Muphoran®, 208mg poudre et solvant pour solution pour perfusion Résumé des caractéristiques du produit = Notice 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ® MUPHORAN , 208mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Poudre : Fotémustine : 208 mg par flacon. Solvant : Alcool éthylique à 95 % v/v Eau pour préparations injectables 3,35 ml q.s.p. 4 ml pour une ampoule. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour solution pour perfusion 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Mélanome malin disséminé (y compris dans les localisations cérébrales). 4.2 Posologie et mode d'administration Préparer la solution extemporanément. Dissoudre le contenu du flacon de fotémustine avec 4,0 ml de solvant exactement prélevé de l'ampoule au moyen d’une seringue adaptée. La solution ainsi obtenue présente un volume final de 4,16 ml, ce qui correspond à 200 mg de fotémustine dans 4 ml de solution reconstituée (= concentration à 50 mg/ml). Après calcul de la dose à injecter, diluer la solution dans du soluté glucosé isotonique à 5 % pour l'administration en perfusion intraveineuse. La solution ainsi préparée doit être utilisée à l'abri de la lumière : par voie intraveineuse en perfusion d'une durée d'une heure. En monochimiothérapie, le traitement comprend : Ø un traitement d'attaque : 3 administrations consécutives à une semaine d'intervalle, suivies d'un repos thérapeutique de 4 à 5 semaines. Ø un traitement d'entretien : une administration toutes les 3 semaines. La posologie habituelle est de 100 mg/m2. Muphoran®, 208mg poudre et solvant pour solution pour perfusion Résumé des caractéristiques du produit = Notice En polychimiothérapie, la 3ème administration du traitement d'attaque est supprimée. La dose reste de 100 mg/m2. Association avec la dacarbazine : De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aigüe de l’adulte) ont été observés lorsque la fotémustine a été associée simultanément, le même jour, à des doses élevées de dacarbazine (vraisemblablement à cause de l’inhibition de la 06-alkyl-transferase). L’administration simultanée doit être évitée (cf ; rubrique 4.5 L’administration doit être faite selon le schéma recommandé suivant : Traitement d’attaque : • fotémustine 100mg/m²/jour aux jours 1 et 8, • dacarbazine 250 mg/m²/jour aux jours 15, 16, 17 et 18. Cinq semaines de repos thérapeutique, puis : Traitement d’entretien : toutes les 3 semaines. • fotémustine 100mg/m²/jour aux jours 1, • dacarbazine 250 mg/m²/jour aux jours 2, 3, 4 et 5. 4.3 Contre-indications - Grossesse - Allaitement - Hypersensibilité à la substance active ou aux nitrosourées où à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. - En association avec : le vaccin de la fièvre jaune (voir rubrique 4.5) 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Mises en garde spéciales : Ø Eviter tout contact cutané, muqueux et toute absorption de la solution reconstituée. Le port d'un masque et de gants de protection est conseillé lors de la préparation de la solution. En cas de projection, laver abondamment à l'eau. Le matériel contaminé doit être éliminé dans des conditions de sécurité. Ø Population pédiatrique :L’administration de MUPHORAN n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents en raison de l’absence de données sur le rapport bénéfice/risque dans cette population. Personnes âgées : la toxicité de la fotémustine a été comparée chez des patients âgés de plus de 60 ans et chez des patients âgés de moins de 60 ans. Les évènements suivants étaient significativement plus fréquents chez les patients âgés de plus de 60ans : thrombopénies (Grade III) i.e. 32 % versus 22 %, leucopénies (Grade III) i.e. 42 % versus 22 % et toxicité gastro-intestinale (Grade III) i.e. 18 % versus 4 %. L’administration de ce produit n’est pas recommandée avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne ou la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5). En raison du potentiel génotoxique de la fotémustine, les hommes devant être traités par ce produit doivent être avertis de la prise de mesures contraceptives adéquates. Chez la femme en âge de procréer, la fotémustine doit être utilisée conjointement avec une contraception efficace. Muphoran®, 208mg poudre et solvant pour solution pour perfusion Résumé des caractéristiques du produit = Notice Précautions particulières d’emploi : Ø Il est conseillé de ne pas administrer le produit aux personnes ayant reçu une chimiothérapie depuis moins de 4 semaines (ou 6 semaines en cas de traitement antérieur par nitrosourée). Ø L'administration de MUPHORAN ne peut être envisagée que lorsque le nombre de plaquettes et/ou de granulocytes est acceptable, respectivement 100 000/mm3 et 2 000/mm3. Les numérations formules sanguines seront effectuées avant chaque nouvelle administration et les doses ajustées en fonction du statut hématologique. Le schéma suivant pourra servir de guide. Granulocytes (/mm3) Plaquettes (/mm3) > 100 000 100 000≥N>80 000 Pourcentage de la dose à administrer > 2 000 100 % 2000≥N>1500 75 % 1500≥N>1000 50 % N ≤ 80 000 N≤1000 Report du traitement Ø Un délai de 8 semaines entre le début du traitement d'attaque et le début du traitement d'entretien est recommandé. Entre deux cycles d'entretien, un délai de 3 semaines est préconisé. Ø Le traitement d'entretien ne peut être envisagé que lorsque le nombre de plaquettes et/ou de granulocytes est acceptable, respectivement 100 000/mm3 et 2 000/mm3. Ø Il est conseillé de pratiquer un contrôle des paramètres biologiques hépatiques au cours ou au décours du traitement d'attaque. Ce médicament contient 80% de volume d’éthanol (alcool), c’est-à-dire 1.3g d’alcool pour 100 mg de fotémustine, ce qui équivaut à 32 ml de bière et à 13.3 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse chez les patients atteints d’alcoolisme. Elle doit également être prise en considération chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les patients à haut risque tels que ceux atteints de troubles hépatiques ou d’épilepsie. Avant de commencer l’injection de fotémustine, vérifier que la perfusion soit fixée correctement chez le patient afin d’éviter une extravasation. En cas d’extravasation, arrêter l’injection, aspirer le volume extravasé autant que possible et immobiliser le membre en position élevée. " 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Interactions communes à tous les cytotoxiques : En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR. Muphoran®, 208mg poudre et solvant pour solution pour perfusion Résumé des caractéristiques du produit = Notice Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3) : • Vaccin de la fièvre jaune : Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. Association déconseillées (voir rubrique 4.4): • Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne) : Risque de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne. • Vaccins vivants atténués (excepté le vaccin de la fièvre jaune) : Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. En cas de besoin, la vaccination sera réalisée pas moins de 3 mois après la chimiothérapie avec un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite). Associations à prendre en compte : • Immunosuppresseurs : Immunosuppression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif. Interaction spécifique à la fotémustine : Association faisant l’objet de précautions d’emploi : • Dacarbazine : Avec la dacarbazine à doses élevées : risque de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte). Ne pas utiliser simultanément mais respecter un délai d’au minimum 24 heures e ntre la dernière administration de fotémustine et le premier jour de la cure de dacarbazine (voir rubrique 4.2). 4.6 Fertilité, Grossesse et allaitement MUPHORAN est contre-indiqué durant la grossesse et l'allaitement. Grossesse : Il n’existe pas ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la fotémustine chez la femme enceinte. Les études effectuées sur l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3). MUPHORAN est contre-indiqué durant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de moyen contraceptif efficace (voir rubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Les patients de sexe masculin doivent également être avertis de la prise de mesures contraceptives adéquates (voir rubrique 4.4). Allaitement : On ne sait pas si la fotémustine/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux nés / nourrissons ne peut être exclu. MUPHORAN est contre- indiqué durant l’allaitement Muphoran®, 208mg poudre et solvant pour solution pour perfusion Résumé des caractéristiques du produit = Notice (voir rubrique 4.3). Fertilité : Dans les études de toxicité chez l’animal, des doses répétées de fotémustine ont affecté la fertilité des mâles (voir rubrique 5.3). 