 29 Le blocage androgénique induit également des modifications dans le métabolisme des lipides. Plusieurs études ont mis en évidence une augmentation significative du cholestérol total, des lipoprotéines de haute densité (HDL) et des triglycérides sériques chez les patients castrés.(175, 176) Entre autre, une étude portant sur 40 patients recevant un agoniste de la LHRH pour un cancer localement avancé ou récidivant a observé une augmentation de 9,0% +/- 2,1% (p<0,001) du cholestérol total, de 11,3% +/- 2,6% (p<0,001) des HDL et de 26,5% +/- 10,0% (p=0,01) des triglycérides.(166) Le blocage androgénique a aussi des impacts sur le métabolisme du glucose. En effet, plusieurs études ont observé le développement d’une résistance à l’insuline dès les premières semaines du traitement.(171-173, 176) Dans une étude, des épreuves d’hyperglycémie orale provoquées ont été réalisées sur 25 patients non diabétiques avant et après 12 semaines de traitement par blocage androgénique combiné. Bien que les taux de glucose sériques après 12 semaines étaient comparables à ceux mesurés prétraitement, les niveaux d’insuline étaient significativement plus élevés.(171) Dans une étude prospective comptant 22 patients sous agoniste de la LHRH, on notait une augmentation progressive des niveaux médians d’insuline à jeun de 11,8 mU/L prétraitement à 15,1 mU/L après 1 mois (p=0,021) et à 19,3 mU/L (p=0,020) après 3 mois de traitement.(172) Deux vastes études de cohorte ont également rapporté une augmentation de l’incidence du diabète de type II relativement à l’utilisation du blocage androgénique. La première étude a été réalisée à partir de la base de données du SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) aux États-Unis et incluait 73 196 patients de 66 ans et plus ayant reçu un nouveau diagnostic de cancer de la prostate localisé entre 1992 et 1999.(177) Le suivi médian était de 4,55 ans. Au cours de la période de suivi, 36,3% des hommes ont reçu un agoniste de la LHRH et 6,9% ont subi une orchidectomie bilatérale. Le taux d’incidence du diabète par 1000 personnes-années était de 20,9 chez les patients n’ayant jamais reçu de blocage androgénique alors qu’il était de 29,0 chez les patients traités avec un agoniste de la LHRH (p<0,001) et de 24,5 chez les patients traités par orchidectomie bilatérale (p<0,001). La castration médicale et la castration chirurgicale étaient toutes deux associées à un risque significativement plus élevé de développer un diabète de type II avec des HR ajustés de 1,44 (IC à 95% 1,34-1,55 ; p <0,001) et de 1,34 (IC à 95% 1,20-1,50 ; p<0,001) respectivement. Pour les patients traités avec un agoniste de la LHRH, ce risque augmentait avec la durée du traitement et 30 une différence significative était notée après seulement 1 à 4 mois d’exposition (HR ajusté : 1,29 ; IC à 95% : 1,12-1,49 ; p<0,001). La seconde étude est une étude canadienne portant sur des patients âgés de 66 ans et plus ayant reçu un diagnostic de cancer de la prostate entre 1995 et 2005. À l’aide d’une analyse par score de propension, 19 079 patients traités par castration chirurgicale ou médicale pendant un minimum de six mois ont été appariés à 19 079 patients n’ayant jamais reçu de blocage androgénique.(178) Après un suivi médian de 6,5 ans, 7,1% des patients ayant reçu un blocage androgénique ont développé un diabète de type II comparativement à 6,0% des patients n’ayant jamais reçu de blocage androgénique avec un HR de 1,26 (IC à 95% : 1,16-1,36 ; p <0,0001). Toutefois, dans cette étude, l’incidence du diabète n’augmentait pas de façon significative avec la durée du traitement. Les résultats d’une étude publiée récemment contribuent également à appuyer le lien de causalité entre le blocage androgénique et le diabète.(179) Cette étude portait sur 2237 paires de patients déjà atteints de diabète au moment de leur diagnostic de cancer de la prostate et ayant été traités ou non avec un blocage androgénique. Les paires avaient été formées à l’aide d’une analyse par score de propension. L’utilisation du blocage androgénique était associée à un moins bon contrôle du diabète et à une augmentation significative des niveaux d’HbA1c à un et deux ans et ce, malgré l’intensification des traitements antidiabétiques. Aussi, le taux d’ajout de nouveaux médicaments était plus élevé chez les patients castrés que chez les patients non castrés (248,6 vs 209,6 par 1000 personnes-années; p<0,001) et le temps avant l’ajout d’un nouveau médicament était plus court (HR ajusté : 1,20 ; IC à 95% : 1,09-1,32 ; p<0,001). 1.2.4.5 La morbidité et la mortalité cardio-vasculaires Plusieurs études ont évalué l’impact de la castration sur la morbidité cardio-vasculaire, mais ont rapporté des résultats variables.(177, 178, 180-182) Entre autre, une étude de cohorte rétrospective a été faite à partir de la base de données du Veterans Healthcare Administration aux ÉtatsUnis.(180) Elle incluait 37 443 patients atteints d’un cancer de la prostate avec extension locale ou régionale dont 43% avaient été traités par castration chirurgicale ou médicale à l’aide d’un agoniste de la LHRH, d’un anti-androgène ou d’une combinaison des deux. L’utilisation d’un agoniste de la LHRH était associée à une augmentation significative du risque de maladies coronariennes (HR ajusté 1,19 ; IC à 95% : 1,10-1,28), d’infarctus du myocarde (HR ajusté : 1,28 ; IC à 95% : 1,08-1,52) et d’accidents cérébraux vasculaires (HR ajusté : 1,22 ; IC à 95% : 1,10-1,36). Les patients ayant 31 subi une orchidectomie bilatérale présentaient un risque significativement plus élevé de maladie coronarienne (HR ajusté : 1,40 ; IC à 95% : 1,04-1,87) et d’infarctus du myocarde (HR ajusté : 2,11 ; IC à 95% : 1,27-3,50), mais pas d’accidents cérébraux vasculaires. Seule l’incidence des maladies coronariennes était augmentée chez les patients traités par blocage androgénique combiné (HR ajusté : 1,27 ; IC à 95% : 1,05-1,53) et la prise d’anti-androgènes n’était associée à aucun des problèmes cardio-vasculaires mentionnés précédemment. D’un autre côté, une étude canadienne portant sur 19 079 paires de patients jumelés par analyse par score de propension et ayant été traités ou non par castration chirurgicale ou médicale n’a pu établir de lien entre le blocage androgénique et l’incidence de l’infarctus du myocarde.(178) Finalement, deux vastes études de cohortes ayant évalué l’impact du blocage androgénique sur la morbidité cardio-vasculaire et portant respectivement sur 73 196(177) et 31 571(182) patients ont rapporté une association positive pour la castration médicale, mais négative pour la castration chirurgicale. En ce qui concerne la mortalité cardio-vasculaire, certaines études ont rapporté un risque plus élevé chez les hommes traités par blocage androgénique(177, 180, 183) alors que d’autres n’ont pu établir de lien.(178, 184-186) L’impact du blocage androgénique sur la mortalité cardio-vasculaire a fait l’objet d’une revue systématique et méta-analyse publiée en 2011.(187) Celle-ci portait sur 4141 patients atteints d’un cancer de la prostate non métastatique et non résistant à la castration inclus dans huit essais cliniques randomisés multicentriques comparant un traitement avec blocage androgénique versus pas de blocage androgénique d’emblée. Les suivis médians variaient entre 7,6 et 13,2 ans. La durée du blocage androgénique variait de 3 mois à toute la vie. Aucune association n’a été observée entre le blocage androgénique et la mortalité cardio-vasculaire. En effet, l’incidence globale était de 11% (IC à 95% : 8,3%-14,5%) dans le groupe avec blocage androgénique et de 11,2% (IC à 95% : 8,3%-15,5%) dans le groupe contrôle pour un risque relatif (RR) de décès de 0,93 (IC à 95% : 0,79-1,10 ; p=0,41). Aussi, il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes dans les analyses de sous-groupes basées sur la durée du blocage androgénique (6 mois et moins ou 3 ans et plus), l’âge moyen des patients (moins de 70 ans ou 70 ans et plus) et l’utilisation ou non de radiothérapie. Finalement, une étude rétrospective unicentrique a évalué l’impact du blocage androgénique sur la survie globale des patients avec antécédents de problèmes cardiaques ou présentant des facteurs de risque de maladies coronariennes.(188) Cette étude incluait 5077 hommes atteints d’un adénocarcinome de la prostate de stade T1-3 N0 M0 traité par curiethérapie à 32 bas débit de dose avec ou sans radiothérapie externe et avec ou sans blocage androgénique combiné néo-adjuvant. 30% des patients avaient reçu un blocage androgénique pour une durée médiane de 4 mois (intervalles interquartiles : 3-4). Après un suivi médian de 4,8 ans, l’utilisation d’un blocage androgénique n’était pas associée à une augmentation de la mortalité de toutes causes chez les patients sans comorbidité (HR ajusté : 0,97 ; IC à 95% : 0,72-1,32 ; p=0,86) et chez les patients présentant un facteur de risque de maladies coronariennes (HR ajusté : 1,04 ; IC à 95% : 0,75-1,43 ; p=0,82). Toutefois, chez les patients avec des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’insuffisance cardiaque chronique secondaire à une maladie coronarienne, le risque de décès de toutes causes était significativement plus élevé chez les patients ayant reçu un blocage androgénique néo-adjuvant (HR ajusté : 1,96 ; IC à 95% : 1,04-3,71 ; p=0,04). Le blocage androgénique semble également être un facteur de risque de faire un évènement thromboembolique. Cette hypothèse a fait l’objet d’une étude réalisée à partir de la base de données américaine du SEER qui comptait 154 611 patients de 65 ans et plus ayant reçu un nouveau diagnostic de cancer de la prostate non métastatique entre 1999 et 2005. De ceux-ci, 38% avaient bénéficié d’une castration médicale ou chirurgicale. Après un suivi médian de 52 mois, une augmentation significative du risque de faire un évènement thromboembolique, soit une thrombose veineuse profonde, une thrombose artérielle ou une embolie pulmonaire a été observée chez les patients castrés (HR ajusté : 1,56 ; IC à 95% : 1,50-1,61 ; p<0,0001). Ce risque augmentait avec la durée du blocage androgénique (p<0,0001).(189) Des résultats similaires ont également été rapportés par une seconde étude.(190) Cette dernière a été effectuée à partir de la base de données PCBaSe qui compte plus de 96% des cas de cancer de la prostate en Suède. 76 600 hommes atteints d’un cancer de la prostate localisé, localement avancé ou métastatique diagnostiqué entre 1997 et 2007 ont été inclus dans l’étude. De ceux-ci, 40% ont reçu un blocage androgénique, 35%, un traitement curatif n’incluant pas de blocage androgénique et 25% ont opté pour la surveillance active. Des ratios d’incidences standardisés (RIS) ont été calculés en comparant les évènements observés dans cette cohorte aux évènements attendus, soit ceux observés pour l’ensemble des hommes suédois au cours de la même période. Tous les patients atteints d’un cancer de la prostate présentaient un risque augmenté d’évènements thromboemboliques, mais les patients traités par blocage androgénique présentaient le risque le plus élevé avec un RIS de 2,48 (IC à 95% 2,25-2,73) pour les thromboses veineuses profondes et de 1,95 (1,81-2,15) pour les embolies pulmonaires. 33 Pour ces deux critères d’évaluation, l’utilisation d’anti-androgène était associée aux RIS les plus faibles et l’orchidectomie bilatérale aux RIS les plus élevés. Aucune association n’a été observée pour les thromboses artérielles chez les patients traités par blocage androgénique ainsi que chez l’ensemble des patients atteints d’un cancer de la prostate. 1.2.4.6 Les changements émotionnels et cognitifs Les niveaux de testostérone sérique influencent le comportement et la fonction neurologique.(191) La plupart des études portant sur les hommes âgés ou souffrants d’hypogonadisme ont rapporté un lien entre les niveaux de testostérone et d’œstradiol et les performances cognitives.(192) Dans ces études, les fonctions les plus touchées étaient les habiletés visuospatiales, l’expression verbale, la mémoire globale et la mémoire de travail liée à l’accomplissement des tâches. Aussi, certaines études ont rapporté une augmentation des troubles de la mémoire et de l’attention chez les femmes traitées avec un agoniste de la LHRH pour différents problèmes gynécologiques.(193-195) Suite à ces résultats, plusieurs études prospectives ont évalué l’impact de la castration sur les performances cognitives des hommes atteints d’un cancer de la prostate, mais ont rapporté des résultats contradictoires.