Essais cliniques des Dispositifs Médicaux

Progrès en Urologie (2005), 15 996-999
Chapitre III
Essais cliniques des Dispositifs Médicaux
Franck VILLARS, Jean-Louis PARIENTE, Pierre CONORT
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d’utilisation normalement prévues, et représente un risque
acceptable au regard du bienfait apporté au patient. Le respect
des exigences concernant les caractéristiques des dispositifs
médicaux et l’atteinte de leur performances assignées, ainsi que
l’évaluation des effets indésirables et/ou secondaires potentiels
doivent être fondés sur des données cliniques, notamment en ce
qui concerne les dispositifs médicaux de la classe III et les
DMIA (Dispositif Médical Implantable Actif). L’évaluation
clinique d’un dispositif médical s’inscrit dans le respect de
cette notion d’équilibre entre risque et bénéfice thérapeutique,
notion qui s’impose pour tout acte et prescription médicale, et
doit suivre une procédure réglementaire et méthodologique
permettant de garantir la valeur scientifique des résultats et le
respect des considérations éthiques.
La mise en circulation de tout dispositif médical nécessite
l’obtention par le fabricant du marquage CE, à l’exception de
deux catégories : les dispositifs médicaux sur mesure et les
dispositifs médicaux faisant l’objet d’une évaluation
clinique (en vue d’obtenir le marquage CE).
Si le marquage CE est une obligation avant de commercialiser
un dispositif médical, la réalisation d’une étude clinique visant
à évaluer ses performances n’est pas obligatoire. Cette
« liberté » est d’ailleurs une des failles du marquage CE,
comparativement au médicaments pour lesquels l’obtention de
l’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) nécessite des
études d’évaluation.
Il existe actuellement un projet de directive européenne visant
à inclure l’évaluation dans l’obtention du marquage. En fait,
lorsque des données cliniques sont nécessaires pour l’obtention
du marquage CE, l’essentiel pour le fabricant est d’aboutir à la
« notion d’évidence clinique », c’est-à-dire d’obtenir la
reconnaissance par un expert qualifié que le dispositif médical
est conforme aux exigences de performances. Or, une simple
revue de la littérature scientifique renfermant des données
jugées suffisantes ou une revue clinique effectuée à posteriori
peut suffire. Démontrer qu’un dispositif médical similaire
utilisé dans les mêmes indications et pour les mêmes
applications est déjà commercialisé peut permettre également
d’obtenir l’ « évidence clinique ». Ainsi, le choix étant laissé
aux fabricants, ces derniers évitent de recourir à la mise en
place d’un essai clinique. En effet, la réalisation d’une étude
clinique, qui pourtant matérialise le terme du développement
d’un dispositif médical, représente un investissement important
en temps, en personnel et un coût financier non négligeable.
D’autre part, elle nécessite le recours à des structures et des
équipes spécialisées non seulement pour sa réalisation, mais
aussi pour sa conception et sa mise en place, car ces trois étapes
doivent obéir à des règles bien précises.
1. Les Directives Européennes
Les essais cliniques des dispositifs médicaux sont prévus par
les directives 93/42/CE et 90/385/CE (modifiées par les
directives 2000/70/CE, 2001/104/CE, et 2003/32/CE,
modification qui tiennent compte de l’évolution des dispositifs
médicaux, notamment ceux incorporant des substances
biologiques).
Dans l’exposé des motifs relatifs aux exigences essentielles
(partie 1): « Considérant que la conformité du respect des
exigences essentielles (Annexe I) peut impliquer que des
investigations cliniques soient effectuées sous la responsabilité
du fabricant », l’exigence d’essais cliniques est spécifiée à
plusieurs reprises :
- Annexe I point 1 et 3 « évaluation des effets secondaires
indésirables... ...dispositifs implantables et les dispositifs de
la classe III… » ;
- Annexe 7 de la directive 90/385 (implants actifs) ;
- Annexe 2 de la directive 93/42 (autres dispositifs médicaux)
«confirmation des caractéristiques et performances... dans
les conditions normales d’utilisation... ».