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude sur la capacité à conduire un véhicule et à utiliser une machine avec la fotemustine n’a été ménée. Cependant, conduire n’est pas recommandé immédiatement après l’administration de fotémustine. 4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Au cours des essais cliniques, les principaux effets secondaires ont été d’ordre hématologique, pouvant toucher les 3 lignées. Cette toxicité est retardée et caractérisée par une anémie (14%) ainsi que par une thrombopénie (40.3%) et par une leucopénie (46.3%) dont le nadir survient respectivement 4 à 5 semaines et 5 à 6 semaines après la première administration au cours du traitement d’attaque. Des pancytopénies peuvent survenir. L'hématotoxicité peut être augmentée en cas de chimiothérapie antérieure et/ou d'association à des médicaments susceptibles d'induire une toxicité hématopoïétique. Une augmentation de la toxicité hématologique et gastro-intestinale peut être observée chez le sujet âgé. Liste des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par la fotemustine selon les fréquences suivantes :: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100,<1/10), peu fréquent (≥1/1000,<1/100), rare (≥ 1/10000,<1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). MedDRA Fréquence Système-organe Affections hématologiques etTrès fréquent du système lymphatique Affections nerveux : du systèmePeu fréquent Affections gastro-intestinales : Très fréquent Fréquent Affections hépatobiliaires Très fréquent Effets indésirables Thrombocytopénie Leucopénie (grade 3-4) Anémie (grade 3-4) Troubles neurologiques transitoires et sans séquelle (troubles de la conscience, paresthésies, agueusie). Nausées Vomissements, modérés, dans les 2 heures qui suivent l'injection. Diarrhées Douleurs abdominales. Elévations modérées, transitoires Muphoran®, 208mg poudre et solvant pour solution pour perfusion Résumé des caractéristiques du produit = Notice Fréquence indéterminée Affections de la peau et du tissuPeu fréquent sous-cutané Affections du rein et des voiesPeu fréquent urinaires Troubles généraux et anomaliesFréquent au site d’administration et réversibles des transaminases. Elévations modérées, transitoires et réversibles des phosphatases alcalines. Elévations modérées, transitoires et réversibles de la bilirubine. Hépatite. Prurit. Elévation transitoire de l’urée Episode fébrile Phlébite (gonflement, douleur, rougeur de la veine) au point d’injection en cas d’extravasation (voir rubrique 4.4 Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aigu de l’adulte) ont été observés en association avec la dacarbazine (voir rubrique 4.5 . Une toxicité pulmonaire (pneumopathie interstitielle) a également été rapportée avec la fotémustine. Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)Les agents antinéoplasiques et en particulier les agents alkylants ont été associés à un risque potentiel de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aigüe. A doses cumulées élevées, de rares cas ont été rapportés avec MUPHORAN, en association ou non avec d’autres chimiothérapies, avec ou sans radiothérapie. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Belgique Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance Site internet : www.afmps.be e-mail : [email protected] Luxembourg Direction de la Santé - Division de la Pharmacie et des Médicaments Site internet : http:www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html 4.9 Surdosage Surveillance hématologique accrue. Il n'y a pas d'antidote connu. Muphoran®, 208mg poudre et solvant pour solution pour perfusion Résumé des caractéristiques du produit = Notice 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: nitrosourées Code ATC: L01AD05 La fotémustine est un agent anti-cancéreux cytostatique de la famille des nitrosourées, à effet alkylant et carbamylant, à spectre d'activité anti-tumorale expérimentale large. Sa formule chimique comporte un bioisostère de l'alanine (acide amino-1-éthylphosphonique) qui facilite la pénétration cellulaire et le franchissement de la barrière hématoencéphalique. 