(196-201) Par contre, ces études avaient toutes de petite taille d’échantillons et aucune évaluation n’a été faite après plus de 12 mois de traitement. Un essai clinique randomisé portant sur 82 patients atteints d’un cancer métastatique et comparant un traitement par blocage androgénique en monothérapie versus un suivi clinique rapproché a observé une diminution significative de la mémoire et de l’attention à 6 mois chez les patients castrés.(196) D’un autre côté, une étude portant sur 25 patients traités par radiothérapie et blocage androgénique néo-adjuvant et adjuvant n’a noté aucun déclin dans la fonction cognitive, mais plutôt une amélioration significative du rappel des objets et de la mémoire sémantique après 6 et 12 mois de traitement.(199) Une étude rétrospective réalisée sur 50 613 hommes atteints d’un cancer de la prostate et 50 476 hommes sans diagnostic de cancer provenant de la base de données du SEER a évalué l’impact de l’utilisation du blocage androgénique sur les nouveaux diagnostics de dépression, de détérioration cognitive et de symptômes constitutionnels.(202) Parmi les hommes ayant survécu au moins 5 ans après leur diagnostic, 31,3% des patients traités par blocage androgénique ont reçu au moins un diagnostic appartenant aux catégories énumérées précédemment comparativement à 23,7% des patients non traités par blocage androgénique (p<0,001). Toutefois, après ajustement pour les variables 34 potentiellement confondantes telles que l’âge, les comorbidités et les caractéristiques de la tumeur, l’effet du blocage androgénique était fortement diminué pour les diagnostics de dépression et de symptômes constitutionnels avec des RR de 1,08 (IC à 95% : 1,02-1,15) et de 1,17 (IC à 95% : 1,131,22) respectivement et même complètement aboli pour les diagnostics de détérioration de la fonction cognitive avec un RR de 0,99 (IC à 95% : 0,94-1,04). En ce qui concerne les changements émotionnels, une étude effectuée sur 45 hommes traités par blocage androgénique au Massachusetts General Hospital Cancer Center a rapporté une prévalence de dépression majeure selon les critères du DSM-IV de 12,8%, soit 8 fois la prévalence nationale aux États-Unis et 32 fois la prévalence chez les hommes de plus de 65 ans.(203) La dépression majeure n’était pas associée avec la progression de la maladie, l’utilisation de chimiothérapie, le type de blocage androgénique ou la réponse clinique au blocage androgénique. On notait toutefois une forte association avec un antécédent personnel de dépression suggérant que les patients ayant déjà fait un premier épisode seraient plus à risque de récidive lorsque traités par blocage androgénique. Aussi, une étude a évalué la qualité de vie de 144 patients atteints d’un cancer localement avancé ou récidivant traité ou non par castration médicale ou chirurgicale à l’aide de questionnaires autoadministrés.(204) La qualité de vie globale était significativement moins bonne chez les patients castrés. Aussi, ceux-ci rapportaient davantage de fatigue, de manque d’énergie et de détresse émotionnelle. Ces effets secondaires étaient plus importants chez les patients recevant un blocage androgénique combiné ou un agoniste de la LHRH que chez les patients ayant subi une orchidectomie bilatérale. 1.2.4.7 L’atteinte rénale aiguë Deux vastes études publiées récemment ont observé une augmentation du risque d’atteinte rénale aigüe chez les patients recevant un blocage androgénique. La première est une étude cas-témoins nichée dans une cohorte de 10 250 patients ayant reçu un nouveau diagnostic de cancer de la prostate non métastatique entre 1997 et 2008.(205) Après un suivi médian de 4,1 ans, 232 cas d’atteinte rénale aigüe ont été identifiés pour un taux d’incidence de 5,5 par 1000 personnes-années. Tous les cas ont été appariés de façon aléatoire à au moins un témoin identique pour l’année de naissance, l’année du diagnostic et la durée du suivi (2721 témoins au total). L’utilisation du blocage 35 androgénique était associée à un risque significativement plus élevé d’atteinte rénale aigüe (RC ajusté : 2,68 ; IC à 95% : 1,81-3,98). Le risque demeurait plus élevé peu importe le type de blocage androgénique utilisé, mais l’association était statistiquement non significative pour l’orchidectomie bilatérale et les anti-androgènes en monothérapie quoiqu’une tendance vers un risque augmenté était observée dans cette dernière catégorie (RC ajusté 2,98 ; IC à 95% : 0,95-5,01). Le risque le plus élevé était observé avec le blocage androgénique combiné (RC ajusté : 4,50 ; IC à 95% : 2,617,78) et l’utilisation d’un agoniste de la LHRH seul était associée à un RC de 1,93 (IC à 95% : 1,203,10). La seconde étude a été réalisée à partir de la base de données du SEER et portait sur 69 292 patients de 66 ans et plus avec un cancer de la prostate non métastatique diagnostiqué entre 1995 et 2009.(206) À partir de cette cohorte, deux groupes égaux de 14 704 patients chacun ont été formés à l’aide d’une analyse par score de propension afin d’apparier chaque patient ayant reçu un blocage androgénique à un patient n’en ayant pas reçu en tenant compte des facteurs potentiellement confondants. Le suivi médian était de 7,1 ans. Les incidences cumulatives d’atteinte rénale aigüe à 5 ans et à 10 ans étaient de 18,6 et 30,7% versus 13,6% et 24,9% pour les patients traités avec versus sans blocage androgénique (p < 0,001). Dans les analyses multivariées, le risque d’atteinte rénale aigüe était associé de façon significative au blocage androgénique avec un agoniste de la LHRH (HR : 1,24 ; IC à 95% : 1,18-1,31), mais pas à l’orchidectomie bilatérale (HR : 1,11 ; IC à 95% : 0,961,29). Toutefois, plusieurs facteurs potentiellement confondants tels que la progression de la maladie ou l’utilisation de biphosphonates n’ont pu être pris en compte dans ces deux études. 1.2.4.8 Autres effets secondaires La fatigue ou le manque d’énergie est un symptôme fréquent du blocage androgénique.(204, 207, 208) Dans une étude, une augmentation significative de la fatigue était notée chez 66% des patients après 3 mois de traitement avec un agoniste de la LHRH et 17% des cas étaient décrits comme sévères.(208) Aussi plusieurs patients sous blocage androgénique à long terme développent de l’anémie.(166, 207, 209, 210) Habituellement, il s’agit d’une anémie normochrome normocytaire qui est légère à modérée. Une étude prospective portant sur des patients traités par blocage androgénique combiné a noté une diminution de l’hémoglobine d’au moins 10% chez 90% des patients et d’au moins 25% 36 chez 13% des patients.(209) L’anémie pourrait contribuer à la fatigue associée au blocage androgénique. La prévalence de la gynécomastie est d’environ 15% chez les patients sous blocage androgénique. Toutefois, elle peut être aussi élevée que 79% chez les patients traités avec des anti-androgènes en monothérapie.(211) Finalement, la perte de poils, l’atrophie testiculaire, la sécheresse des yeux, les vertiges et les symptômes gastro-intestinaux peuvent également être rencontrés chez les patients recevant un blocage androgénique.(212) 1.2.5 La maladie résistante à la castration Malgré un excellent taux de réponse initial suite à l’introduction du blocage androgénique, presque tous les hommes développent éventuellement une maladie résistante à la castration.(213) La maladie résistante à la castration se définit comme une progression biochimique ou clinique du cancer de la prostate alors que le patient est toujours sous blocage androgénique et que la testostérone sérique demeure à des niveaux de l’ordre de la castration. Le temps moyen avant l’apparition d’une résistance à la castration est d’environ deux à trois ans. Bien que la maladie progresse malgré le blocage androgénique, les cellules cancéreuses demeurent dépendantes des androgènes et ceux-ci continuent à jouer un rôle important dans l’évolution de la maladie. C’est pourquoi il est recommandé de ne pas cesser le blocage androgénique.(49, 126) Aucun essai clinique randomisé n’a évalué l’impact de l’arrêt du blocage androgénique suite au développement de la résistance à la castration. Toutefois, une étude rétrospective effectuée à partir des données de 341 patients inclus dans quatre études portant sur des traitements de deuxième ligne a rapporté une augmentation de la survie médiane de deux à six mois avec le maintient du blocage de la production des androgènes d’origine testiculaire.(214) Aussi, tel que mentionné précédemment, différentes manipulations hormonales peuvent être tentées telles que le retrait ou l’ajout d’un anti-androgène et l’utilisation de kétoconazole, de glucocorticoïdes, de mégestrol acétate ou de diéthylstilbestrol.(215) 37 En plus des androgènes produits par les testicules et les surrénales, les cellules cancéreuses seraient également exposées aux androgènes produits directement par les tissus tumoraux. En effet, des études récentes ont observé que plusieurs enzymes impliquées dans la synthèse de la testostérone et de la dihydrotestostérone sont hautement exprimées dans les tissus tumoraux.(216218) Ces résultats suggèrent qu’avec le développement d’une maladie résistante à la castration, on assiste au passage de voies de signalisation endocrines à des voies de signalisation autocrines et paracrines. Plusieurs nouvelles molécules ont été développées dans les dernières années afin de cibler directement ces mécanismes.(219) Malgré la disponibilité de plusieurs nouvelles options thérapeutiques efficaces, l’apparition d’une maladie résistante à la castration est associée à un pronostic sombre et la survie demeure limitée.(219) 1.3 Le blocage androgénique intermittent 1.3.1 Le principe Le blocage androgénique intermittent, comme son nom l’indique, consiste en l’administration du blocage androgénique de façon intermittente, c’est-à-dire selon des intervalles avec et sans traitement. Généralement, la durée de ces intervalles est variable et dépend de l’évolution clinique des patients. Au cours des premiers mois de traitement, l’APS sérique est mesuré régulièrement et lorsqu’il diminue en deçà d’un certain seuil, le blocage androgénique est suspendu s’il n’y a pas d’évidence de progression clinique de la maladie. Au cours de la période sans traitement, le patient doit se soumettre à un suivi clinique rapproché qui comprend des mesures de l’APS sérique et des examens physiques fréquents. Également, selon le stade de la maladie ou la présence de symptômes, des examens radiologiques peuvent être effectués. Si l’APS sérique s’élève au-delà d’un certain seuil ou qu’une progression clinique est objectivée, le patient est de nouveau mis sous blocage androgénique. Des cycles avec des intervalles avec et sans traitement sont ainsi répétés 38 jusqu’à ce que la maladie devienne résistante à la castration. À ce moment, le blocage androgénique est poursuivi en continu jusqu’au décès du patient. 1.3.2 Les effets bénéfiques Un des avantages potentiels du blocage androgénique intermittent serait l’augmentation du temps avant le développement d’une maladie résistante à la castration. L’impact de l’alternance entre la privation et la réplétion de la testostérone sur les cellules prostatiques normales et tumorales a fait l’objet de plusieurs études précliniques.(220-224) La première a été réalisée en 1984 sur des rats dont la prostate ventrale s’était atrophiée suite à une castration chirurgicale.(220) Après 10 jours de traitement à l’aide d’injections de testostérone, la prostate avait retrouvé sa structure histologique et son poids initial. Lorsque les injections ont été cessées, la prostate s’est de nouveau rapidement atrophiée. Cette atrophie était principalement due à une perte cellulaire massive secondaire à l’apoptose des cellules épithéliales. En effet, après seulement 3 jours de castration, le nombre de corps apoptotiques était 35 fois plus élevé dans les prostates des rats castrés que dans les prostates des rats non castrés, ce qui supportait l’hypothèse selon laquelle l’apoptose joue un rôle important dans l’involution des tissus hormono-dépendants. Une diminution de taille des cellules restantes était également observée. Par la suite, deux autres cycles de réplétion puis privation de testostérone ont été effectués et ont produit les mêmes résultats suggérant ainsi que la castration intermittente pouvait induire plusieurs vagues d’apoptose successives. Des études réalisées sur le modèle tumoral Shionogi, un carcinome murin androgéno-dépendant, ont comparé les dynamiques cellulaires des tumeurs mères initiales à celles des tumeurs récidivantes suite à la castration. La proportion de cellules souches androgéno-indépendantes était 500 fois plus élevée dans les tumeurs récidivantes que dans les tumeurs initiales.