doctorat de l`université de toulouse

T
TH HE ES SE E
En vue de l'obtention du
DOCTORAT DE L’UNIVERSITÉ DE TOULOUSE
DOCTORAT DE L’UNIVERSITÉ DE TOULOUSE
Délivré par l'Université Toulouse III - Paul Sabatier
Discipline ou spécialité : Immunologie
JURY
Pr Yoost VAN MEERWIJK Président du Jury
Pr Pierre TIBERGHIEN Rapporteur
Dr Alain LE MOINE Rapporteur
Dr Abdelhadi SAOUDI Directeur de Thèse
École doctorale : Biologie-Santé-Biotechnologie
Unité de recherche : INSERM-U563
Directeur(s) de Thèse : Dr Abdelhadi SAOUDI
Rapporteurs : Pr Pierre TIBERGHIEN
Dr Alain LE MOINE
Présentée et soutenue par Laurence Ordonez
Le 24 Septembre 2009
Titre : ETUDES PHENOTYPIQUES ET FONCTIONNELLES
DES SOUS-POPULATIONS T CD45RC CHEZ L’HOMME:
IMPLICATION DANS LE REJET DE GREFFE ET DANS L’AUTO-IMMUNITE

REMERCIEMENTS
Je souhaite remercier en tout premier lieu Abdel Saoudi qui a dirigé cette thèse dans
la continuité de mon stage de D.E.A. Tout au long de ces cinq années, tu as su me
faire partager avec enthousiasme et bienveillance ta passion pour la recherche. Je te
remercie aussi pour ta confiance, ta disponibilité et ton écoute compréhensive.
Je tiens à remercier le Dr Yoost Van Meerwijk, qui m'a fait l'honneur de présider le
jury de thèse de doctorat.
Je suis très reconnaissante au Dr Alain Le Moine et au Pr Pierre Tiberghien d'avoir
accepté le rôle de rapporteur et d’avoir évalué ce travail. J’ai beaucoup apprécié vos
discussions scientifiques lors de ma soutenance et je vous remercie de l’intérêt que
vous avez montré pour ce travail.
Je tiens ensuite à remercier tous mes collègues, complices des bons comme des
mauvais jours.
Isa, je voudrais te remercier de m’avoir initié aux joies de la recherche chez l’Homme
lors de mon DEA. Merci pour ta gentillesse et ta disponibilité. J’aimerais aussi
remercier Marianne, qui m’a très souvent acheté à coup de gâteau au chocolat et de
confiture aux fraises. Merci beaucoup pour ton aide précieuse. Merci aussi à Céline,
Anne, Christophe et Laure pour votre présence amicale et pour votre soutien lors des
baisses de régimes…notamment lors de pauses café/clopes. Je vous souhaite à tous
une bonne continuation et beaucoup de bonheur. Bien sûr, je n’oublie pas notre
grande Christine, qui a trouvé son bonheur ailleurs mais qui nous manque beaucoup.
Un grand merci à Len, pour tous les moments passés à discuter, avec toi, de la
science et de l’avenir incertain. Merci pour ta très grande disponibilité, pour ton
soutien constant…et pour les nombreuses corrections de mon anglais écrit. Merci
aussi à ton homologue Polonais, Maciek. Nous n’avons eu que trop peu l’occasion de
parler ensemble, mais heureusement les séances de grand nettoyage de la salle de
culture m’ont permis de te connaître. J’ai beaucoup apprécié nos discussions et ton
grand sens de l’humour.
Merci aussi à toutes les autres personnes de la grande famille RL avec qui j’ai aussi
partagé de très bons moments!: Sabine, Flo, Béa, Tanja, Nico, Lise, Cécile, Carine et
Greg.
Je tiens à remercier Roland et Daniel pour vos discussions et vos conseils avisés
relatifs à la science et à la recherche.
J’ai eu également le plaisir de collaborer avec Jean-François Subra à Angers, Jan
Damoiseaux à Maastricht, Olivier Andréoletti à l’ENVT et nos statisticiennes favorites