I. CADRE JURIDIQUE ET
REGLEMENTAIRE
Il est impératif que les moyens en vue de la conduite des
investigations cliniques pour la protection de la santé publique
et de l’ordre public soient assurés.
Les directives européennes (DE 83/42/CE et 90/385/CE) et leur
transposition dans les législations nationales, stipulent que
l’utilisation des dispositifs médicaux ne doit pas compromettre
l’état clinique et la sécurité des patients dans les conditions
Les directives européennes prévoient donc les dispositions à
appliquer pour être autorisé à entreprendre des investigations
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cliniques destinées à s’assurer de la conformité des dispositifs
médicaux aux exigences essentielles : article 15 de la DE
93/42/CE et article 10 de la DE 90/385/CE modifiée.
français dans la mesure où elle est organisée (structurée),
menée sur sujets humains et qu’elle permet de faire avancer les
connaissances scientifiques et médicales.
D’autre part, les conditions à remplir pour assurer la protection
des sujets qui se prêtent aux recherches et pour garantir la
qualité scientifique des résultats sont évoqués dans l’annexe X
de la DE 93/42/CE et l’annexe VIII de la DE 90/385 CE.
La mise en oeuvre d’une étude clinique relève de la
responsabilité du Promoteur de l’étude, c’est-à-dire de
l’industriel le plus souvent. Cette Loi (Livre Ier, Titre II du
code de la santé publique) comporte plusieurs chapitres (dont
certains ont été modifiés par la Loi n°2002-303 du 4 Mars
2002, la Loi n°2004-800 du 6 Août 2004, la Loi n°2004-806 du
9 Août 2004 et la Loi n°2004-1484 du 30 Décembre 2004) :
2. Le code de la santé publique
La mise en œuvre et la réalisation des essais cliniques
concernant les dispositifs médicaux sont prévues
réglementairement (R. 665-25) dans le code de la santé
publique et correspondent à la transposition en droit français
des directives européennes.
- Enoncée des principes généraux (Articles L1121-1 à L11217),
- Considérations éthiques se rapportant à l’information des
personnes se prêtant à une recherche biomédicale et recueil
de leur consentement (Articles L1122-1 à L1122-2),
Cependant aucune obligation n’est imposée pour le fabricant, et
la réalisation d’essais cliniques est laissée à la libre
appréciation de ce dernier. Mais lorsque la réalisation d’études
cliniques s’avère nécessaire, certaines procédures sont à
respecter. L’article R. 665-25 stipule qu’avant de réaliser des
investigations cliniques destinées à vérifier les performances
d’un dispositif médical ou à déceler d’éventuels effets
secondaires indésirables, il faut au préalable :
- Organisation, description et rôles des Comités de Protection
des Personnes et autorités compétentes (Articles L1123-1 à
L1123-14),
- Dispositions particulières à certaines recherches, notamment
celles faisant appel à la thérapie cellulaire et/ou la thérapie
génique (Articles L1125-1 à L1125-4),
- Enfin les dispositions pénales (Articles L1126-1 à L1126-7).
(Loi n°2004-806 du 9 Août 2004 et Ordonnance n°200-916
du 19 Septembre 2000). Les modifications récemment
apportées à cette Loi concernent le renforcement du rôle et
des pouvoirs des Comités de Protection des Personnes (CPP
anciennement dénommés Comités Consultatifs pour la
Protection des Personnes se prêtant à une Recherche
Biomédicale ou CCPPRB) et la disparition de la notion
d’absence de bénéfice individuel direct.
a) Certifier selon les modalités définies à l’annexe VIII du livre
Vbis du code de la santé publique (CSP), que le dispositif
médical en question est conforme aux exigences essentielles
visées à l’article R. 665-12.
b) Informer de son intention le directeur général de l’agence
française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSaPS),
dans les conditions prévues par l’article L. 209-12 (L. 1123-8)
et les articles R. 2032 à R. 2037 (dans la nouvelle loi cette
simple information se transforme en examen complet du
dossier).
