+ Citrulline
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NH3 + HCO3- SFEIM LILLE Juin 2015 + NAG NAGS: Démarche CPS1 Atelier diagnostique devant un Glutamate coma avec Acétyl-CoA hyperammoniémie, au-delà des désordres du cycle de l’urée Carbamylphosphate K. Mention, A-F. Dessein, Citrulline G. Briand OTC ORNT1 Aspartate ASS Ornithine Argininosuccinate . ARG1 Urée ASL Arginine Fumarate FONCTIONNEMENT DU CYCLE DE L’UREE Glutamate Dysfonctionnement par Apport en excès NH3 + HCO3 de NH3 NAGS Acétyl-CoA NAG + L-Arg Déficit par manque de substrat + CPS1 Déficit par inhibition Par médicaments Carbamylphosphate OTC Citrulline Aspartate Ornithine Déficit par inhibition Par métabolite(s) ORNT1 Ornithine ARG1 Urée Modifié d’après Häberle J. Arch Biochem Biophys. 2013; 536(2)101-108. Arginine Citrulline ASS Argininosuccinate ASL Fumarate Acidurie propionique Acidurie methylmaloniqu Méthylcitrat e NH3 + HCO3- - Glutamate NAGS NAG + CPS1 Acétyl-CoA Carbamylphosphate OTC Citrulline Aspartate Ornithine ORNT1 -Déficit par manque de substrat de la NAGS et GS: Glutamate -Inhibition de la NAGS Modifié d’après Häberle J. Arch Biochem Biophys. 2013; 536(2)101-108. Ornithine ARG1 Urée Arginine Citrulline ASS Argininosuccinate ASL Fumarate Blocage de la NAGS : par differents AO Avec formation de N-Acylglutamate * NH3 + HCO3Glutamate NAGS NAG + CPS1 Acétyl-CoA Carbamylphosphate OTC Citrulline Aspartate Ornithine ORNT1 Ornithine Déficit par inhibition compétitive de la NAGS Par d’autres AcylCoA à courte chaîne ARG1 *M. Dercksen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1842 (2014) 2510–2516 Urée Modifié d’après Häberle J. Arch Biochem Biophys. 2013; 536(2)101-108. Arginine Citrulline ASS Argininosuccinate ASL Fumarate DEFICIT DE LA BETA-OXYDATION OU DU CYCLE DE LA CARNITINE NH3 + HCO3Glutamate NAGS NAG + CPS1 + Acylation de la CPS1 - Acétyl-CoA - MCAD, MAD CPT2 et Translocase Carbamylphosphate OTC Cycle de la carnitine Beta-oxydation des acides gras + inhibition de la CPS1 Citrulline Ornithine ORNT1 Manque d’acétyl-CoA Ornithine ARG1 Modifié d’après Häberle J Aspartate Urée Arginine Citrulline ASS Argininosuccinate ASL Fumarate Déficit en Citrine Régulation argininosuccinate synthétase Acétyl-CoA Pyruvate ⊕ Pyruvate carboxylase Oxaloacétate Glutamate Glutamate CITRINE ASAT Aspartate Aspartate α-cétoglutarate ASS Citrulline Ornithine ORNT1 Citrulline ATP PPi Arginino succinate ! AMP + Ornithine Schema D. Rabier DEFICIT EN CITRINE NH3 + HCO3Glutamate NAGS NAG + CPS1 CITRINE Acétyl-CoA Carbamylphosphate OTC Citrulline Aspartate Ornithine ORNT1 Ornithine Déficit par manque de substrat : aspartate ARG1 Modifié d’après Häberle J. Arch Biochem Biophys. 2013; 536(2)101-108. Urée Arginine Citrulline ASS Argininosuccinate ASL Fumarate DEFICIT EN PYRUVATE CARBOXYLASE Glucose NAD Navette Malate Aspartate NADH / NAD NADH NADH Pyruvate Lactate Cetose capacité diminuée du foie à oxyder l’acetyl-CoA Par manque d’OA Pyruvate PDH PC Aspartique Uréogénèse Citrulline, Ornithine, NH3 Corps cétoniques Acétyl-CoA Glutamine oxaloacetate DH NADH/NAD L/P BOB/AA DH Acidose liée à l’incapacité du foie à transformer le lactate des autres tissus en glucose + inhibition de PDHC par Insuline basse et Acetyl coA élevé Glutamate DH Alpha-cetoglutarate DH DEFICIT EN PYRUVATE CARBOXYLASE NH3 + HCO3Glutamate NAGS NAG + CPS1 PC Acétyl-CoA Carbamylphosphate OTC Citrulline Aspartate Ornithine ORNT1 Ornithine Déficit par manque de substrat : Aspartate ARG1 Modifié d’après Häberle J. Arch Biochem Biophys. 