Valérie Lauwers-Cances et Christelle Cristini. Je vous remercie tous pour votre grand
professionnalisme.
Je remercie aussi toutes les personnes de l’animalerie avec un salue particulier à
Patrick pour avoir si bien pris soin de mes souris «!si délicates!». Merci aussi à Talal et
Florence pour toutes ces lames d’histo.
Cette thèse m’a aussi permis de rencontrer des personnes exceptionnelle avec qui j’ai
pu partager les très bons moments comme les mauvais. Je tiens à remercier
Christine, Audrey, Fatima, Lucile et Mariléna d’avoir simplement été là, toujours
sincères et vraies. Je ne vous oublierais pas et je compte sur vous pour la suite de
nos aventures. Notre «!cottage!» vous attend très bientôt.
Je souhaiterais aussi remercier mon amie Laetitia qui a toujours été là et qui m’a
permis de libérer l’excédent d’énergie, durant la rédaction de cette thèse, en me
faisant courir des heures malgré mes ampoules douloureuses.
Je remercie aussi mes parents et Patricia pour m’avoir soutenue pendant ces longues
années de thèses. Un pensée émue pour ma grand-mère qui m’a toujours si bien
compris et pour Lucas mon petit frère que j’adore.
Merci aussi à mes plus vieilles amies Audrey, Nathalie et Céline de m’avoir soutenue
tout au long de ces 12 années d’amitiés.
Pierre, il est impossible de résumer en quelques lignes tout ce que tu m’as apporté et
que tu continue de m’apporter tous les jours. Merci d’être tel que tu es, surtout ne
change rien.

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RÉSUMÉ _________________________________________________________________5
LISTE DES ILLUSTRATIONS ______________________________________________7
LISTE DES ABRÉVIATIONS _______________________________________________9
AVANT PROPOS _________________________________________________________11
INTRODUCTION_________________________________________________________12
I. RÉPONSE IMMUNITAIRE NORMALE__________________________________12
1. L'activation des lymphocytes T _________________________________________12
1.1. Le contact entre CPA et lymphocyte T________________________________12
1.2. Transduction du signal et voies de signalisation ________________________14
a. Voie de signalisation calcique____________________________________16
b. Voie de la PKCθ_______________________________________________16
c. Voie des MAPKinases__________________________________________17
d. Voie de la Pi3K _______________________________________________18
1.3. Co-stimulation____________________________________________________18
1.4. CD45____________________________________________________________21
a. Rôle de CD45 dans l’activation des lymphocytes T __________________21
b. Les différents isoformes de CD45 ________________________________24
c. Rôle des différents isoformes de CD45 ____________________________25
d. Régulation de CD45 ___________________________________________29
2. Les sous-populations lymphocytaire T ___________________________________31
2.1. Lymphocytes T CD4 effecteurs ______________________________________31
a. Caractéristiques des lymphocytes Th1, Th2 et Th17_________________31
b. Les facteurs influençant la différenciation des lymphocytes T CD4 ____33
2.2. Lymphocytes T CD8 effecteurs ______________________________________38
a. La dichotomie Tc1/Tc2 _________________________________________38
b. Les Tc17 _____________________________________________________39
2.3. Les lymphocytes T mémoires________________________________________40
a. Phénotype et propriétés fonctionnelles des TCM et des TEM ____________40
b. La génération et le maintien des TCM et des TEM_____________________44
II. LA RÉPONSE IMMUNE PATHOLOGIQUE: AUTO-IMMUNITÉ:___________46

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1. Tolérance immunologique______________________________________________48
1.1. Tolérance centrale_________________________________________________48
1.2. Tolérance périphérique ____________________________________________51
a. Tolérance périphérique passive __________________________________51
b. Tolérance périphérique dominante _______________________________53
c. Les lymphocytes T CD4 régulateurs ______________________________55
d. Les lymphocytes T CD8 régulateurs ______________________________61
2. Auto-immunité!: les vascularites à ANCA_________________________________65
2.1. Rôle de l’immunité humorale dans les vascularites à ANCA______________67
2.2. Rôle de l’immunité cellulaire dans les vascularites à ANCA ______________69
III. REPONSE IMMUNE PATHOLOGIQUE!: REJET DE GREFFE _____________73
1. Transplantation d’organe solide_________________________________________73
1.1. Rejet Hyper-aigu (ou rejet aigu médié par les anticorps)_________________73
1.2. Rejet cellulaire aigu _______________________________________________73
1.3. Rejet chronique___________________________________________________74
2. Les mécanismes du rejet de greffe _______________________________________74
2.1. Les alloantigènes__________________________________________________74
a. Les molécules du CMH_________________________________________75
b. Les antigènes mineurs d'histocompatibilité ________________________76
2.2. Les voies de présentation des alloantigènes ____________________________78
a. La présentation directe des alloantigènes __________________________78
b. La présentation indirecte des alloantigènes ________________________80
c. La présentation semi directe ____________________________________81
2.3. Mécanismes effecteurs du rejet de greffe allogénique____________________81
a. initiation du rejet______________________________________________81
b. Les lymphocytes T alloréactifs___________________________________82
OBJECTIFS______________________________________________________________90
RÉSULTATS_____________________________________________________________91
I. Le niveau d’expression de CD45RC permet d’identifier des sous-populations T
fonctionnellement distinctes dont la distribution varie entre des individus sains et des
patients atteints de vascularites à ANCA.______________________________________91