II. LIGNES DIRECTRICES D’UNE ETUDE
CLINIQUE EVALUANT DES DISPOSITIFS
MEDICAUX
c) Enfin ces investigations ne peuvent être entreprises que dans
les conditions prévues à l’article L. 209-12 (L. 1123-8) et
doivent êtres conduites dans les conditions prévues par le Livre
IIbis et par l’annexe X du Livre Vbis du CSP.
1. Procédure concernant les essais cliniques
d) D’autre part, il est recommandé de respecter une norme
harmonisée (NF EN ISO 14155 parties 1 et 2, spécifique aux
études cliniques des dispositifs médicaux) et les considérations
éthiques (en France, la loi Huriet-Sérusclat du 20 décembre
1988 articles R.665-25, L.209-1 et suivants du code de la Santé
Publique).
Depuis la Loi n°2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique
de santé publique qui transpose en France la directive
européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001 et modifie la Loi
Huriet Sérusclat, c’est au promoteur d’entreprendre toutes les
démarches nécessaires préalables à la mise en œuvre d’un essai
clinique. Le promoteur doit donc :
- Obtenir un n°EUDRACT, c’est-à-dire faire enregistrer
l’essai dans une base de données européenne dite
“EUDRACT”. Ce numéro sert d’identifiant et est
indispensable pour obtenir l’avis favorable du CPP et
l’autorisation de l’AFSSaPS ou du Ministre de la Santé ;
- Solliciter un avis favorable du CPP ;
- Demander une autorisation auprès de l’AFSSaPS ou du
ministère de la Santé.
3. Loi Hurriet-Sérusclat
La Loi Hurriet-Sérusclat (Art. L. 209-1 à 209-23 du CSP) ou
Loi 88-1138 du 20 décembre 1988 (Art. L.1121-1 à 1126-7 du
CSP) s’inspire des principes éthiques de la déclaration
d’Helsinki a été initialement conçue pour les études cliniques
des spécialités pharmaceutiques réalisées avant AMM et a été
étendue lors de son adoption à l’ensemble des recherches
biomédicales (avant marquage CE pour les dispositifs
médicaux).
En fait, la procédure administrative se calque sur les exigences
éthiques et sécuritaires qui encadrent les études cliniques. Il
faut en particulier :
C’est une loi pénale et non une « autorisation ministérielle »
qui s’applique à toute investigation conduite sur le territoire
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regard des performances assignées à ces dispositifs (rapport
service rendu / tolérance du dispositif médical).
- Certifier que le DM est conforme aux exigences essentielles
concernant la sécurité et la santé du patient à la seule
exception des aspects qui doivent faire l’objet des
investigations pour lesquelles le fabricant doit certifier que
toutes les précautions ont été prises pour protéger la santé et
la sécurité des patients,
- Informer le ministère chargé de la santé de son intention
dans les conditions prévues par l’article L. 209-12 (L. 11238) du code de la santé publique,
- Se conformer aux conditions de cet article pour réaliser ces
essais.
4. Soumission du projet de recherche clinique au CPP
(Art. L. 209-12 [L. 1123-8])
Le projet est soumis par le promoteur, souvent via
l’investigateur principal, et doit mettre en évidence :
- Une explication du fonctionnement et les instructions du
fabricant, en vue de son utilisation et éventuellement de son
montage. L’identification commerciale du dispositif
médical, le groupe générique (nomenclature UMDNS :
Universal Medical Devices Nomenclature System) et sa
classe.
2. Investigation clinique des dispositifs médicaux pour
sujets humains
- La destination et les performances revendiquées par le
fabricant.
La norme NF EN ISO14155 (parties 1 & 2) remplace la norme
NF EN 540 depuis Octobre 2003. Elle est associée aux
Directives Européennes 90/385/CE et 93/42/CE. Le but de
cette norme harmonisée est triple : réaliser une approche
commune européenne, assurer une conduite scientifique des
études cliniques et la protection des sujets. Comme souvent il
n’y a pas d’obligation mais le respect de la norme assure une
présomption de conformité. Elle sert de base aux différents
acteurs impliqués dans la réalisation et l’évaluation des essais
cliniques des Dispositifs Médicaux : promoteurs,
investigateurs, moniteurs, comités d’éthique, autorités
réglementaires, organismes notifiés.