(221, 222) Ces résultats ont soulevé l’hypothèse que la progression tumorale vers la résistance à la castration pouvait être liée à l’absence de différenciation induite par les androgènes au niveau des cellules souches. Les cellules souches deviendraient ainsi indépendantes aux androgènes en raison de mécanismes d’adaptation à l’environnement pauvre en hormones. Ainsi, une réexposition aux androgènes suite à une période de régression apoptotique pourrait permettre une régénération des cellules tumorales différenciées possédant encore un potentiel de réponse aux manipulations hormonales. Cette hypothèse a été testée dans une première étude animale qui a permis d'observer que le blocage androgénique intermittent pouvait provoquer 39 plusieurs régressions apoptotiques au sein de la tumeur.(224) Dans cette étude, le carcinome de Shiniogi était transplanté dans une série de souris mâles. Lorsque les tumeurs atteignaient un poids d’environ 3g, les souris étaient castrées. Puis, lorsque les tumeurs avaient diminué d’environ 70%, elles étaient de nouveau transplantées dans des souris non castrées. Quatre cycles de transplantation puis castration ont ainsi pu être répétés avant le développement d’une résistance à la castration. En effet, au cours du 5e cycle, les tumeurs n’ont pas présenté de régression suite à la castration de la souris hôte. Dans l’ensemble, le blocage androgénique intermittent était associé à un temps avant le développement de la résistance à la castration trois fois plus long que le blocage androgénique continu (150 jours vs 50 jours). Toutefois, ce modèle a été critiqué en raison des multiples transplantations effectuées qui pouvaient avoir affecté la croissance tumorale et ainsi mener à un temps avant l’apparition de l’androgéno-indépendance faussement augmenté. Une seconde étude a donc été faite sur le modèle LNCaP, une lignée cellulaire immortalisée provenant de métastases ganglionnaires d’un carcinome humain de la prostate.(223) Dans cette étude, les tumeurs demeuraient dans la même souris hôte tout au long du traitement. Suite à la castration, un traitement de réplétion androgénique était fait à l’aide d’implants qui libéraient de la testostérone pour une durée d’une semaine. Ces périodes de traitement étaient faites en alternance avec des périodes sans traitement de deux semaines. L’apparition d’une maladie résistante à la castration a été notée après cinq à six cycles. Encore une fois, le temps avant le développement de la résistance à la castration était trois fois plus long avec le blocage androgénique intermittent qu’avec le blocage androgénique continu (77 jours vs 26 jours). Un autre avantage potentiel du blocage androgénique intermittent serait la diminution des effets secondaires lors des périodes sans traitement. En effet, ce mode d’administration pourrait permettre une réaugmentation des niveaux de testostérone sérique lors de l’arrêt de la médication ce qui pourrait entraîner une diminution des effets secondaires en lien avec la suppression androgénique et ainsi améliorer la qualité de vie des patients. Toutefois, tel que mentionné précédemment, plusieurs semaines et même plusieurs mois peuvent s’écouler suite à l’arrêt du blocage androgénique avant que les niveaux de testostérone sérique atteignent de nouveau des valeurs physiologiques. Ce délai est variable d’un patient à un autre et dépend de plusieurs facteurs dont l’âge, les niveaux de testostérone initiaux et la durée des traitements. Aussi, certains patients ne retrouveront jamais leurs valeurs de base ou des valeurs dites normales. Plusieurs études de phases II ont évalué la faisabilité 40 et les aspects techniques du blocage androgénique intermittent.(209, 225-237) Dans ces études, les patients avaient reçu entre 1 et 12 cycles de traitement. La durée médiane des périodes sans traitement variait entre 6 et 15 mois ce qui représentait entre 38% et 54% de la durée totale des cycles. Au cours d’un cycle, les patients étaient donc sous médication un peu plus de la moitié du temps. Plusieurs études ont observé une diminution de la durée des intervalles sans traitement au fur et à mesure des cycles. Toutefois, peu d’études ont tenté de caractériser la dynamique des niveaux de testostérone sérique au cours des intervalles avec et sans traitement. Dans une étude de phase II portant sur 95 patients ayant reçus un total de 245 cycles, un retour à des valeurs de testostérone physiologiques a été observé lors des intervalles sans traitement de 61% des cycles.(233) L’impact des niveaux de testostérone sérique sur la qualité de vie des patients a fait l’objet d’une autre étude de phase II portant sur 250 patients traités par blocage androgénique intermittent.(237) La qualité de vie était évaluée à tous les 3 mois pour une période de 30 mois à l’aide de deux questionnaires autoadministrés, soient l’EORTC QLQ-C30 et l’EORTC QLQ-PR25. La diminution des niveaux de testostérone sérique à des valeurs de l’ordre de la castration était associée à une diminution significative de la qualité de vie globale des patients. Au cours des périodes sans traitement, une tendance vers une amélioration progressive de la qualité de vie était observée en parallèle avec une augmentation des niveaux de testostérone. Toutefois, cette amélioration se produisait beaucoup plus lentement que la détérioration observée pendant les périodes avec traitement. Quelques études ont également rapporté une diminution des effets secondaires au cours des périodes sans traitement.(137, 225, 229) Finalement, l’administration du blocage androgénique de façon intermittente pourrait entraîner une diminution des coûts associés à la médication. En effet, la présence de périodes sans traitement pourrait résulter en une moins grande consommation globale de médication anti-androgénique. Toutefois, cet effet bénéfique pourrait être diminué si les résultats observés dans les études précliniques se confirmaient en clinique et que le blocage androgénique intermittent prolongeait effectivement le délai avant le développement d’une maladie résistante à la castration. Dans ce cas, la prolongation du temps global de traitement pourrait mener à des coûts comparables. 41 1.3.3 Les risques et inconvénients Bien que les études de phase II aient confirmé la faisabilité du blocage androgénique intermittent dans un contexte clinique, celui-ci requiert toutefois un suivi rapproché. Cette option ne pourrait donc pas être envisagée chez un patient non observant à son traitement. Aussi, il est possible que les périodes sans traitement causent de l’anxiété chez certains patients ce qui pourrait affecter négativement leur qualité de vie. En effet, comme cela a été rapporté chez les patients sous surveillance active, certains pourraient avoir l’impression de vivre avec un cancer non traité ou de « jouer avec le feu ». En effet, il est possible qu’il y ait un risque de perdre le contrôle sur la maladie pendant les périodes sans traitement. Le cancer pourrait progresser de façon importante et ne plus répondre aussi bien, voire ne plus répondre du tout lors de la réintroduction du blocage androgénique. Aussi, il est possible que les résultats observés dans les études animales ne se reproduisent pas chez les humains en clinique. Le temps avant le développement de la résistance à la castration pourrait être inchangé ou même diminué par les périodes sans traitement. Ainsi, le blocage androgénique intermittent pourrait mener à une augmentation de la mortalité spécifique au cancer. Également, il est possible que les périodes sans traitement ne soient pas assez longues pour permettre une ré-augmentation suffisante des niveaux de testostérone sérique. Dans ce cas, les patients n’auraient pas le temps de récupérer de leurs effets secondaires avant la prochaine période avec traitement. Aussi, il est possible que même si les patients récupèrent de leurs effets secondaires, cela ne dure pas suffisamment longtemps pour observer une amélioration significative de leur qualité de vie. Finalement, il est possible que l’administration intermittente du blocage androgénique ne se traduise pas par une amélioration au niveau de tous les effets secondaires. En effet, certains effets secondaires tels que les changements de la composition corporelle et du métabolisme semblent survenir dès les premiers mois de traitement. Aussi, il semblerait qu’un traitement prolongé n’entraîne pas ou peu de modifications par la suite. On ne sait pas si ces changements sont réversibles et si le blocage androgénique administré de façon intermittente pourrait entraîner des 42 effets bénéfiques à ce niveau. Ces effets secondaires sont non seulement un impact important en soi, mais peuvent également mener à l’apparition d’un syndrome métabolique et possiblement à une augmentation de la morbidité et de la mortalité cardio-vasculaire. 1.3.4 Les recommandations actuelles Les recommandations en ce qui concerne l’utilisation du blocage androgénique intermittent varient selon les différents guides de pratiques. Ainsi, le guide de pratique de l’EAU (European Association of Urology) conclue que le blocage androgénique intermittent est actuellement largement proposé aux patients atteints d’un cancer de la prostate dans divers contextes cliniques et que son statut ne devrait plus être considéré comme expérimental.(126) Dans le guide de pratique du NCCN, on peut lire que le blocage androgénique intermittent peut diminuer les effets secondaires sans altérer la survie lorsque comparé au blocage androgénique continu, mais que son efficacité à long terme reste à prouver.(49) Aucune recommandation spécifique n’est faite concernant sont utilisation en clinique. Finalement, dans le guide de pratique de l’ESMO (European Society for Medical Oncology), il est écrit que le blocage androgénique intermittent peut être offert aux patients débutant un traitement de rattrapage dans le contexte d’une élévation de l’APS sérique plus d’un an après un traitement de radiothérapie et aux patients présentant un cancer de la prostate localement avancé traité par blocage androgénique seul.(238) Toutefois, le blocage androgénique intermittent n’est pas recommandé pour les patients présentant un cancer de la prostate métastatique sensible à la castration en dehors d’un essai clinique, à moins d’une intolérance importante au blocage androgénique. 1.4 Pertinence et objectifs de l’étude 1.4.1 Pertinence de l’étude Le blocage androgénique administré de façon continue est le traitement initial standard pour les patients présentant un cancer de la prostate récidivant ou métastatique lorsqu’un traitement 43 systémique est indiqué. Toutefois, ce traitement est associé à de nombreux effets secondaires en lien avec la diminution des niveaux de testostérone sérique, tels que la fatigue, les symptômes vasomoteurs, la dysfonction sexuelle, les changements émotionnels et cognitifs et l’ostéoporose qui ont un impact significatif sur la qualité de vie des patients. Aussi, malgré un excellent taux de réponse initial, presque tous les hommes développent éventuellement une maladie résistante au blocage androgénique. L’apparition d’une maladie résistante à la castration est associée à un pronostic sombre et, malgré le développement de plusieurs nouvelles options thérapeutiques au cours des dernières années, la survie des patients demeure limitée. Afin de diminuer les effets secondaires et de prolonger le temps avant le développement de la résistance à la castration, le blocage androgénique administré de façon intermittente a été suggéré comme alternative au traitement standard administré de façon continue. En effet, des études précliniques effectuées sur des modèles tumoraux ont observé que l’alternance entre la privation et la réplétion de la testostérone induisait plusieurs régressions apoptotiques au sein de la tumeur et retardait significativement le développement de la résistance à la castration. Également, l’administration du blocage androgénique de façon intermittente pourrait permettre une réaugmentation des niveaux de testostérone sérique entre les cycles de traitement ce qui pourrait entraîner une diminution des effets secondaires en lien avec la suppression androgénique et ainsi améliorer la qualité de vie des patients. Bien que le blocage androgénique intermittent semble une option thérapeutique prometteuse, son utilisation demeure controversée et les recommandations dans les guides de pratique actuels sont variables. La Collaboration Cochrane a réalisé une revue systématique sur le sujet en 2007,(239) mais peu de données étaient disponibles dans la littérature à ce moment. Il n’a donc pas été possible d’effectuer des analyses groupées ni de poser des conclusions définitives. Depuis, le blocage androgénique intermittent est de plus en plus utilisé en clinique et les résultats de plusieurs études ont été publiés, dont ceux de trois vastes essais cliniques randomisés.