536(2)101-108. Urée 2013; Arginine Citrulline ASS Argininosuccinate ASL Fumarate C.D. van Karnebeek . American Journal of Human Genetics 94, 453–461, March 6, 2014 DEFICIT EN ANHYDRASE CARBONIQUE CA-VA ASP Propionyl-CoA + HCO3 PCC Methylmalonyl-CoA ASP OAA SUC PEP Glucose Pyr Lact Citrulline AS Cycle Urée Urée Ornithine Arginine Pyr + HCO3 AcCoA PC OAA KREBS Alpha-KG Citrate AcCoA Carbamoyl Phosphate CPS1 NH4++ HCO3- Déficit par manque de substrat: HCO3- Sac Glu 3MGCoA Gln 3MCC 3MCCoA + HCO3 HCO3CA-5A H2O + CO2 Modifié d’après C.D. van Karnebeek . American Journal of Human Genetics 94, 453–461, March 6, 2014 Lys NH4+ Déficit complexe V –TMEM 70 NH3 + HCO3Glutamate NAGS NAG + Déficit en ATP CPS1 Acétyl-CoA Carbamylphosphate OTC Citrulline Aspartate Ornithine ORNT1 Ornithine DEFICIT PAR MANQUE D’ATP Modifié d’après Häberle J. Arch Biochem Biophys. 2013; 536(2)101-108. ARG1 Urée Arginine Déficit Citrulline en ASSATP Argininosuccinate ASL Fumarate Lysinuric protein intolerance (LP NH3 + HCO3Glutamate NAGS NAG + CPS1 Acétyl-CoA Carbamylphosphate OTC Citrulline Aspartate Ornithine ORNT1 Ornithine Déficit par manque de substrats : Arginine et ornithine Modifié d’après Häberle J. Arch Biochem Biophys. 2013; 536(2)101-108. Urée ARG1 Arginine - Citrulline ASS Argininosuccinate ASL Fumarate Hyperammoniemie-HyperornithinemieHomocitrullinemie NH3 + HCO3Glutamate NAGS NAG + CPS1 Acétyl-CoA Carbamylphosphate OTC Lysine Homocitrulline Citrulline Aspartate Ornithine ORNT1 Ornithine Déficit lié au manque d’ornithine intramitochondrial Diminution de l’ornithine intra mitochondriale, Augmentation du carbamylphosphate qui se lie À la lysine ! homocitrulline Urée Modifié d’après Häberle J ARG1 Arginine Citrulline ASS Argininosuccinate ASL Fumarate Déficit en OAT NH3 + HCO3Glutamate NAGS Acétyl-CoA NAG Glutamate P5C-dehydrogenase Proline oxydase + P5C-Synthase CPS1 Carbamyl phosphate Delta 1OAT Pyrroline 5-carboxylate OTC Citrulline Ornithine ORNT1 Proline Ornithine P5C reductase ARG1 Modifié d’après Häberle J. Arch Biochem Biophys. 2013; 536(2)101-108. Urée Aspartate Arginine Citrulline ASS Argininosuccinate ASL Fumarate ORNITHINE AMINO-TRANSFERASE (OAT) Activité OAT chez la souris Wang T Natural genetics vol 11 1995 185-190 Scriver part 8/amino acids ORNITHINE AMINO-TRANSFERASE (OAT) Enzyme REVERSIBLE Periode néonatale : vers synthèse de l’ornithine, lorsque les besoins en arginine sont accrus Hors Période néonatale : destruction de l’ornithine , épuration arginine Déficit Glutamine Synthase Glutamine synthase : localisation cytosolique, ATP-dépendante Forte activité dans foie, cerveau et muscle Forte affinité pour NH3 mais faible capacité de détoxification Cycle urée : haute capacité de détoxification-faible affinité pour NH3 Häberle J. Eur J Pediatr (2011) 170:21–34 Encephalopathie hyperNh3 et chirurgie bariatrique Fenves A, American Journal of medicine 2008 Kromas ML, WJH2015 Arch Neurol. 