La première partie de la norme traite des « Exigences
Générales » et la seconde partie développe ce que doivent être
« les Plans d’Investigation Clinique ». Dans la première partie
de la norme (14155-1) sont définies les exigences relatives à
l’organisation d’une investigation clinique portant sur des
Dispositifs Médicaux évalués chez des sujets humains.
Cette norme se décompose en plusieurs parties dont les 3
premières se rapportent à la terminologie et aux définitions, à la
justification d’une étude clinique et aux considérations
éthiques. Puis sont décrites les exigences administratives,
éthiques et organisationnelles relatives à une étude clinique, et
enfin le rôle des principaux acteurs impliqués : promoteur,
moniteur et investigateur. Cette partie de la norme insiste
particulièrement sur les considérations éthiques et la sécurité
des personnes se prêtant à la recherche biomédicale. La
seconde partie de la norme (14155-2) précise comment doit être
pensé et rédigé un plan d’investigation clinique également
appelé « protocole d’essai clinique ».
- L’indication et les contre-indications éventuelles du
dispositif médical.
- Les effets attendus, en précisant les bénéfices attendus pour
le patient, les risques liés à l’utilisation selon les instructions
du fabricant (risques résiduels après applications des
mesures de sécurité), les résultats de l’analyse des risques
(NF EN ISO 14971) et les effets indésirables secondaires
prévisibles.
- Un certificat du fabricant attestant que le dispositif en
question, est conforme aux exigences essentielles prévue par
la réglementation, à la seule exception des aspects devant
faire l’objet des investigations cliniques, pour lesquelles le
fabricant doit certifier que toutes les précautions ont été
prises pour protéger la santé et la sécurité des patients.
- La nature explicite de la recherche envisagée.
- Quel est le bénéfice individuel direct de la recherche (DE
2001/20/CE et Loi n° 2004-806 du CSP).
- Le descriptif détaillé des méthodes utilisées pour
l’investigation. Celles-ci doivent être étudiées suivant un
plan d’essai approprié au DM, correspondant au dernier état
de la science et de la technique définie, de manière à
confirmer ou à réfuter les affirmations du fabricant, à
dépister d’éventuels effets secondaires indésirables, les
investigations étant effectuées dans les conditions prévues
d’utilisation.
- Un nombre suffisant d’observations doit être prévu
permettant de garantir la validité scientifique des
conclusions de l’essai.
3. Objectifs de l’investigation clinique
Le plan d’investigation clinique doit clairement identifier les
hypothèses et les objectifs de l’investigation clinique puisque
de ces éléments dépend le choix de la population concernée
ainsi que celui des critères d’évaluation. Les objectifs les plus
courants sont la vérification des performances assignées et
déclarées d’un dispositif médical dans les conditions normales
d’utilisation, le dépistage d’éventuels effets secondaires
indésirables concernant particulièrement les dispositifs
implantables et ceux de la classe III, l’évaluation des risques au
- L’absence de coût financier pour la personne. A l’inverse,
l’appréciation des modalités de financement du dispositif
qui, selon l’article R.2038 du code de la santé publique,
“doit être fourni gratuitement ou mis gratuitement à
disposition pendant le temps de l’essai par le promoteur” ne
relève pas, à notre sens, des compétences du CCPPRB, mais
de la libre discussion entre le promoteur et l’établissement
de santé dans lequel se déroulera la recherche.