(240-242) Il devient donc important de réévaluer le rôle du blocage androgénique intermittent dans le traitement du cancer de la prostate afin de déterminer s’il peut être considéré comme une alternative sécuritaire au blocage androgénique continu ou même devenir le nouveau standard de soin. 44 1.4.2 Hypothèses de recherche Nous croyons que le blocage androgénique intermittent n'est pas inférieur au blocage androgénique continu en terme de survie globale et qu’il est associé à une meilleure qualité de vie. 1.4.3 Objectifs de l’étude Cette revue systématique et méta-analyse a pour objectif principal de comparer l’efficacité et la tolérabilité du blocage androgénique intermittent versus continu dans le traitement du cancer de la prostate. Les critères d’évaluation principaux sont la survie globale et la qualité de vie. Les critères d’évaluation secondaires sont la survie spécifique au cancer de la prostate, la survie sans progression, le temps avant le développement de la résistance à la castration, les évènements osseux et les effets secondaires. Les critères d’évaluation additionnels (pour le groupe traité par blocage androgénique intermittent seulement) sont la durée des intervalles sans traitement et les niveaux de testostérone sérique. 45 CHAPITRE II INSERTION DE L’ARTICLE SOUMIS POUR PUBLICATION Intermittent versus continuous androgen deprivation therapy for prostate cancer: a systematic review and meta-analysis Sindy Magnan, MD ; Ryan Zarychanski, MD, MSc, FRCPC ; Laurie Pilote, MD ; Laurence Bernier, MD, Michèle Shemilt, MSc ; Vincent Fradet, MD, PhD, FRCSC ; Éric Vigneault, MD, MSc, FRCPC ; Alexis F. Turgeon, MD, MSc, FRCPC. 47 Résumé L’administration du blocage androgénique de façon intermittente pourrait offrir plusieurs avantages dans le traitement du cancer de la prostate. Toutefois, ce mode d’administration demeure controversé. Nous avons donc effectué une revue systématique et méta-analyse d’essais cliniques randomisés afin de comparer l’efficacité et la tolérabilité du blocage androgénique intermittent versus continu. Une analyse de non-infériorité a été effectuée pour la survie avec un seuil préétabli de 1,15 pour la borne supérieure de l’intervalle de confiance (IC). Au total, 15 études étaient éligibles. Le blocage androgénique intermittent était non inférieur au blocage androgénique continu avec un hazard ratio de 1,02 (IC à 95%: 0,93-1,11). Il y avait peu de différence entre les deux groupes pour la qualité de vie globale. Toutefois, plusieurs études ont rapporté une meilleure fonction physique et sexuelle avec le traitement intermittent. Le blocage androgénique intermittent est une alternative thérapeutique acceptable dans le cancer de la prostate. 49 Abstract Background: Androgen deprivation therapy administered intermittently could offer several advantages in the treatment of prostate cancer. However, this method of administration remains controversial. Objective: To compare the efficacy and tolerability of intermittent versus continuous androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer. Design: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Data source: We searched Cochrane CENTRAL, Medline, Embase, Web of Science, Biosis, National Technical Information Service, OpenSIGLE and Google Scholar. References from published guidelines, reviews and other relevant articles identified in the search were also considered. Methods: We selected randomized controlled trials comparing intermittent versus continuous androgen deprivation therapy (any regimen) in patients with prostate cancer (any stage). Primary outcomes were overall survival and quality of life. Secondary outcomes were cancer-specific survival, progression-free survival, time to castration resistance, skeletal-related events and side effects. Two reviewers performed study selection, data abstraction and risk of bias assessment, independently. We calculated hazard ratios with the inverse variance method and risk ratios with the MantelHaenszel method, using random effect models. A non-inferiority analysis was conducted for overall survival with a margin of 1.15 for the upper boundary of the hazard ratio. We assessed heterogeneity using the I2 statistic. Results: From 10,510 references, we included 15 trials enrolling 6856 patients. All but one study were of unclear or high risk of bias. We observed no significant difference between intermittent and continuous therapy in terms of overall survival (HR 1.02, 95% CI: 0.93-1.11; 8 trials, 5352 patients), cancer-specific survival (HR 1.02, 95% CI: 0.87-1.19; 5 trials, 3613 patients) and progression-free survival (HR 0.94, 95%CI: 0.84-1.05; 4 trials, 1774 patients). There was minimal difference in patients’ self-reported quality of life between the two interventions (no pooled analysis could be performed). However, most trials observed an improvement in some specific criteria, mostly in relation with physical and sexual functioning, with intermittent therapy. Conclusion: Intermittent androgen deprivation was non-inferior to continuous therapy with respect to the overall survival. Some quality-of-life criteria seemed improved with intermittent therapy. 51 Intermittent androgen deprivation can be considered as an alternative option in patients with recurrent or metastatic prostate cancer. 52 2.1 Introduction Prostate cancer is the second most common cancer and the fifth leading cause of death from cancer in men worldwide with an estimated 1,112,000 new diagnoses and 307,000 deaths in 2012.1 For patients with advanced or recurrent prostate cancer who need systemic therapy, androgen deprivation is the standard initial therapeutic approach.2 Androgen deprivation however, causes significant side effects including fatigue, vasomotor instability, decreased libido, sexual dysfunction, gynecomastia, osteoporosis, and emotional and cognitive changes that can significantly alter quality of life.3-6 Despite initial response rates of 80-90%, almost all men eventually develop castrationresistant disease. At this point, although multiple new agents have become available in the past few years, survival remains limited.7 To overcome castration resistance and prolong the duration of response, androgen deprivation administered intermittently has been investigated as an alternative to the standard continuous therapy. Studies performed on tumour models observed that alternation between testosterone deprivation and replacement therapy induce multiple apoptotic regressions and is associated with a significantly longer time to castration resistance.8,9 In addition, intermittent androgen deprivation may allow an increase in testosterone levels between treatment cycles, which could reduce side effects of medical castration and thereby improve quality of life. Although intermittent androgen deprivation appears to be an attractive option, its use remains controversial and recommendations in current guidelines are variable.2, 10, 11 A Cochrane systematic review published in 2007 found a paucity of data which precluded meta-analyses or definitive conclusions.12 Subsequent publication of numerous clinical trials, including three large randomized controlled trials13-15, and the growing use of intermittent androgen deprivation therapy in clinical practice mandates assessment of this important question. We conducted a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials to compare the efficacy and tolerability of intermittent versus continuous androgen deprivation in the treatment of patients with prostate cancer. We hypothesized that intermittent androgen deprivation therapy is not inferior to the continuous regimen in terms of overall survival. 53 2.2 Methods Using an a priori defined protocol, we conducted our systematic review using methodological approaches outlined in the Methodological Expectations of Cochrane Intervention Reviews and reported according to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses criteria.16,17 Experts from radiation oncology, urology, haematology and clinical epidemiology, including investigators with extensive experience in conducting systematic reviews, designed the protocol and conducted the review. 2.2.1 Search methods We designed a systematic search strategy (Annexe A) to identify randomized controlled trials comparing intermittent with continuous androgen deprivation therapy for prostate cancer. We carried out an electronic search of Cochrane CENTRAL, Medline, Embase and Web of science. We also searched for abstracts and conference proceedings in Biosis Previews. We searched for ongoing trials at clinicaltrials.gov and controlled-trials.com. Searched grey literature sources included the National Technical Information Service (NTIS), OpenSIGLE and Google Scholar. Validated filters for randomised controlled trials were used for Embase18 and Medline.19 All databases were scanned from inception to March 2014. References from published guidelines, and from narrative and systematic reviews identified in the systematic search were also considered. Two reviewers (SM, LB) independently screened all trials to determine eligibility by titles and abstracts and by full texts if needed. Disagreements were resolved through consensus or consultation with a third reviewer (AFT). 2.2.2 Population, intervention and outcome measures We considered all randomized controlled trials that compared intermittent versus continuous androgen deprivation therapy (any regimen) for patients with prostate cancer (any stage). Our primary outcomes were overall survival and quality of life. Secondary outcomes were cancer-specific 54 survival, progression-free survival (biochemical and/or clinical), time to castration resistance, skeletalrelated events and drug-related side effects. We considered any side effects reported in trials like fatigue, vasomotor symptoms, emotional and cognitive changes, decreased libido, sexual dysfunction, thromboembolic and cardio-vascular events, osteoporosis, diabetes, gynecomastia and weigh gain. Skeletal-related events included: pathological fracture, spinal cord compression, need for surgery or radiation therapy to bone and hypercalcemia of malignancy. Castration resistant disease was defined as any type of progression (biochemical and/or clinical) while the patient is on androgen deprivation therapy and the testosterone is at castration levels. Duration of off-treatment intervals and testosterone levels were also considered as additional outcomes for the intermittent-therapy group. There was no restriction for language and type of publication. 2.2.3 Data extraction To standardise the data extraction process, we developed a data collection form that was pilot tested with three trials. The form included items on study eligibility and design, participants’ characteristics, interventions, outcomes and risk of bias. Two independent reviewers (SM, LP) extracted the data from the selected trials. In instances of disagreement, a third reviewer was consulted (AFT). A translator was consulted for trials in languages other than English. 2.2.4 Risk of bias assessment The risk of bias was assessed with the Cochrane Collaboration’s Risk of Bias tool.16 Selection, performance, detection, attrition and reporting bias, as well as their relevant domains, were assessed separately for the two primary outcomes. In addition, when neither overall survival nor quality of life was a primary outcome of the evaluated trial, we also assessed the same four risk-of-bias categories for the primary outcome of the trial. In our assessment, we considered that overall survival was unlikely to be influenced by lack of blinding. A judgement of low risk was made for this outcome for all trials in terms of performance and detection bias. Assessment of the risk of bias was performed independently by two reviewers (SM, MS). A third reviewer was consulted in case of disagreements (AFT). 