2007 • • • • • • Femme : 6 mois après Chirurgie HyperNH3 récurrente Gln haute, Cit subN Acide orotique u dit élevé (3 mmol/mol creat) Jamais génétique OTC confirmée Mais – 1 biopsie foie avec activite OTC 1% – Autres patientes : activite OTC diminuee, autres enzymes ?? • Hypothèses : – catabolisme majeur, – dénutrition (hypoalb, carence vit), – carence AA Essentiels : cit;, orn, arg +++… La production d’ammoniac par les cellules de myélome est de 13.7 µmol/L/ cellules en prolifération comparée à celle de cellules non myéloides ( 4.2 µM/L) (p<0.005) Leukemia Research 37 (2013) 1229– 1232 In vitro excess ammonia production in human myeloma cell lines. Leukemia 1998;12:1149–58. Action du Salicylate Inhibition de la beta-oxydation Inhibition de la LCHAD et de la SCHAD Le pore de transition de perméabilité mitochondriale (PTPM) Dim Production ATP Vrai également pour les métabolites: gentisate et hydroxyhippurique Controles (n=6) Reye Synd. (n=6) Decouplage oxydation mitochondriale /phosphorylation gentisate ou hydroxyhippurate Non découpleurs Dim Acetyl-CoA Dim Production ATP Journal of the Royal Society of Medicine Volume 79 October 1986 TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY 147, 431–441 (1997) Biochimica et Biophysica Acta 1454 (1999) 115-125 Biochimica et Biophysica Acta 1454 (1999) 115-125 Traitement par Acide Valproïque Acide valproïque Consommation de carnitine Avec diminution de la beta-oxydation Métabolites toxiques + inhibition CPT1 + dim CoA pore de + inhibition de la beta-ox - raccourci de 2 C) K. Begriche ,Journal of Hepatology 2011 vol. 54 j 773–794 transition de perméabilité mitochondriale (PTPM) Cyclophosphamide Vincristine Etoposide Daunorubicin Busulfan Methotrexate Amsacrine Topotecan Vinorelbine gemcitabine CHIMIOTHERAPIE 5-fluoroacil (5-FU)Asparaginase (fluoroacetate?) Hydrolyse ASN et GLN (fonction glutaminase) Blocage Krebs Actions multiples Beta-ox CR Rituximab; NOTT et al,Internal Medicine Journal 38 (2008) 800–803 cytarabine Rituximab Sorafenib imatinib Sepsis/ Choc septique Corticostéroïde s Glycine Resection Transurethra l prostate HIHA TPN UTI Médicaments (action sur cycle de l’urée) Carbamazepine Sulfadiazide + pyrimethamine Autres Antiepileptiques Topiramate Acetazolamide Zonisamide Médicaments (action sur le foie) insuffisance Hépatique aigue Acetaminophen (antipyrétique, analgésique) Autres médicaments Rituximab; NOTT et al,Internal Medicine Journal 38 (2008) 800–803 • HIHA • Méthylcitrate - • NPT, ITU • Lasparaginase • HIHA Glutamate NAGS Acétyl-CoA - NAG + + - • Ac. organiques • Valproate • Beta OAG • Cycle de la carnitine • Défaillance hépatique NH3 + HCO3- CPS1 - • Beta OAG • Déficit en ATP - - ORNT1 Aspartate ASS Ornithine - - Déficit en ATP Argininosuccinate ARG1 Modifié d’après Häberle J. Clinical and biochemical aspects of primary and secondary hyperammonemic disorders. Arch Biochem Biophys. 2013; 536(2)101-108. - Citrulline OTC OAT P5CS HHH LPI • PC • Citrine • P5CS Carbamylphosphate • • • • CA-5A Urée LPI, P5CS ASL Arginine - Fumarate NH3 + HCO3- SFEIM LILLE Juin 2015 Glutamate NAGS NAG + CPS1 MERCI DE VOTRE ATTENTION Acétyl-CoA Carbamylphosphate K. Mention, A-F. Dessein, G. Briand Aspartate Citrulline OTC ORNT1 ASS Ornithine Argininosuccinate . ARG1 Urée ASL Arginine Fumarate