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III. SPECIFICITE DE L’EVALUATION
CLINIQUE DES DISPOSITIFS MEDICAUX
Les études d’observations sont nécessaires pour répondre aux
questions auxquelles les études cliniques randomisés ne
peuvent répondre, et pour concevoir et interpréter leurs
conclusions » [1]. En effet, les essais cliniques randomisés ont
des limites parfois insurmontables pour être appliqués à
l’évaluation des dispositifs médicaux : les différents types
d’essais cliniques randomisés (équivalence vraie, non
différence ou supériorité) nécessitent des effectifs importants,
parfois supérieurs au nombre de malades pouvant être recrutés
pour l’évaluation du DM. Des biais difficilement contournables
peuvent intervenir, comme l’impossibilité de réaliser l’insu,
même simple, en fonction du traitement de référence. Le
placebo n’existe pas pour les dispositifs médicaux, et parfois il
n’existe pas de comparateur, et s’il en existe le choix est parfois
délicat (intervient également le coût du dispositif médical
comparateur…). Les résultats sont expérimentateur-dépendants
(technologie du dispositif médical, expérience dans le domaine
du praticien investigateur) et fonction de l’implication des
praticiens dans la promotion de la technique innovante. Dans
certains cas, il est alors préférable d’appliquer une autre
méthodologie et notamment celle des essais fondés sur
l’observation avec des suivis adaptatifs. Ce type d’essai
clinique est souvent proposé en substitution ou en complément
des essais cliniques randomisés. Il existe plusieurs types
d’essais cliniques observationnels que l’on peut classer par
niveau de preuve scientifique décroissant :
La définition des dispositifs médicaux englobe des produits très
divers dont les caractéristiques intrinsèques, les indications et
les conditions d’utilisation peuvent être très variables. De cette
diversité découle l’absence d’uniformité dans la méthodologie
de réalisation des études cliniques. La spécificité de ces études
est liée aux faits suivants :
- Produits ayant à un moment donné un mode d’action
mécanique. En soulignant le fait que certains dispositifs
médicaux incorporent des principes actifs.
- Renouvellement et évolution rapides des dispositifs
médicaux : versions améliorées.
- Les performances d’un dispositif médical peuvent être
utilisateur et environnement dépendantes.
- La population de l’essai est souvent de petite taille (comme
l’ensemble de la population cible).
- Coût unitaire élevé de certains dispositifs médicaux : cas des
implants cochléaires, des défibrillateurs implantables.
- La durée de vie supérieure de certains dispositifs médicaux
est supérieure à la durée de l’étude (notamment les
dispositifs médicaux implantables).
- Les évaluations sont souvent menées après mise sur le
marché.
Ainsi, la méthodologie des essais cliniques des dispositifs
médicaux doit nécessairement s’adapter aux contraintes
rencontrées. Idéalement elle devrait se calquer sur les essais
cliniques des médicaments : prospectifs, randomisés, en
aveugle (patients, cliniciens, analystes), avec groupe contrôle
simultané, avec suffisamment de patients pour détecter
l’efficacité des dispositifs médicaux (niveau de confiance
acceptable). Pratiquement, la méthode des essais cliniques
randomisés est difficile à appliquer voir inapplicable aux
dispositifs médicaux : « une méconnaissance des limites des
essais randomisés qui peuvent être non nécessaires, inadaptés,
impossibles ou inadéquats. (…) Le rejet systématique de tout
essai non randomisé nous prive d’informations de qualité. (…)
- Essai clinique non randomisé avec témoin simultané ou
antérieur,
- Etude de cohorte prospective,
- Etude cas-témoin rétrospectif,
- Essai clinique de suivi (registre de survie par exemple),
- Série de cas consécutifs,
- Simples rapports de cas.
Citons enfin les « Tracker Studies » qui sont des essais
cliniques randomisés conçus pour recueillir les données
d’efficacité clinique d’une technologie innovante, susceptible
d’évoluer rapidement et pour laquelle le rôle de l’opérateur est
important. Le plan d’investigation clinique de ces études doit
prévoir les ajustements méthodologiques et statistiques qui
permettront de tenir compte des effets opérateur/apprentissage
et des modifications apportées aux dispositifs médicaux [2] .
Démarches administratives préalables au démarrage d’un essai
clinique :
REFERENCES
1. BLACK N. Why we need observationnal studies to evaluate the
effectiveness of health case. BMJ 1996; 312: 1215-1218.
2. LILFORD R.J., BRUNHOLTZ D.A., GREENHALGH R., EDWARDS
S.J.L. Trials and fast changing technologies : the case for tracker studies.
BMJ 2000; 320:43-46).
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