55 2.2.5 Data synthesis and statistical analyses Analyses were performed with Review Manager version 5.2 (Cochrane Collaboration) using random effect models. We reported time to event outcomes as hazard ratios and dichotomous outcomes as risk ratios with 95% confidence intervals. Hazard ratios were calculated with the inverse variance method and risk ratios, with the Mantel-Haenszel method. Hazard ratios of the individual trials were taken directly from the articles when reported. Otherwise, they were calculated using validated methods previously described20, 21 when sufficient data were available. For our primary outcome of overall survival, we conducted a non-inferiority analysis. We considered that an absolute difference of 5% at median survival was clinically relevant. This difference is equivalent to an upper boundary of the hazard ratio for death of less than 1.15. The 95% confidence interval was interpreted as suggested by the CONSORT Group22 (Figure 1). Heterogeneity was assessed for each outcome using the I2 statistic.23, 24 We considered an I2 value of 25-49%, 50-74%, and ≥75% as low, moderate and high heterogeneity, respectively.24 We planned sub-group and sensitivity analyses based on: disease stage (early stage [T1-2 N0 M0]; locally advanced without prior androgen deprivation; recurrent [biochemical and/or clinical] after primary radical therapy; metastatic hormone-sensitive; metastatic castration-resistant); prior therapy; androgen deprivation regimen (combined androgen blockade, medical or surgical orchiectomy with or without flare up prophylaxis, antiandrogens alone); induction course (yes vs. no); treatment intervals (fixed vs. based on PSA or clinical evaluations); PSA threshold to stop or restart therapy; patients’ age (≤70 years vs. >70 years); Gleason score at diagnosis (≤6 vs. 7 vs. 8-10) and risk of bias of included trials (low vs. unclear or high). The presence of publication bias was evaluated through visual examination of funnel plots.25 2.2.6 Strength of evidence The overall strength of evidence for the two primary outcome measures was evaluated independently by two reviewers (SM, MS) according to the GRADE system.26 A third reviewer was consulted in case of disagreement (AFT). 56 2.3 Results 2.3.1 Search strategy We identified 10,495 references from electronic databases searching and 15 references from other sources (Figure 2). Eighty-two citations were retained for full-text evaluation. Of these, 31 were preliminary results of other publications, 3 were unavailable through extensive library services searches and 26 did not meet the inclusion criteria. Finally, 22 articles13-15, 27-45 based on 15 unique trials (7 companion articles) were included in this systematic review, which represents 6856 patients (median: 201, range: 31 to 1749) (Table 5). 2.3.2 Trial characteristics Articles from the included trials were published between 2000 and 2013: 20 in English, 1 in Portuguese27 and 1 in Japanese.32 Of the 15 unique trials, 12 have been presented as full publications and the other 3 in abstract format.29, 33, 36 The disease stage of the study population was: locally advanced in 1 trial,31 recurrent following a primary radical therapy in 2 trials,13, 33 metastatic hormone-sensitive in 6 trials,14, 27, 29, 36, 42, 45 metastatic castration-resistant in 1 trial,43 mixed in 4 trials15, 28, 38, 41 and not specified in the remaining trial.37 Eleven trials included an induction course which duration ranged from 3 to 7 months. Of those, 1 had an absolute PSA-value criteria for randomisation of <0.5 ng/ml,(33) 8 of ≤4 ng/ml14, 15, 28, 29, 36, 38, 42, 45 and 2 of ≤10 ng/ml31, 41. The androgen deprivation therapy regimen for the intermittent-therapy group was: combined androgen blockade in 7 trials,14, 28, 29, 36-38, 42 medical orchiectomy with or without flare up prophylaxis in 5 trials13, 31, 33, 41, 43 and anti-androgen alone in 3 trials.15, 27, 45 The mean age of trial participants was around 70 years. The median follow up duration ranged from 23.2 to 117.6 months. Three trials did not provide any information on follow up duration.27, 33, 36 57 2.3.3 Risk of bias assessment Risk of bias was assessed for overall survival, quality of life and the primary outcome of each included trial, when applicable (Table 6). Neither overall survival nor quality of life was a primary outcome in 9 trials.27-29, 31, 33, 36, 38, 41, 45 In those trials, the primary outcomes were related to recurrence and/or progression of the disease. 14 out of 15 trials were considered as having an unclear or a high risk of bias for all the evaluated outcomes. The summary of risk of bias assessment across trials was unclear for overall survival and high for quality of life. Six trials were not blinded and blinding was not clear in the other 9 trials. Two trials were stopped early after interim analysis: one because of poor accrual43 and the other because the intermittent arm proved to be non-inferior with 99% confidence.13 In one trial, 214 (12%) patients were found ineligible after randomisation and excluded from analysis.14 In another trial, 21 (11%) randomized patients from 2 centers were excluded from efficacy analysis after a quality audit.42 Four trials had a particularly high incidence (21%,41 36%,14 44%29 and 61%45) of withdrawal from therapy for causes other than death or progression of the disease. Two trials mentioned no loss to follow-up,27, 41 6 trials13-15, 28, 38, 42 reported losses to follow-up that ranged from 1%42 to 15%38 and losses to follow-up were unclear in the other 7 trials. 2.3.4 Primary outcomes 2.3.4.1 Overall survival Eleven trials reported data on overall survival13-15, 27, 29, 36-38, 41-43 but only 6 provided hazard ratios.13-15, 37, 38, 41 Two other trials provided enough information to enable calculation of hazard ratios. We observed no difference between intermittent and continuous therapy based on pooled results of those 8 trials (5352 patients, hazard ratio for death: 1.02, 95% confidence interval: 0.93-1.11, I2=23%) (Figure 3). The upper boundary of the 95% confidence interval was less than the pre-specified 1.15 limit, supporting our hypothesis that intermittent therapy is not inferior to continuous therapy. The small number of trials limited the robustness of sensitivity and sub-group analyses (Table 7). 58 2.3.4.2 Quality of life Quality of life was assessed by patient self-administered questionnaires in 13 trials,13-15, 29, 32, 33, 36-38, 40, 42, 43, 45 but the disparity of instruments used and the unavailability of quantitative data prevented conducting a meta-analysis. Different versions of the EORTC QLQ-C30 questionnaire were used in 9 trials13, 15, 29, 33, 37, 38, 42, 43, 45 including a prostate cancer specific complementary module in 8 of them.13, 15, 29, 37, 38, 42, 43, 45 One questionnaires.14, trial did not mention the instrument used36 and the remaining 3 trials used other 32, 40 Most of the trials assessed quality of life according to a fixed schedule regardless of treatment intervals. Only two trials37, 40 evaluated quality of life with respect to on- and off-treatment periods. Three trials did not mention the timing of evaluation.33, 36, 38 Two trials reported a better overall quality of life with intermittent therapy33, 36 and 3 trials did not observe any difference between the two methods of administration.29, 42, 43 The other 7 trials observed an increase in quality of life in the intermittent-therapy group but only in certain domains. The most frequently detected differences related to physical and sexual functioning. However, 3 of those 7 trials also noted an improvement of some quality-of-life criteria in the continuous-therapy group.37, 38, 45 2.3.5 Secondary outcomes 2.3.5.1 Cancer-specific survival There was no significant difference between the two treatment groups with respect to cancer-specific survival based on pooled results from 5 trials13, 15, 37, 38, 41 (3613 patients, hazard ratio for death: 1.02, 95% CI: 0.87-1.19, I2=14%) (Figure 4). The results were consistent in all sub-group and sensitivity analyses (Table 8). 2.3.5.2 Progression-free survival Twelve trials reported data on disease progression13, 15, 27-29, 33, 36-38, 41, 42, 45 of which 5 provided a hazard ratio. Hazard ratios from 3 others trials were calculated. Progression of the disease was 59 presented as time to progression in some trials and as progression-free survival in other trials, thus precluding combining these data. We observed no difference in terms of disease progression between intermittent and continuous androgen deprivation based on pulled results of 4 trials for progression-free survival (1774 patients, hazard ratio for progression: 0.94, 95% confidence interval: 0.84-1.05, I2: 0%) (Figure 6) and 5 trials for time to progression (3523 patients, hazard ratio for progression: 0.96, 95% confidence interval: 0.76-1.21, I2: 75%) (Figure 5). Inferences from sensitivity and sub-group analyses are weak considering the small number of trials (Tables 9 and 10). 2.3.5.3 Time to castration resistance Of the 4 trials that evaluated time to castration resistance,13, 27, 28, 33 2 observed a statistically significant difference in favour of intermittent therapy.13, 28 The difference was not significant in the 2 remaining trials. Only one trial provided a hazard ratio13 and the 3 other trials did not provided enough information to enable hazard ratios calculation thus precluding a pooled analysis. 2.3.5.4 Side effects Twelve trials reported data on drug-related side effects (Table 11),13-15, 27-29, 33, 36, 38, 41, 42, 45 but none evaluated them systematically. All trials presented side effects as the number of patients in each group that experienced the adverse event at least once during the whole follow-up period. Pooled estimates of all side effects reported by at least 2 trials are presented in table 12. There was no significant difference between groups. However, on the whole, pooled point estimates favoured reduced drug-related side effects with intermittent androgen deprivation. 2.3.5.5 Skeletal-related events Only one trial reported only one skeletal-related event: fracture.41 In this trial, 6.9% vs. 5.4% of patients had fracture(s) in the intermittent and the continuous therapy group, respectively. This difference was not significant. 60 2.3.6 Additional outcomes Information was available for off-treatment intervals and testosterone levels for the intermittenttherapy group in 1313, 15, 27-29, 31, 33, 35, 36, 38, 41-43, 45, 46 and 913, 27, 35, 37, 38, 41-43, 46 trials, respectively. However, most of them reported very few data on those 2 outcomes. Moreover, there was a wide variability in the type of data reported. Therefore, we could not outline any trend between trials except that most of them observed that the duration of off-treatment periods decreased from cycle to cycle. 2.3.7 Publication bias and quality of evidence Visual inspection of a funnel plot of the intervention estimate versus the standard error for trials that provided a hazard ratio for overall survival did not reveal evidence of publication bias. According to the GRADE methodology, the overall strength of evidence for overall survival was considered to be moderate. 2.4 Discussion In this systematic review, we did not observe a difference in overall survival for intermittent compared to continuous androgen deprivation for the treatment of patients with prostate cancer. The observed upper boundary of the 95% confidence interval of the hazard ratio for death being lower than the prespecified margin, it supports our hypothesis that intermittent therapy is not inferior to continuous therapy. Overall, there were minimal differences in patients’ self-reported quality of life between the two interventions. However, an improvement in some quality of life criteria was observed with intermittent therapy, mostly in relation with physical and sexual functioning. In contrary of its rationale, the use of intermittent androgen deprivation was not associated with increased time to castration resistance. 