324 patients ont été évalués dans cinq études de phase II. Le taux de réponse global était de 21% (1247%) et la durée médiane de survie de 18 à 26 semaines. Une étude randomisée de phase III comparant la fotémustine à la dacarbazine a été réalisée chez 229 patients, dans le traitement de première intention du mélanome malin disséminé. Le meilleur taux de réponse (15,5% et 7,2%, respectivement; odds ratio 2,35, p = 0,053) était en faveur de la fotémustine dans la FAS (Ensemble d’analyse intégral). Au sein de l’ensemble des patients randomisés, le meilleur taux de réponse était significativement plus élevé dans le groupe des patients recevant la fotémustine par rapport au groupe des patients recevant la dacarbazine [15,2% et 6,8%, respectivement, p = 0,043 (analyse de robustesse)]. Par ailleurs, une tendance en faveur de la fotémustine a été observée en termes de survie globale médiane (7,4 mois contre 5,8 mois, p = 0,073) et le délai de survenue de métastases cérébrales (22,7 mois contre 7,2 mois, p = 0,059). La toxicité hématologique, plus fréquemment rapportée dans le groupe fotémustine, n’a pas été associée à des complications majeures. Aucune autre toxicité sévère (rénale, pulmonaire ou cardiaque) n’a été rapportée. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption : Après perfusion intraveineuse, la biodisponibilité est totale. Distribution : La fixation aux protéines plasmatiques est faible (25 à 30%). La fotémustine franchit la barrière hémato-meningée. Métabolisme : La molécule est pratiquement totalement métabolisée. Elimination : Chez l’homme, après perfusion intraveineuse, la cinétique d'élimination plasmatique est mono ou biexponentielle avec une demi-vie terminale courte. 5.3. Données de sécurité préclinique La plupart des effets toxiques observés chez les animaux traités par fotémustine (hématoxicité, toxicité gastro-intestinale, toxicité hépatique) correspondent à des événements indésirables rapportés chez les patients. La fotémustine possède un potentiel cancérigène lié à son potentiel génotoxique. Aucune étude évaluant la toxicité de la fotémustine sur la reproduction a été menée. Concernant les Muphoran®, 208mg poudre et solvant pour solution pour perfusion Résumé des caractéristiques du produit = Notice autres nitrosourées, elles ont montré au cours d’études conduites chez l’animal, qu’elles étaient tératogènes et embryotoxiques Des études de toxicité menées chez le rat et chez le chien avec des doses répétées de fotémustine, ont montré que la fertilité était affecté chez les mâles (azoospermie, atrophie testiculaire chez le rat). Fotémustine est à la fois mutagénique (tests de mutation inverse chez Salmonella typhimurium et E coli) et clastogénique (test du micronucleus chez la souris, in vitro essai lymphocyte humain). Fotémustine a montré une transformation significative dans les études de transformation cellulaire (cellules embyonnaires de Hamster Syrien, cellules BALB/3T3). Muphoran®, 208mg poudre et solvant pour solution pour perfusion Résumé des caractéristiques du produit = Notice 6. DONNES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Solvant : éthanol à 80 % v/v (soit éthanol à 95 % v/v et eau pour préparations injectables). 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 2 ans. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), à l'abri de la lumière. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Boîte contenant 1 flacon de poudre et 1 ampoule de solvant. Flacon en verre brun contenant 208 mg de poudre et ampoule en verre incolore contenant 4 ml de solvant. 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation cf. rubrique 4.2. « Posologie et mode d’administration » 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE SERVIER BENELUX S.A./N.V. Boulevard International, 57 1070 Bruxelles 8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE BE220263 Sur prescription médicale. Muphoran®, 208mg poudre et solvant pour solution pour perfusion Résumé des caractéristiques du produit = Notice 9. DATE DE PREMIERE RENOUVELLEMENT AUTORISATION / DE L’AUTORISATION DE A. Date de première autorisation : 11/02/2002 B. Date de renouvellement de l’autorisation : 10/04/2006 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE A. Date de mise à jour du texte : 02/2015 B. Date de l’approbation du résumé des caractéristiques du produit : 11/2015