61 2.4.1 Strengths and limitations Our systematic review and meta-analysis was conducted and reported following established methodological guidelines.16, 17 We used an a priori defined protocol and carried out an extensive literature search using multiple databases, including both scientific and grey literature and considering all types of publications. We analysed overall survival using a non-inferiority design with a pre-specified threshold of statistical significance allowing us to draw firm conclusions. We also examined the impact of the intervention on several secondary endpoints allowing a comprehensive review of the current knowledge on the effect of intermittent androgen deprivation. Our systematic review was limited by the data available, which was sometimes insufficient to conduct pooled analyses or to include all trials in these analyses. Nevertheless, the pooled estimates of most analyses regroup a large number of patients (5352 patients for overall survival) showing a potential high accuracy with narrow confidence intervals. The majority of trials reported quality of life in a descriptive fashion thus precluding pooled analyses. In addition, the high risk of bias and the low methodological quality of the included trials impacted the strength of evidence for our primary outcome measure of overall survival (using the GRADE methodology). A high risk of bias was associated with the assessment of quality of life, which is a highly subjective outcome, considering that participants were not blinded to the treatment assigned in more than one third of the trials and that it was not mentioned in the remaining ones. Three trials failed to publish their final results in peer-reviewed journals, which increase concern related to internal validity or systematic bias. Finally, we could not perform all of the planned sub-group and sensitivity analyses and inferences from the one we did were weak due to limited data availability. 2.4.2 Findings in relation with current knowledge Our results for the overall survival are in accordance with those of two large recent randomized controlled trials,13, 15 but in contradiction with another one,14 all three included in our systematic review and meta-analysis. However, besides the disease stage of the study population, important methodological limitations with the latter in regards to the calculation of the non-inferiority margin and 62 the sample size, the number of participants excluded after randomisation and the high incidence of withdrawal from therapy may explain these discrepancies. Two recent meta-analyses also observed no difference in overall survival between intermittent and continuous therapy.47, 48 However, these systematic reviews had significant methodological weaknesses from a limited search strategy and exhaustiveness, questionable methodologies and analyses, and did not consider recent large trials. Moreover, inadequate methods of calculation were used for hazard ratios for some of the included trials as well as time to progression and progression-free survival data were inappropriately combined in analyses, thus seriously limiting the validity of the results. Regarding time to castration resistance, although previous trials performed on tumour models8, 9 reported an important increase with alternation of testosterone deprivation and replacement as compared with definitive castration, those findings did not seem to translate into a significant clinical benefit as observed in our systematic review. 2.4.3 Other considerations The fact that most trials used a fixed schedule, regardless of on- and off-treatment intervals, may explain why no major difference was observed between the two treatment regimens in quality of life outcomes. Testosterone levels decrease rapidly following the introduction of androgen deprivation and take several months to reach normal levels once the medication is stopped. As long as patients on intermittent therapy have low testosterone levels, we can expect that they experience the same side effects than patients on continuous therapy and that it has a comparable impact on their quality of life. Off-treatment periods may not have been long enough to allow a sufficient increase in testosterone levels in these trials, which is the rationale behind the lower incidence of side effects and a better quality of life with intermittent androgen deprivation. Finally, the lack of a systematic method of evaluation of side effects in the included trials could mainly explain the statistical heterogeneity observed in most pooled estimates and could also partly explain why we observed no significant difference between the two interventions. In addition, all trials presented side effects as cumulative incidences, which may have contributed to underestimate the impact of the treatment schedule since, as discussed above, we expect that patients with low testosterone levels have similar side effects regardless of the intervention received. 63 2.5 Conclusion In our systematic review, we observed that intermittent androgen deprivation for the treatment of prostate cancer is non-inferior to continuous therapy with respect to the overall survival. No major difference in quality of life was observed between groups, although some criteria seemed improved with intermittent androgen deprivation particularly in relation with physical and sexual functioning. Intermittent androgen deprivation can be considered as an alternative therapeutic option in patients with prostate cancer. However, the high risk of bias observed in some trials, the unclear optimal approach to the duration of on- and off-treatment periods and criteria on which it should be based, and the unknown magnitude of effect according to the disease stage mandate further research before it becomes the mandatory standard of care. 64 2.6 References 1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on 27/02/2014. 2. Mohler JL, Kantoff PW, Armstrong AJ, Bahnson RR, Cohen M, D'Amico AV, et al. Prostate cancer, version 1.2014: Featured updates to the NCCN Guidelines. JNCCN Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2013;11(12):1471-9. 3. Green HJ, Pakenham KI, Headley BC, Yaxley J, Nicol DL, Mactaggart PN, et al. 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Pooled results for cancer-specific survival Tableau 8 - Sensitivity analyses for cancer-specific survival Sub-group Continuous androgen deprivation therapy regimen Complete androgen blockade Medical or surgical orchiectomy Intermittent androgen deprivation therapy regimen Complete androgen blockade Medical or surgical orchiectomy Antiandrogen alone Induction course Yes No On-treatment intervals Fixed Variables Off-treatment intervals Fixed Variables Absolute PSA-value threshold to stop treatment ≤ 4 ng/mL > 4 ng/mL Absolute PSA-value threshold to restart treatment ≤ 10 ng/mL > 10 ng/mL 1NA: not applicable 74 Number of studies Number of participants HR [95% CI] I2 3 2 1673 1940 1.04 [0.84-1.29] 1.00 [0.73-1.37] 0% 65% 2 2 1 755 1940 918 1.18 [0.86-1.62] 1.00 [0.73-1.37] 0.93 [0.69-1.25] 0% 65% NA1 3 2 2098 1515 0.94 [0.80-1.12] 1.21 [0.93-1.57] 0% 0% 2 3 1515 2098 1.21 [0.93-1.57] 0.94 [0.80-1.12] 0% 0% 1 4 129 3484 1.67 [0.63-4.44] 1.01 [0.86-1.18] NA 18% 3 1 2930 554 1.08 [0.91-1.28] 0.85 [0.66-1.10] 0% NA 1 3 1386 2098 1.18 [0.90-1.55] 0.94 [0.80-1.12] NA 0% Figure 5 - Pooled results for progression-free survival Tableau 9 - Sensitivity analyses for progression-free survival Sub-group Continuous androgen deprivation therapy regimen Complete androgen blockade Medical or surgical orchiectomy Intermittent androgen deprivation therapy regimen Complete androgen blockade Medical or surgical orchiectomy Antiandrogen alone Induction course Yes No On-treatment intervals Fixed Variables Off-treatment intervals Fixed Variables Absolute PSA-value threshold to stop treatment ≤ 4 ng/mL > 4 ng/mL 1NA: not applicable Number of studies Number of participants HR [95% CI] I2 3 1 1220 554 0.91 [0.75-1.12] 0.93 [0.78-1.11] 31% NA1 2 1 1 302 554 918 0.78 [0.59-1.04] 0.93 [0.78-1.11] 1.01 [0.86-1.19] 0% NA NA 3 1 1645 129 0.93 [0.80-1.07] 0.91 [0.56-1.49] 32% NA 2 2 302 1472 0.78 [0.59-1.04] 0.97 [0.86-1.09] 0% 0% 1 3 129 1645 0.91 [0.56-1.49] 0.93 [0.80-1.07] NA 32% 2 1 1091 554 0.89 [0.65-1.21] 0.93 [0.78-1.11] 65% NA 75 Figure 6 - Pooled results for time to progression Tableau 10 - Sensitivity analyses for time to progression Sub-group Disease stage Recurrent Metastatic hormone-sensitive Continuous androgen deprivation therapy regimen Complete androgen blockade Medical or surgical orchiectomy Antiandrogen alone Intermittent androgen deprivation therapy regimen Complete androgen blockade Medical or surgical orchiectomy Antiandrogen alone Induction course Yes No On-treatment intervals Fixed Variables Absolute PSA-value threshold to restart treatment ≤ 10 ng/mL > 10 ng/mL Definition Time to castration resistance Other definitions of time to progression 1NA: not applicable 76 Number of studies Number of participants HR [95% CI] I2 1 2 1386 593 0.80 [0.67-0.96] 0.81 [0.52-1.25] NA1 52% 3 1 1 1879 1386 258 1.00 [0.71-1.41] 0.80 [0.67-0.96] 1.10 [0.62-1.95] 83% NA1 NA 2 1 2 961 1386 1176 0.92 [0.52-1.62] 0.80 [0.67-0.96] 1.15 [0.94-1.42] 89% NA 0% 4 1 2137 1386 1.01 [0.76-1.36] 0.80 [0.67-0.96] 74% NA 1 3 1386 1802 0.80 [0.67-0.96] 1.18 [1.01-1.39] NA 0% 1 3 1386 1802 0.80 [0.67-0.96] 1.18 [1.01-1.39] NA 0% 1 4 1386 2137 0.80 [0.67-0.96] 1.01 [0.76-1.36] NA 74% Other G-I disorders Nausea Constipation Headache Dyspnea Osteoporosis Blood glucose disorders Weight gain Cardiovascular deaths Cardiovascular events1 Thromboembolic events1 Gynecomastia Ejaculatory disorders Decreased libido Erectile dysfunction Cognitive changes Other emotional changes Depression Hot flashes Insomnia Fatigue Tableau 11 - Side effects reported by studies Hering et al 2000 X De Leval et al 2002 X Schasfoort et al 2003 X X X X X X Yamanaka et al 2005 Tunn et al 2007 X Miller et al 20072 Irani et al 2008 Calais da Silva et al 2009 X X X X Crook et al 2012 X X X X X X X X X X X X X X X X X X Salonen et al 2012 X X X X X X X X X Moffet et al 2012 X X Organ et al 2012 Hussain et al 2013 X X Calais da Silva et al 2013 X X Verhagen et al 20133 X X X X X X X X X X X 1Although 2 studies gave information on thromboembolic and cardiovascular events; we could not pool their results because some patients were counted more than once in the total number of events reported. 2This study reported data for side effects overall. 3In this study, side effects were evaluated using a questionnaire and reported as mean scores for each group. We had no information on the number of patients that experience those side effects so we could not pool their results in the analyses. Tableau 12 - Pooled estimates of side effects Side effect Hot flashes Gynecomastia Erectile dysfunction Cardiovascular death Headache Depression Fatigue Decreased libido Dyspnea Constipation Nausea No of studies No of participants 6 5 4 4 4 3 2 2 2 2 2 3778 3588 2182 3490 3025 2139 1946 1946 1579 1579 1579 Risk Ratio [95% CI] 0.76 [0.57-1.00] 0.63 [0.36-1.10] 1.03 [0.74-1.43] 0.86 [0.73-1.02] 0.70 [0.48-1.02] 0.91 [0.39-2.13] 0.94 [0.60-1.48] 1.01 [0.95-1.07] 0.82 [0.44-1.54] 0.71 [0.35-1.42] 0.88 [0.45-1.71] I2 93% 91% 80% 0% 78% 56% 24% 0% 53% 65% 73% 77 CHAPITRE III DISCUSSION ET CONCLUSION 3.1 Discussion 3.1.1 Rappel des objectifs et des principaux résultats L’objectif principal de cette revue systématique et méta-analyse était de comparer l’efficacité et la tolérabilité du blocage androgénique intermittent versus continu dans le traitement du cancer de la prostate. Les critères d’évaluation principaux étaient la survie globale et la qualité de vie. La survie spécifique au cancer de la prostate, la survie sans progression, le temps avant le développement de la résistance à la castration, les évènements osseux et les effets secondaires ont également été considérés. De plus, la durée des intervalles sans traitement et les niveaux de testostérone ont été évalués pour le groupe traité par blocage androgénique intermittent. Dans cette étude, nous n’avons pas observé de différence significative entre le blocage androgénique intermittent et le blocage androgénique continu en ce qui concerne la survie globale. La valeur de la borne supérieure de l’intervalle de confiance à 95% (1,11) du hazard ratio de décès était plus petite que la valeur seuil préétablie (1,15) appuyant ainsi notre hypothèse selon laquelle le blocage androgénique intermittent est non inférieur au blocage androgénique continu. Nous n’avons pas observé de différence significative pour les autres critères d’efficacité, dont le temps de développement de la résistance à la castration. Il y avait peu de différences entre les deux groupes en ce qui a trait à la qualité de vie globale rapportée par les patients. Toutefois, le traitement intermittent était associé à une amélioration de certains critères d’évaluation de la qualité de vie, particulièrement dans les domaines de la fonction physique et sexuelle. De plus, nous avons noté une diminution de l’incidence de certains effets secondaires avec le traitement intermittent bien que ces différences n’étaient pas statistiquement significatives. 79 3.1.2 Forces et limites de l’étude Cette étude a été réalisée et rapportée selon les standards de qualité établis pour les revues systématiques et méta-analyses, soit les recommandations de la Collaboration Cochrane(243) et les recommandations PRISMA.(244) Nous avons utilisé un protocole préétabli afin de minimiser les risques de biais. Nous avons effectué une revue approfondie de la littérature scientifique et grise en utilisant plusieurs bases de données et en considérant tous les types et langues de publication. Nous avons analysé la survie globale selon un design de non-infériorité en utilisant une valeur seuil préétablie ce qui nous a permis de poser des conclusions solides quant à l’efficacité de cette intervention. De plus, nous avons évalué le blocage androgénique intermittent selon plusieurs critères d’évaluation secondaires ce qui nous a permis de présenter une revue complète des connaissances actuelles sur les impacts de ce traitement dans le cancer de la prostate. Notre méta-analyse a toutefois été limitée par les données disponibles qui étaient parfois insuffisantes pour inclure toutes les études dans les analyses groupées ou pour réaliser toutes les analyses planifiées. Entre autres, des analyses groupées n’ont pu être effectuées pour notre deuxième critère d’évaluation principal : la qualité de vie, puisque la majorité des études ont présenté leurs données de façon descriptive sans rapporter les scores des questionnaires. Nous n’avons donc pas pu établir de conclusion solide quant à l’impact du blocage androgénique intermittent sur la qualité de vie des patients. De plus, ce critère d’évaluation était associé à un haut risque de biais. En effet, la qualité de vie est un critère très subjectif et les participants n’étaient pas aveugles au traitement reçu dans plus du tiers des études. Les autres études n’ont tout simplement pas abordé la question de l’aveuglement ce qui laisse supposer que les patients savaient également à quel traitement ils étaient assignés. Aussi, en ce qui concerne les critères d’efficacité, plusieurs études n’ont pas rapporté les hazard ratios de leurs analyses de survie ou n’ont pas présenté suffisamment d’information pour nous permettre de les calculer. Nous n’avons donc pas pu inclure toutes les études dans les analyses groupées et il a été impossible de faire une analyse groupée pour le temps de développement de la résistance à la castration. Néanmoins, la plupart des analyses groupées réalisées incluaient un grand nombre de patients (5352 patients pour la survie globale) et ont mené à des résultats précis avec des intervalles de confiance étroits. Nous avons donc tout de même pu tirer des conclusions solides en ce qui concerne notre critère d’évaluation principal : la survie globale. Le 80 niveau de preuve, évalué selon la méthodologie GRADE,(245) a toutefois dû être diminué à « modéré » en raison du haut risque de biais et de la faible qualité méthodologique de la plupart des études. Finalement, en raison du petit nombre d’études incluses dans les analyses groupées, nous n’avons pas pu effectuer toutes les analyses de sous-groupe et de sensibilité prévues. Aussi, nous ne pouvons pas nous baser sur celles effectuées pour émettre des conclusions sur les différents aspects du blocage androgénique intermittent. Entre autres, nous n’avons pas pu évaluer adéquatement si le blocage androgénique intermittent est aussi efficace que le blocage androgénique continu à tous les stades de la maladie. Cette question fait actuellement l’objet d’importantes controverses dans la communauté scientifique. 3.1.3 Corrélations entre nos résultats et les connaissances actuelles Nos résultats pour la survie globale concordent avec ceux de deux vastes essais cliniques randomisés publiés récemment, soit celui de Crook et al en 2012(240) et celui de Calais da Silva et al en 2013,(242) qui ont également conclu que le blocage androgénique intermittent était non inférieur au blocage androgénique continu. Ils sont toutefois en contradiction avec un troisième essai clinique randomisé d’envergure publié en 2013, soit celui d’Hussain et al,(241) dont les résultats étaient statistiquement non concluants : les auteurs ne pouvaient ni conclure à l’infériorité du blocage androgénique intermittent, ni à sa non-infériorité. Ces essais cliniques randomisés sont tous trois inclus dans notre revue systématique. L’étude d’Hussain et al portait sur des patients présentant une maladie métastatique sensible à la castration alors que l’étude de Crook et al portait sur des patients présentant une récidive biochimique suite à un traitement de radiothérapie à visée curative et que l’étude de Calais da Silva et al ainsi que notre revue systématique portaient sur des populations mixtes de patients atteints d’un cancer de la prostate avancé, récidivant ou métastatique. Toutefois, nous croyons que les résultats différents observés par Hussain et al s’expliquent davantage par les limitations de leur étude que par le stade de la maladie des patients inclus. En effet, l’étude d’Hussain et al présente d’importantes faiblesses méthodologiques, notamment en ce qui concerne les calculs du seuil de non-infériorité et de la taille d’échantillon qui n’ont pas été faits de façon adéquate, le grand nombre de patients exclus de l’étude après randomisation et l’incidence élevée d’abandon du traitement en cours d’étude pour des raisons autres que la progression ou le décès. 81 Aussi, deux méta-analyses publiées récemment n’ont pas permis d'observer de différence entre le blocage androgénique intermittent et le blocage androgénique continu en ce qui a trait à la survie globale.(246, 247) Toutefois, plusieurs essais cliniques randomisés d’importance ont été publiés depuis la revue systématique réalisée par Niraula et al. Quant à celle effectuée par Botrel et al, elle présentait des faiblesses méthodologiques considérables, particulièrement en ce qui concerne les analyses groupées. En effet, les méthodes utilisées pour le calcul de certains hazard ratios étaient inadéquates. Aussi, les auteurs ont regroupé les données des analyses de survie sans progression (progression-free survival en anglais) et de temps avant la progression (time to progression en anglais) ce qui limite sérieusement la validité de leurs résultats. En effet, les décès (évènements compétitifs) ne sont pas traités de la même façon dans ces deux types d’analyses : alors qu’ils sont pris en compte dans l’analyse de la survie sans progression, ils sont censurés dans l’analyse du temps avant la progression. Il est donc inapproprié de combiner les données issues de ces deux types d’analyses. Dans les études réalisées sur des modèles tumoraux,(223, 224) l’utilisation du blocage androgénique intermittent, lorsque comparé à la castration définitive, était associée à un temps significativement plus long (près du triple) avant le développement de la résistance à la castration. Malheureusement, ces observations ne semblent pas s’être traduites par un bénéfice clinique significatif dans notre revue systématique. Toutefois, puisque nous n’avons pas pu effectuer une analyse groupée pour ce critère d’évaluation, nos conclusions demeurent limitées. 3.1.4 Autres considérations La majorité des études ont évalué la qualité de vie selon un horaire fixe qui ne tenait pas compte des intervalles avec et sans traitement. Nous croyons que cela peut expliquer, du moins en partie, pourquoi il y avait peu de différences entre le blocage androgénique intermittent et le blocage androgénique continu pour la qualité de vie globale. En effet, la qualité de vie des patients est principalement affectée par les faibles niveaux de testostérone sériques engendrés par la médication. On peut donc s’attendre à ce que les patients du groupe intermittent qui sont dans un intervalle avec traitement aient une qualité de vie comparable aux patients du groupe continu. Les moments choisis pour l’évaluation de la qualité de vie peuvent donc influencer les résultats de façon 82 importante. Aussi, on peut s’attendre à ce que l’impact du blocage androgénique sur la qualité de vie se prolonge tant et aussi longtemps que les niveaux de testostérone sériques demeurent faibles. Tel que mentionné précédemment, plusieurs semaines et même plusieurs mois sont souvent nécessaires une fois la médication cessée avant d’observer à nouveau des valeurs de testostérone sérique dites normales. Les intervalles sans traitement doivent donc durer suffisamment longtemps pour permettre une ré-augmentation des niveaux de testostérone à des valeurs physiologiques. La durée des intervalles sans traitement et les niveaux de testostérone étaient nos deux critères d’évaluation additionnels pour le groupe intermittent. Toutefois, nous n’avons pu dégager aucune tendance dans les études pour ces deux critères en raison du peu de données disponibles et de la grande variabilité dans les types de données rapportées. En ce qui concerne les effets secondaires, nous croyons que l’importante hétérogénéité observée dans la plupart des analyses groupées peut être expliquée par l’absence d’une méthode d’évaluation systématique dans les études incluses. Ceci peut également expliquer en partie pourquoi aucune différence significative n’a été observée entre les deux interventions. Aussi, toutes les études incluses ont utilisé des incidences cumulatives pour présenter les effets secondaires ce qui peut avoir contribué à sous-estimer l’impact du traitement intermittent. En effet, tel que discuté précédemment, nous nous attendons à ce que les patients du groupe intermittent qui présentent des niveaux de testostérone faibles éprouvent des effets secondaires similaires aux patients du groupe continu. 3.2 Conclusion Dans notre revue systématique et méta-analyse, nous avons observé que le blocage androgénique intermittent est non inférieur au blocage androgénique continu dans le traitement du cancer de la prostate en ce qui concerne la survie globale. Il n’y avait pas de différence majeure entre les deux interventions pour la qualité de vie globale rapportée par les patients. Toutefois, certains critères d’évaluation de la qualité de vie, particulièrement dans les domaines de la fonction physique et sexuelle, semblaient améliorés avec le traitement intermittent. Le blocage androgénique intermittent peut donc être considéré comme une alternative thérapeutique acceptable dans le cancer de la 83 prostate. Toutefois, en raison du risque de biais élevé observé pour certaines études, d’autres recherches sont nécessaires afin de clarifier l’impact du stade de la maladie sur l’efficacité de cette intervention. Aussi, une évaluation plus adéquate de la qualité de vie et des effets secondaires serait nécessaire afin de déterminer si le choix de cette option peut apporter des effets bénéfiques significatifs aux patients. 84 Bibliographie 1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on 27/02/2014. 2. Hamilton RJ, Aronson WJ, Presti JC, Jr., Terris MK, Kane CJ, Amling CL, et al. Race, biochemical disease recurrence, and prostate-specific antigen doubling time after radical prostatectomy: results from the SEARCH database. 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Treatment of prostate cancer with intermittent versus continuous androgen deprivation: a systematic review of randomized trials. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(16):2029-36. 98 ANNEXE A STRATEGIE DE RECHERCHE MEDLINE 1. Patients Prostatic neoplasms[MeSH Terms] OR Prostatic neoplas*[Title/Abstract] OR Prostate neoplas*[Title/Abstract] OR Prostatic cancer*[Title/Abstract] OR Prostate cancer*[Title/Abstract] OR Prostatic carcinoma*[Title/Abstract] OR Prostate carcinoma*[Title/Abstract] OR Prostatic adenocarcinoma*[Title/Abstract] OR Prostate adenocarcinoma*[Title/Abstract] OR Prostatic tumor*[Title/Abstract] OR Prostate tumor*[Title/Abstract] OR PSA failure*[Title/Abstract] OR PSA recurren*[Title/Abstract] OR Prostate specific antigen failure*[Title/Abstract] OR Prostate specific antigen recurren*[Title/Abstract] OR Biochemical failure*[Title/Abstract] OR Biochemical recurren*[Title/Abstract] OR ((Neoplas*[Title/Abstract] OR Cancer*[Title/Abstract] OR Carcinoma*[Title/Abstract] OR Adenocarcinoma*[Title/Abstract] OR Tumor[Title/Abstract] OR Tumors[Title/Abstract] OR Recurren*[Title/Abstract] OR Relaps*[Title/Abstract] OR Progression[Title/Abstract] OR Nonmetastatic*[Title/Abstract] OR Nonmetastas*[Title/Abstract] OR Metastatic*[Title/Abstract] OR Metastas*[Title/Abstract] OR Resistan*[Title/Abstract] OR PSA[Title/Abstract] OR “Prostate specific antigen”[Title/Abstract]) AND (Androgen deprivation[Title/Abstract] OR Androgen suppression[Title/Abstract] OR Androgen ablation[Title/Abstract] OR Androgen blockade[Title/Abstract] OR Androgen withdrawal[Title/Abstract] OR Castration[Title/Abstract] OR Orchiectomy[Title/Abstract])) 2. Intervention – Part I Androgen antagonists[MeSH Terms] OR Castration[MeSH:NoExp] OR Orchiectomy[MeSH Terms] OR Gonadotropin-releasing hormone[MeSH Terms] OR Estrogens[MeSH Terms] OR Flutamide[MeSH Terms] OR Cyproterone [MeSH Terms] OR Diethylstilbestrol[MeSH Terms] OR 99 Histrelin[Supplementary Concept] OR Bicalutamide[Supplementary Concept] OR Nilutamide[Supplementary Concept] OR Androgen antagonist*[Title/Abstract] OR Androgen receptor antagonist*[Title/Abstract] OR Antiandrogen*[Title/Abstract] OR Androgen deprivation[Title/Abstract] OR Hormone deprivation[Title/Abstract] OR Hormonal deprivation[Title/Abstract] OR ADT[Title/Abstract] OR Androgen suppression[Title/Abstract] OR Hormone suppression[Title/Abstract] OR Hormonal suppression[Title/Abstract] OR AST[Title/Abstract] OR Androgen ablation[Title/Abstract] OR Hormone ablation[Title/Abstract] OR Hormonal ablation[Title/Abstract] OR Androgen blockade[Title/Abstract] OR Hormone blockade[Title/Abstract] OR Hormonal blockade[Title/Abstract] OR MAB[Title/Abstract] OR Androgen withdrawal[Title/Abstract] OR Homone withdrawal[Title/Abstract] OR Hormonal withdrawal[Title/Abstract] OR Endocrine therapy[Title/Abstract] OR Hormone therapy[Title/Abstract] OR Hormonal therapy[Title/Abstract] OR Castration[Title/Abstract] OR Orchiectomy[Title/Abstract] OR Gonadotropin releasing hormone[Title/Abstract] OR GnRH[Title/Abstract] OR Luteinizing hormone releasing hormone[Title/Abstract] OR LHRH[Title/Abstract] OR Estrogen*[Title/Abstract] OR Oestrogen*[Title/Abstract] OR Leuprolide[Title/Abstract] OR Eligard[Title/Abstract] OR Lupron[Title/Abstract] OR Goserelin[Title/Abstract] OR Zoladex[Title/Abstract] OR Triptorelin[Title/Abstract] OR Trelstar[Title/Abstract] OR Decapeptyl[Title/Abstract] OR Buserelin[Title/Abstract] OR Suprefact[Title/Abstract] OR Histrelin[Title/Abstract] OR Supprelin[Title/Abstract] OR Vantas[Title/Abstract] OR Degarelix[Title/Abstract] OR Firmagon[Title/Abstract] OR Flutamide[Title/Abstract] OR Euflex[Title/Abstract] OR Eulexin[Title/Abstract] OR Bicalutamide[Title/Abstract] OR Casodex[Title/Abstract] OR Nilutamide[Title/Abstract] OR Nilandron[Title/Abstract] OR Anandron[Title/Abstract] OR Cyproterone[Title/Abstract] OR Androcur[Title/Abstract] OR Diethylstilbestrol[Title/Abstract] OR DES[Title/Abstract] 3. Intervention – Part II Intermittent*[Title/Abstract] OR Continuous[Title/Abstract] OR Cycle[Title/Abstract] OR Cycles[Title/Abstract] OR Cycling[Title/Abstract] OR Cyclic[Title/Abstract] OR Phase*[Title/Abstract] OR Treatment interval*[Title/Abstract] OR Nontreatment interval*[Title/Abstract] OR Treatment period*[Title/Abstract] OR Nontreatment period*[Title/Abstract] OR Retreatment[Title/Abstract] OR Stop*[Title/Abstract] OR Resum*[Title/Abstract] 100 4. Study Cochrane HSS-Sensitive Randomized controlled trial[Publication Type] OR Controlled clinical trial[Publication Type] OR Randomized[Title/Abstract] OR Randomly[Title/Abstract] OR Trial[Title/Abstract] OR Groups[Title/Abstract] OR Drug therapy[Subheading] OR Placebo[Title/Abstract] 5. Animal filter (animals[MeSH Terms]) NOT humans[MeSH Terms] 6. (#1 AND #2 AND #3 AND #4) NOT #5 COCHRANE ** Search limits : trials, word variations will not be serached 1. Patients MeSH descriptor: [Prostatic Neoplasms] explode all trees OR ((Prostatic OR Prostate) NEAR/1 (neoplas* OR cancer* OR carcinoma* OR adenocarcinoma* OR tumor*)):ti,ab,kw OR ((PSA OR “Prostate specific antigen” OR Biochemical) NEAR/1 (failure* OR recurren*)):ti,ab,kw OR ((Neoplas* OR Cancer* OR Carcinoma* OR Adenocarcinoma* OR Tumor OR Tumors OR Recurren* OR Relaps* OR Progression OR Nonmetastatic* OR Nonmetastas* OR Metastatic* OR Metastas* OR Resistan* OR PSA OR “Prostate specific antigen”) AND (“Androgen deprivation” OR “Androgen suppression” OR “Androgen ablation” OR “Androgen blockade” OR “Androgen withdrawal” OR Castration OR Orchiectomy)):ti,ab,kw 101 2. Intervention – Part I MeSH descriptor: [Androgen Antagonists] explode all trees OR MeSH descriptor: [Castration] this term only OR MeSH descriptor: [Orchiectomy] explode all trees OR MeSH descriptor: [Gonadotropin-Releasing Hormone] explode all trees OR MeSH descriptor: [Estrogens] explode all trees OR (“Androgen antagonist” OR “Androgen antagonists” OR “Androgen receptor antagonist” OR “Androgen receptor antagonists” OR Antiandrogen* OR ADT OR AST OR MAB OR “Endocrine therapy” OR “Hormone therapy” OR “Hormonal therapy” OR Castration OR Orchiectomy OR “Gonadotropin releasing hormone” OR GnRH OR “Luteinizing hormone releasing hormone” OR LHRH OR Estrogen* OR Oestrogen*):ti,ab,kw OR ((Androgen OR Hormone OR Hormonal) NEAR/1 (Deprivation OR Suppression OR Ablation OR Blockade OR Withdrawal)):ti,ab,kw OR (Leuprolide OR Eligard OR Lupron OR Goserelin OR Zoladex OR Triptorelin OR Trelstar OR Decapeptyl OR Buserelin OR Suprefact OR Histrelin OR Supprelin OR Vantas OR Degarelix OR Firmagon OR Flutamide OR Euflex OR Eulexin OR Bicalutamide OR Casodex OR Nilutamide OR Nilandron OR Anandron OR Cyproterone OR Androcur OR Diethylstilbestrol OR DES):ti,ab,kw 3. Intervention – Part II (Intermittent* OR Continuous OR Cycle OR Cycles OR Cycling OR Cyclic OR Phase* OR Retreatment OR Stop* OR Resum*):ti,ab,kw OR ((Treatment OR Nontreatment) NEAR/1 (Interval* OR Period*)):ti,ab,kw 4. #1 AND #2 AND #3 102 EMBASE ** Advanced search : map, Medline 1. Patients 'prostate tumor'/de OR 'prostate cancer'/de OR 'castration resistant prostate cancer'/exp OR 'prostate adenocarcinoma'/exp OR 'prostate carcinoma'/exp OR ((prostatic OR prostate) NEAR/1 (neoplas* OR cancer* OR carcinoma* OR adenocarcinoma* OR tumor*)):ti,ab OR ((PSA OR ‘Prostate specific antigen’ OR Biochemical) NEAR/1 (failure* OR recurren*)):ti,ab OR ((Neoplas* OR Cancer* OR Carcinoma* OR Adenocarcinoma* OR Tumor OR Tumors OR Recurren* OR Relaps* OR Progression OR Nonmetastatic* OR Nonmetastas* OR Metastatic* OR Metastas* OR Resistan* OR PSA OR “Prostate specific antigen”) AND (“Androgen deprivation” OR “Androgen suppression” OR “Androgen ablation” OR “Androgen blockade” OR “Androgen withdrawal” OR Castration OR Orchiectomy)):ti,ab 2. Intervention – Part I 'androgen receptor antagonist'/exp OR 'antiandrogen'/exp OR 'antiandrogen therapy'/exp OR 'androgen deprivation therapy'/exp OR 'castration'/exp OR 'orchiectomy'/exp OR 'hormonal therapy'/de OR 'cancer hormone therapy'/exp OR 'gonadorelin derivative'/exp OR 'gonadorelin antagonist'/exp OR 'degarelix'/exp OR 'estrogen'/exp OR (‘Androgen antagonist’ OR ‘Androgen antagonists’ OR ‘Androgen receptor antagonist’ OR ‘Androgen receptor antagonists’ OR Antiandrogen* OR ADT OR AST OR MAB OR ‘Endocrine therapy’ OR 103 ‘Hormone therapy’ OR ‘Hormonal therapy’ OR Castration OR Orchiectomy OR ‘Gonadotropin releasing hormone’ OR GnRH OR ‘Luteinizing hormone releasing hormone’ OR LHRH OR Estrogen* OR Oestrogen*):ti,ab OR ((Androgen OR Hormone OR Hormonal) NEAR/1 (Deprivation OR Suppression OR Ablation OR Blockade OR Withdrawal)):ti,ab OR (Leuprolide OR Eligard OR Lupron OR Goserelin OR Zoladex OR Triptorelin OR Trelstar OR Decapeptyl OR Buserelin OR Suprefact OR Histrelin OR Supprelin OR Vantas OR Degarelix OR Firmagon OR Flutamide OR Euflex OR Eulexin OR Bicalutamide OR Casodex OR Nilutamide OR Nilandron OR Anandron OR Cyproterone OR Androcur OR Diethylstilbestrol OR DES):ti,ab 3. Intervention – Part II (Intermittent* OR Continuous OR Cycle OR Cycles OR Cycling OR Cyclic OR Phase* OR OR Retreatment OR Stop* OR Resum*):ti,ab OR ((Treatment OR Nontreatment) NEAR/1 (Interval* OR Period*)):ti,ab 4. Study Wong et al - Stratégie 1 – Traduction Amélie random*:ab,ti OR (clinical NEAR/1 trial*):de,lnk,ab,ti OR 'health care quality'/exp 5. Animal filter 'animal'/exp NOT 'human'/exp 6. (#1 AND #2 AND #3 AND #4) NOT #5 104 WEB OF SCIENCE ** Lemmatization=off 1. Patients TS=((prostatic OR prostate) NEAR/1 (neoplas* OR cancer* OR carcinoma* OR adenocarcinoma* OR tumor*)) OR TS=((PSA OR Biochemical) NEAR/1 (failure* OR recurren*)) OR TS=((“Prostate specific antigen”) AND (failure* OR recurren*)) OR TS=((Neoplas* OR Cancer* OR Carcinoma* OR Adenocarcinoma* OR Tumor OR Tumors OR Recurren* OR Relaps* OR Progression OR Nonmetastatic* OR Nonmetastas* OR Metastatic* OR Metastas* OR Resistan* OR PSA OR “Prostate specific antigen”) AND (“Androgen deprivation” OR “Androgen suppression” OR “Androgen ablation” OR “Androgen blockade” OR “Androgen withdrawal” OR Castration OR Orchiectomy)) 2. Intervention – Part I TS=(“Androgen antagonist” OR “Androgen antagonists” OR “Androgen receptor antagonist” OR “Androgen receptor antagonists” OR Antiandrogen* OR ADT OR AST OR MAB OR “Endocrine therapy” OR “Hormone therapy” OR “Hormonal therapy” OR Castration OR Orchiectomy OR “Gonadotropin releasing hormone” OR GnRH OR “Luteinizing hormone releasing hormone” OR LHRH OR Estrogen* OR Oestrogen*) OR TS=((Androgen OR Hormone OR Hormonal) NEAR/1 (Deprivation OR Suppression OR Ablation OR Blockade OR Withdrawal)) OR TS=(Leuprolide OR Eligard OR Lupron OR Goserelin OR Zoladex OR Triptorelin OR Trelstar OR Decapeptyl OR Buserelin OR Suprefact OR Histrelin OR Supprelin OR Vantas OR Degarelix OR Firmagon OR Flutamide OR Euflex OR Eulexin OR Bicalutamide OR Casodex OR Nilutamide OR Nilandron OR Anandron OR Ciproterone OR Androcur OR Diethylstilbestrol OR DES) 105 3. Intervention – Part II TS=(Intermittent* OR Continuous OR Cycle OR Cycles OR Cycling OR Cyclic OR Phase* OR Retreatment OR Stop* OR Resum*) OR TS=((Treatment OR Nontreatment) NEAR/1 (Interval* OR Period*)) 4. Study TS=("drug therapy" OR randomized OR placebo OR randomly OR trial OR groups) 5. #1 AND #2 AND #3 AND #4 BIOSIS ** Lemmatization=off, Taxa Notes=(Humans) 1. Patients TS=((prostatic OR prostate) NEAR/1 (neoplas* OR cancer* OR carcinoma* OR adenocarcinoma* OR tumor*)) OR TS=((PSA OR Biochemical) NEAR/1 (failure* OR recurren*)) OR TS=((“Prostate specific antigen”) AND (failure* OR recurren*)) OR TS=((Neoplas* OR Cancer* OR Carcinoma* OR Adenocarcinoma* OR Tumor OR Tumors OR Recurren* OR Relaps* OR Progression OR Nonmetastatic* OR Nonmetastas* OR Metastatic* OR Metastas* OR Resistan* OR PSA OR “Prostate specific antigen”) AND (“Androgen deprivation” OR “Androgen suppression” OR “Androgen ablation” OR “Androgen blockade” OR “Androgen withdrawal” OR Castration OR Orchiectomy)) 2. Intervention TS=(“Androgen antagonist” OR “Androgen antagonists” OR “Androgen receptor antagonist” OR “Androgen receptor antagonists” OR Antiandrogen* OR ADT OR AST OR MAB OR “Endocrine therapy” OR “Hormone therapy” OR “Hormonal therapy” OR Castration OR Orchiectomy OR 106 “Gonadotropin releasing hormone” OR GnRH OR “Luteinizing hormone releasing hormone” OR LHRH OR Estrogen* OR Oestrogen*) OR TS=((Androgen OR Hormone OR Hormonal) NEAR/1 (Deprivation OR Suppression OR Ablation OR Blockade OR Withdrawal)) OR TS=(Leuprolide OR Eligard OR Lupron OR Goserelin OR Zoladex OR Triptorelin OR Trelstar OR Decapeptyl OR Buserelin OR Suprefact OR Histrelin OR Supprelin OR Vantas OR Degarelix OR Firmagon OR Flutamide OR Euflex OR Eulexin OR Bicalutamide OR Casodex OR Nilutamide OR Nilandron OR Anandron OR Ciproterone OR Androcur OR Diethylstilbestrol OR DES) 3. Intervention – Partie II TS=(Intermittent* OR Continuous OR Cycle OR Cycles OR Cycling OR Cyclic OR Phase* OR Retreatment OR Stop* OR Resum*) OR TS=((Treatment OR Nontreatment) NEAR/1 (Interval* OR Period*)) 4. Study TS=("drug therapy" OR randomized OR placebo OR randomly OR trial OR groups) 5. #1 AND #2 AND #3 AND #4 107
